人衛(wèi)版內(nèi)科學(xué)第九章白血?。ǖ?-2節(jié)）

1、第九章 白血病第一節(jié) 概述第二節(jié) 急性白血病第三節(jié) 慢性髓系白血病第四節(jié) 慢性淋巴細胞白血病概述第一節(jié)內(nèi)科學(xué)（第9版）一、定義白血?。╨eukemia）是一類源于造血干細胞的惡性克隆性疾病。白血病細胞的特點：自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻。最終使正常造血受抑制，并可浸潤其他器官組織。內(nèi)科學(xué)（第9版）慢性髓系白血病 （CML）慢性淋巴細胞白血病 （CLL）急性髓系白血病 （AML）急性淋巴細胞白血病 （ALL）毛細胞白血病幼淋巴細胞白血病一、定義 急性白血?。╝cute leukemia，AL） 慢性白血病（chronic leukemia，CL） 少見類型白血病內(nèi)科學(xué)（第9版）二、

2、發(fā)病情況發(fā)病率約為（34）/10萬。我國AML最常見，其次為ALL、CML，CLL少見。成人最常見的白血病類型是AML，兒童則為ALL。占兒童及35歲以下成人惡性腫瘤死亡率的第一位。內(nèi)科學(xué)（第9版）三、病因及發(fā)病機制（一）生物因素病毒感染和免疫功能異常。（二）物理因素電離輻射。（三）化學(xué)因素有機溶劑，藥物等。（四）遺傳因素（五）其他血液病MDS、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、PNH等。急性白血病第二節(jié)一、急性白血病的分類二、急性白血病的臨床表現(xiàn)三、急性白血病的實驗室檢查四、急性白血病的診斷和鑒別診斷五、急性白血病的治療六、急性白血病的預(yù)后重點難點熟悉了解掌握急性白血病的分型（簡單介紹MICM分型的意義

3、）；臨床表現(xiàn)和實驗室檢查；診斷依據(jù)治療原則急性白血病的病因及發(fā)病機制、發(fā)病情況、預(yù)后及國內(nèi)外進展內(nèi)科學(xué)（第9版）（一）AML的FAB分型共分8型。原始細胞比例下限為 30%。一、分類內(nèi)科學(xué)（第9版）類型簡稱原始細胞（占NEC比例）其他急性髓系白血病微分化型M030%MPO陽性；髓系抗原可呈陽性，淋系及血小板抗原陰性急性粒細胞白血病未分化型M190%急性粒細胞白血病部分分化型M230% 89%其他粒細胞10%，單核細胞20%急性早幼粒細胞白血病M3早幼粒細胞30%急性粒-單核細胞白血病M430%各階段粒細胞占 20% ，單核細胞20%急性單核細胞白血病M5原、幼單核30%單核系80%M5a：原單

4、核80%M5b：原單核80%紅白血病M630%紅細胞系50%急性巨核細胞白血病M7原始巨核細胞30%AML的FAB分型內(nèi)科學(xué)（第9版）類型簡稱原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑12m）為主L1原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑12m）為主L2原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空泡，胞質(zhì)嗜堿性，染色深L3（Burkitt型）（二） ALL的FAB分型內(nèi)科學(xué)（第9版）最新版本在2016年提出。綜合考慮骨髓形態(tài)學(xué)（morphology）、免疫學(xué)（immunology）、細胞遺傳學(xué)（cytogenetics）和分子生物學(xué)（molecular biology）特點，即MICM分型。原始細胞比

5、例下限為 20%。當(dāng)原始細胞比例10109/L者稱為白細胞增多性白血病。小部分患者白細胞可50條染色體）7%25% 亞二倍體（80g/L（合并白細胞淤滯除外）；維持血小板10109/L；輸注前宜輻照和使用去白細胞濾器。4.防治高尿酸血癥腎病水化、堿化、降尿酸；糾正電解質(zhì)失衡。5.維持營養(yǎng)（一）一般治療五、治療內(nèi)科學(xué)（第9版）誘導(dǎo)緩解治療緩解后治療鞏固化療造血干細胞移植五、治療（二）抗白血病治療內(nèi)科學(xué)（第9版）完全緩解（CR）的定義：白血病的癥狀和體征消失，無髓外白血?。煌庵苎行粤＜毎^對值1.0109/L，PLT100109/L，外周血無原始細胞；骨髓三系造血恢復(fù)，原始細胞5%；理想的CR為

6、初診時免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常標(biāo)志均消失。五、治療（二）抗白血病治療內(nèi)科學(xué)（第9版）ALL誘導(dǎo)緩解的基本方案包括：長春新堿（VCR）+強的松（P）。VP方案：CR率為50%，中位疾病緩解時間僅為38個月。DVP方案：加用蒽環(huán)類藥物（注意累積劑量，警惕心臟毒性），CR率提高到70以上，中位緩解時間約為18個月。DVLP方案： 加上L-門冬酰胺酶（ L-ASP ），可以進一步提高DFS。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（1）誘導(dǎo)緩解治療內(nèi)科學(xué)（第9版）VP長春新堿2mg，每周靜注1次 潑尼松1mg/（kgd），分次口服，連用23周DVLP柔紅霉素 30mg/（m2d），靜滴，每2

