八年教學(xué)器移植教學(xué)課件

1、Organ TransplantsWhat we concern in 100minBasic ConceptsHistory (taking history as a mirror)Introduction of some organ transplants“Bodyguards” of transplantsCodes of ethics1. 移植術(shù) (Transplantation): 個(gè)體細(xì)胞、組織或器官用手術(shù)或其他方法，移到自己體內(nèi)或另一個(gè)體，“移植術(shù)”包括細(xì)胞、組織和臟器移植2. 供者 (Donor): 3. 受者 (Recipient):4. 移植物 (Graft, Transp

2、lant):5. 自體移植(Autograft): 供者、受者的基因完全相同，移植后無排斥反應(yīng)。Basic ConceptsBasic concepts6. 同質(zhì)移植 (Isograft, Syngenic): 供者和受者基因型完全相同；7. 同種移植(Allograft, Allotransplantation): 種相同，基因型不同;8. 異種移植(Xenograft, Xenotransplantation): 不同種屬之間，如人和狒狒，豬等；9. 原位移植(Orthotopic): 心臟，斷肢再植；10. 異位移植(Heterotopic): kidneyBasic concepts1

3、1. 排斥反應(yīng) (Rejection）Hyperacute rejection: 受者血液中預(yù)存抗供者組織抗原的抗體，激活補(bǔ)體系統(tǒng)。體液免疫反應(yīng)。血型不合，反復(fù)輸血。Accelerated vascular rejection：又稱血管排斥反應(yīng)，較罕見。因由體液介導(dǎo)，又稱為體液排斥反應(yīng)。是由于血管內(nèi)皮受襲擊，激發(fā)大量抗體，進(jìn)而導(dǎo)致不同類型的內(nèi)皮激活。病理特點(diǎn)是小動(dòng)脈壞死伴有明顯血栓形成。通常發(fā)生在移植術(shù)后一周以內(nèi)，部分經(jīng)治療可緩解。Acute rejection: 主要是由于T細(xì)胞的免疫反應(yīng)所致。臨床表現(xiàn)為移植器官功能減退。Chronic rejection: 損傷主要表現(xiàn)為血管慢性排斥，表現(xiàn)

4、為血管內(nèi)皮損傷，以及非免疫損傷機(jī)制所致的組織器官退行性變。病理特征因器官而異。如移植肝表現(xiàn)為小膽管消失。移植腎表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化、腎小球病變。History1.Exploratory Phase18世紀(jì)，蘇格蘭John Huuter 雞睪丸自體移植；1835年，Bunger 羚羊同種異體角膜移植；1902年，Ulmann血管套接法自體同種和異種的腎移植；Carrel & Guthrie 血管吻合方法完成器官移植，貓腎移植存活21天；1933，烏克蘭人Voronov 人尸體腎移植，48小時(shí)存活；Hume 9例尸體腎臟移植，1例存活5個(gè)半月；缺乏對(duì)排斥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，難有長(zhǎng)期存活者；有人提出是由免疫反應(yīng)

5、引起，并認(rèn)為主要是由抗體所介導(dǎo)，然而沒有直接證據(jù)。2: Clinical Phases1954，US Nobel Laureate Prof. Joseph E. Murray同卵雙生兄弟腎移植，長(zhǎng)期存活Prof. Joseph E.Murray：人類歷史上第一次成功的腎臟移植；人類歷史上第一次活體器官移植；第一次親屬供腎移植；第一例同卵雙生兄弟之間的器官移植；提出一個(gè)新的醫(yī)學(xué)倫理問題：健康人-手術(shù)-拯救他人的生命？單腎維持生命,為活體供腎提供了有力的證據(jù)。1990 2.Clinical phases1958, Murray& Hamburger受體全身X-Ray，異卵雙生同胞腎臟移植長(zhǎng)期存活

6、；1962年 Azathioprine 應(yīng)用尸體腎臟同種移植成功不同類型的腎臟移植獲得成功，現(xiàn)代器官移植實(shí)際開始的標(biāo)記；Breakthroughs 血管吻合技術(shù)；短期低溫保存 Collins (1969) 細(xì)胞內(nèi)液低溫保存腎24小時(shí) ; 免疫抑制藥物： 1961年硫唑嘌呤；1963年潑尼松(類固醇類藥物的代表);1966年抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）;1971年環(huán)磷酰胺;Prof. Alexis Carrel 19121968，美國(guó)腦死亡哈佛標(biāo)準(zhǔn): 循環(huán)和呼吸不可逆喪失；包括腦干在內(nèi)的整個(gè)腦功能不可逆的喪失。Dr. Thomas E. StarzlLiver 1963 Prof. Christi

7、aan BarnardHeart 1967Prof. Richard Lillehei& William Kelly腎胰聯(lián)合 19663.Development in 60s,70s & 80s60s70s:常規(guī)二聯(lián)：硫唑嘌呤潑尼松三聯(lián)：硫唑嘌呤潑尼松ALG70s，器官移植數(shù)量直線上升1年移植物存活率：腎臟移植：7075%； 心臟移植：70%肝臟移植：60%胰腺、肺、小腸、脾, 處于停頓狀態(tài)；1972年，Cyclosporin A 的問世大大提高了臨床器官移植的效果；1978年，Calne首先應(yīng)用于臨床腎臟移植。 3.Development in 60s,70s & 80s存活率大幅度提高 1

8、年：腎臟 95%；心臟 90%；肝臟 80%；大批10年、20年長(zhǎng)期存活者出現(xiàn)器官移植數(shù)字成倍增長(zhǎng)新術(shù)式不斷出現(xiàn)，如脾臟，聯(lián)合移植，許多器官再次或三次移植； 處于低潮的肺，小腸移植重新上升，出現(xiàn)長(zhǎng)期存活者；3.Development in 80s3.Development in 80sUniversity of Wisconsin Solution 1987 Tacrolimus (FK506) 1984 1994Kidney 2002Liver 2002Heart 2002我國(guó)大器官移植首次和最長(zhǎng)記錄年度單位負(fù)責(zé)人器官1960北醫(yī)吳階平1st尸腎1972中山梅驊活體腎1973301李炎唐腎（

9、15y)1977上二醫(yī)林言箴1st 肝1979山醫(yī)張學(xué)衡異位肝1993同濟(jì)夏穗生肝最長(zhǎng)（265d)1978上二醫(yī)張世澤1st 心年度單位負(fù)責(zé)人器官1993哈醫(yī)大夏求明心存活（18m)1979北京結(jié)核辛育齡1st 肺1993牡丹江劉曉程1st心肺聯(lián)合1982武漢醫(yī)夏穗生1st 胰腺1989同濟(jì)陳實(shí)1st胰腎1985同濟(jì)夏穗生1st脾1989同濟(jì)夏穗生1st脾（活體） 1. 器官的切?。?包括器官的切取和灌洗原則： (1) 迅速變熱缺血為冷缺血 (2) 盡量減少移植器官的機(jī)械損傷和 重要結(jié)構(gòu)的破壞器官移植第一步：器官的切取和保存2. 器官的保存： 保存原則： (1) 低溫保存 (2) 選擇合適的保

10、存液，預(yù)防細(xì)胞腫脹 (3) 盡可能延緩缺血再灌注損傷 保存方法：?jiǎn)渭兊蜏乇４娣?保存液種類：Collins液、 UW液、HTK液、Euro-collins等腎移植手術(shù)步驟簡(jiǎn)單，花費(fèi)少，失敗后可以繼續(xù)透析，或者多次腎移植肝移植手術(shù)復(fù)雜，花費(fèi)巨大，危重患者并發(fā)癥率高。供體短缺是很大制約。Ceased donor OLTAuxiliary PartialLDLTSPLIT手術(shù)簡(jiǎn)單，手術(shù)后管理困難。供體保存條件苛刻，對(duì)缺血時(shí)間要求較高。花費(fèi)巨大。頻繁的心臟活檢有時(shí)讓病人不堪重負(fù)手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，手術(shù)相對(duì)復(fù)雜，供體獲取手術(shù)要求高。臨床效果比較理想Pancreas-Kidney transplanta