7、周第13天，共4周長春新堿 2mg，每周第1天靜注，共4周 左旋門冬酰胺酶 10000U/d，靜滴，第19天開始，連用10天 潑尼松 1mg/（kgd），分次口服，連用4周 hyper-CVAD A方案 環(huán)磷酰胺 300mg/（m212h），靜注3h，第13天 長春新堿 2mg/d，靜注，第4、11天 阿霉素 50mg/（m2d），靜注，第4天 地塞米松 40mg，口服或靜滴，第14天、第1114天 B方案 甲氨蝶呤 1g/m2，靜滴，第1天阿糖胞苷 3g/m2，每12小時1次，共4次，第23天 五、治療內(nèi)科學(xué)（第9版）地塞米松（DEX）已經(jīng)替代了強的松： DEX有更強的抗白血病活性，且在腦脊

8、液（CSF）中有更高的藥物水平。在上述方案的基礎(chǔ)上再加上環(huán)磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和其他藥物難以證實CR率是否會有進一步的提高。強力的誘導(dǎo)緩解治療可能會對疾病緩解時間和長期生存產(chǎn)生積極的影響：加用Ara-C和CTX。成熟B-ALL分次應(yīng)用CTX和大劑量MTX。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（1）誘導(dǎo)緩解治療內(nèi)科學(xué)（第9版）（2）緩解后治療具體方案不統(tǒng)一；原則：根據(jù)MRD水平?jīng)Q定治療的療程和強度。使用聯(lián)合新藥的方案進行鞏固。常用方案：間歇重復(fù)原誘導(dǎo)方案，即“再誘導(dǎo)”或“小加強”，并定期給予沖擊性治療，即“強化”治療。高劑量MTX、蒽環(huán)類和/或Ara-C的方案可以提高療效

9、。成人使用MTX的劑量受到限制，一般為1.52g/m（若24小時維持輸注）。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療內(nèi)科學(xué)（第9版）（2）緩解后治療必要性：不進行維持治療LFS僅18%28%，時間需至23年。主要使用MTX（iv）6-MP（po）。HD方案化療的維持治療對于成人ALL無益，一般用低劑量的VP方案即可，監(jiān)測MRD指導(dǎo)治療方案。維持 WBC 在3000個/L以下水平，適當(dāng)抑制殘留白血病細胞的增殖。成熟的B-ALL不需維持治療。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療內(nèi)科學(xué)（第9版）無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)常用標(biāo)準(zhǔn)診斷臨床表現(xiàn)正常（CNS-1）腦脊液中無淋巴母細胞可疑（CNS-2）腦脊液中W

10、BC5/ul、離心甩片見淋巴母細胞CNSL（CNS-3）腦脊液中WBC5/ul，見到淋巴母細胞或有腦神經(jīng)癥狀五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治內(nèi)科學(xué)（第9版）初診時高 WBC 和 LDH；初診時 CSF 中白血病細胞（包括腰椎穿刺損傷所致）；初診時合并有縱隔腫塊者；特殊的免疫表型：成熟 B-ALL 和 T-ALL；不良的染色體核型：Ph（+）和 t（4；11）等。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治發(fā)生CNSL的高危因素：內(nèi)科學(xué)（第9版）有效的鞘注化療：降低孤立CNS-L復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高整體的治療效果。

11、多次鞘注化療和全身HD化療方案的已使其發(fā)生率降低至5以下。CNS-L的預(yù)防要貫穿于ALL治療的全過程。防治措施有三種：顱脊椎照射、鞘注化療和全身高劑量化療。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的防治內(nèi)科學(xué)（第9版）復(fù)發(fā)的定義：CR后在外周血重新出現(xiàn)白血病細胞。骨髓原始細胞5%（除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）。髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤、五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療內(nèi)科學(xué)（第9版）Ph（+）ALL： 20%40%為 p210bcr/abl 蛋白；6080為 p190bcr/abl 蛋白。雖CR率可達60%90% ，但單純化療的長期DFS低于2

12、0，中位存活時間為816個月，異基因HSCT是首選的鞏固治療方案，復(fù)發(fā)是首位的死亡原因。屬于極高危組。成人ALL中占2030%，隨年齡逐步升高，超過50歲的ALL中發(fā)生率達50以上。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療Ph+ALL的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）誘導(dǎo)治療：與Ph（-）ALL相同，初始使用VP/DVP/DVLP方案誘導(dǎo)，核型FISH/PCR確診為Ph（+）/BCR-ABL后加用伊馬替尼400 600mg/d，可以不用L-ASP。緩解后治療：原則參考Ph（-）ALL，建議化療時聯(lián)合伊馬替尼，但可以不用L-ASP；首選強化鞏固治療后進行異基因HSCT。伊馬替尼應(yīng)持續(xù)至維持治療結(jié)束，無條件者