11、tionEthics ofOrgan TransplantationETHICAL ISSUESThe Organ ShortageDistribution of available organs Current distribution policy Organ shortage ethical questionsDonor Organs Cadaveric organ donation Living organ donationAlternative organsLEGAL ISSUESCurrent lawsOrgan ShortageWaiting list candidates as

12、 of today 3:25amAll 106,032Kidney83,611Pancreas1,488Kidney/Pancreas2,210Liver15,799Intestine233Heart3,108Lung1,857Heart/Lung69Transplants performed January - November 2009Total26,095Deceased Donor20,140Living Donor5,955Distribution of available organsConcept of distributive justiceWhat is the criter

13、ia for justice?1. equal share ?2. according to need ?3. according to effort ?4. according to contribution ?5. according to merit ?6. according to free-market exchanges ?Equal access.include: Length of time waiting (i.e. first come, first served) Age (i.e. youngest to oldest)Maximum benefit.include:

14、Medical need (i.e. the sickest are given the first) Probable success of a transplant (i.e. giving organs to the person who will be most likely to live the longest)Distribution of available organsCurrent organ distribution policyUNOS encourages transplant centers to consider the following criteria fo

15、r distributing organs: medical needprobability of success time on the waiting listDONOR ORGANSCadaveric organ donationWhat is “dead” ? Heart stops beating? or brain function ceases ?(called brain death)Five strategies to increase cadaveric organ donationsLiving organ donationBenefits:Pre-arranged Be

16、tter matchesPsychological benefits for bothDrawbacks:Health consequencesPsychological consequencesPressureNo donor advocate Donor safety Unfair appeal of financial incentives to the economically disadvantaged Turning the body into a money-making tool Wealthy people would be able to access more readi

17、lyBUYING AND SELLING ORGANSAlternative organ sourcesANIMAL ORGANSARTIFICIAL ORGANSSTEM CELLSABORTED FETUSESLEGAL ISSUESNational Organ Transplant Act of 1984Established the UNOSEstablished the Organ Procurement and Transplant Network (OPTN) Established the Task Force on Organ Transplantation.Banned t

18、he purchase or sale of organs or tissuesMEDICARE Conditions of ParticipationFive incentive policies in 1998 to encourage organ donation and organ procurement in participating hospitalsFirst Person Consent Lawsthe hospital and the organ procurement has a legal right tofollow a deceased persons writte

19、n organ donation wishes, no need to consult the deceased persons family我國(guó)目前的問題 一是許多患者在久久等待合適的供體器官中痛苦地死亡 二是器官買賣在我國(guó)已形成市場(chǎng) 三是利用權(quán)勢(shì)金錢或各種關(guān)系，“插隊(duì)”來獲取供體器官。2007-3-21人體器官移植條例 1 器官移植醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須先向衛(wèi)生行政部門申請(qǐng)批準(zhǔn);2 遵循八大原則，自愿、知情同意、公平公正、技術(shù)準(zhǔn)入、非商業(yè)化、自主決定等;3 自愿捐獻(xiàn)活體器官者，應(yīng)由其本人親自辦理登記手續(xù)；尸體器官捐獻(xiàn)者也應(yīng)由其本人生前或死亡后，由其近親屬辦理登記手續(xù)4 人體及其各個(gè)部分均不應(yīng)成為商業(yè)

20、交易的對(duì)象; 禁止任何服務(wù)費(fèi)用之外的報(bào)酬；器官本身絕對(duì)不能用作買賣器官移植的一些前沿問題免疫耐受的誘導(dǎo)：誘導(dǎo)受者對(duì)供者器官特異性免疫耐受是解決排斥反應(yīng)的最理想措施。受者在不用免疫抑制劑的條件下，受者對(duì)供者抗原產(chǎn)生特異性免疫無應(yīng)答，即受者淋巴細(xì)胞對(duì)供者特異性抗原失去免疫攻擊能力，但保留對(duì)除移植物以外的病原體的免疫攻擊能力-最理想和最終目標(biāo)。 “幾乎耐受”、“接近耐受”（Almost Tolerance， Propetolerance）：臨床上觀察到有些移植患者可以服用極小劑量免疫抑制劑或完全停用，看到了誘導(dǎo)臨床耐受的希望。器官移植的一些前沿問題幾乎耐受的概念：免疫抑制劑僅使用極小劑量或手術(shù) 后短