13、按Ph（-）ALL強化鞏固方案進行，維持治療則以干擾素為基礎(chǔ)。CNSL的防治參考Ph（-）ALL進行。五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療Ph + ALL的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）突變治療推薦T315IHSCT或臨床試驗V299L、T315A、F317L/V/I/C尼羅替尼Y253H、E255K/V、F359V/C/I達沙替尼其他突變伊馬替尼加量或達沙替尼或尼羅替尼ABL激酶突變時TKIs藥物選擇五、治療（二）抗白血病治療1.ALL治療Ph + ALL的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）“3+7”方案蒽環(huán)類藥物+標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（Ara-C）。最常用的是IA方案和DA方案，總CR率為50%80%，但IA的1

14、療程CR率高于DA。高三尖衫酯堿（HTT）與上述方案聯(lián)合組成HAD、HAA等方案，可進一步提高CR率。中、大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類的方案不能提高CR率，但可延長年輕患者的DFS。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（非APL）內(nèi)科學(xué)（第9版）五、治療內(nèi)科學(xué)（第9版） 復(fù)查骨髓時機骨髓抑制期（?；熀蟮?14天）?；謴?fù)期（?；熀蟮?128天）。1療程獲CR者DFS長。2個標(biāo)準(zhǔn)療程仍未CR者提示存在原發(fā)耐藥，需換化療方案或行allo-HSCT。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（非APL）內(nèi)科學(xué)（第9版）全反式維甲酸（ATRA）+蒽環(huán)類藥物ATRA

15、：2045mg/（m2d）。砷劑小劑量能誘導(dǎo)APL細胞分化，大劑量能誘導(dǎo)其凋亡，國內(nèi)常用的誘導(dǎo)方案為ATRA+蒽環(huán)類+砷劑。低/中危組和不能耐受蒽環(huán)類的選用ATRA+砷劑。治療過程中需高度警惕分化綜合征。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（APL）內(nèi)科學(xué)（第9版）分化綜合征。初診時白細胞較高及治療后迅速上升者較易發(fā)生。機制：細胞因子大量釋放、黏附分子表達增加。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔積液、心包積液、體重增加、低血壓、急性腎功能衰竭甚至死亡。治療：出現(xiàn)上述任一表現(xiàn)，均可考慮加用激素，同時予吸氧、利尿、可暫停ATRA。五、治療（二）抗白血病治

16、療AML治療（1）誘導(dǎo)緩解治療（APL）內(nèi)科學(xué)（第9版）CNSL預(yù)防初診WBC40109/L、伴髓外病變、M4/M5、伴t（8；21）或inv（16）的患者應(yīng)在CR后做腦脊液檢查并鞘內(nèi)預(yù)防性用藥至少1次。APL患者CR后至少預(yù)防性鞘內(nèi)用藥3次。APL：獲取分子學(xué)緩解后需以化療、ATRA及砷劑交替維持治療約2年。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（2）緩解后治療內(nèi)科學(xué)（第9版）年齡60歲的患者，根據(jù)危險度分組選擇不同的治療方案預(yù)后不良組；首選異基因移植（allo-HSCT）。預(yù)后良好組（非APL）；首選大劑量阿糖胞苷（HD Ara-c）為基礎(chǔ)的化療。預(yù)后中等組；配型相合的 allo-HSC

17、T 和 HD Ara-C 為基礎(chǔ)的化療均可選用。自體移植：無法行 allo-HSCT 的預(yù)后不良組、部分預(yù)后良好組及預(yù)后中等組 。 五、治療（二）抗白血病治療AML治療（2）緩解后治療內(nèi)科學(xué)（第9版）無法進行危險度分組者參考預(yù)后中等組治療。若初診時的WBC100109/L，按預(yù)后不良組治療。因年齡、合并癥等原因無法采用上述方案者，可用常規(guī)劑量的不同藥物組成化療方案輪換鞏固維持。五、治療（二）抗白血病治療AML治療（2）緩解后治療內(nèi)科學(xué)（第9版）無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案。中、大劑量阿糖胞苷組成的聯(lián)合方案。含G-CSF的預(yù)激方案。HSCT：再誘導(dǎo)達CR后應(yīng)盡快進行。臨床試驗：耐藥逆轉(zhuǎn)劑、新的靶向藥物、生物治療。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療（3）復(fù)發(fā)和難治AML的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）ATOATRA再誘導(dǎo)。CR后融合基因轉(zhuǎn)陰者：自體HSCT或砷劑（不適合移植者）。 CR后融合基因仍陽性者：allo-HSCT或參加臨床試驗。五、治療（二）抗白血病治療2.AML治療復(fù)發(fā)APL治療內(nèi)科學(xué)（第9