21、期使用； 移植物長(zhǎng)期維持穩(wěn)定的功能； 對(duì)受者無明顯毒副作用； 明顯改善生活質(zhì)量。臨床：骨髓移植幾乎每個(gè)病例都可以出現(xiàn)耐受，肝臟移 植僅部分病人耐受，其他器官幾乎沒有耐受。誘導(dǎo)臨床移植免疫耐受的研究是目前從事器官移植科學(xué)家夢(mèng)寐以求要去攀登的最高峰，經(jīng)過半個(gè)世紀(jì)的攀登，科學(xué)家已經(jīng)接近了這個(gè)高峰。然而達(dá)到這最后一個(gè)臺(tái)階仍是十分艱難的。本世紀(jì)從理論到實(shí)踐會(huì)有所突破。器官移植的一些前沿問題2. HLA抗原的配型與錯(cuò)配：抗原配型是關(guān)于供者主要組織相容性抗原（Major Histocompatibility Antigen， MHC）與受者M(jìn)HC相符的程度。有爭(zhēng)議的是：MHC配型較好，移植物存活也一定較好，

22、幾乎無爭(zhēng)議，但是尸體供腎不明顯，原因不明。是否供者器官必須根據(jù)配型的程度分配？不只是醫(yī)學(xué)問題，也是社會(huì)倫理學(xué)問題?！爸怠迸c“不值”的問題。骨髓移植是完全必要的，但有些實(shí)質(zhì)器官移植似乎不必要。是否受者對(duì)供者器官病毒感染的易感性與MHC配型有關(guān)，即配型好則易感，配型差則不易感？器官移植的一些前沿問題3. 排斥反應(yīng)的檢測(cè)和診斷：最重要的是排斥反應(yīng)的診斷和鑒別診斷。希望有一種非損傷性簡(jiǎn)單快速的方法可以明確診斷排斥反應(yīng)。臨床醫(yī)生根據(jù)移植物功能的改變，有無癥狀，移植物是否腫脹判斷，這些都是非特異性。 診斷性治療：一旦失誤，后果嚴(yán)重。 組織活檢是“金標(biāo)準(zhǔn)”，但病理學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)影響判斷。如何監(jiān)測(cè)臨床免疫學(xué)排斥反

23、應(yīng)，真正能夠指導(dǎo)臨床器官移植是一個(gè)迫切重要的研究課題。器官移植的一些前沿問題4. 慢性移植物功能喪失：現(xiàn)在一致認(rèn)為，慢性排斥反應(yīng)不僅與特異的免疫攻擊有關(guān)，還與非特異性的組織損傷有關(guān)，是移植物對(duì)損傷的一組綜合性反應(yīng)。 免疫反應(yīng)因素：HLA錯(cuò)配程度，頻發(fā)的急性排斥反應(yīng)，不適當(dāng)?shù)拿庖咭种拼胧?，受者?xì)胞免疫反應(yīng)性，體液免疫反應(yīng)等； 非免疫反應(yīng)性因素：邊緣性供者，腦損傷或腦死亡供者-腦死亡對(duì)移植器官的損害有實(shí)驗(yàn)證明，缺血、保存及再灌注損傷，手術(shù)損傷，移植器官CMV感染，移植物細(xì)胞退化及衰老，受者高血脂，免疫抑制藥物的毒副作用等。器官移植的一些前沿問題5. 活體供器官：主要解決器官短缺問題，長(zhǎng)期效果的評(píng)價(jià)

24、尚待時(shí)日，活體供器官帶來的好處必須大于供、受者手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。活體供腎的概念已經(jīng)世界內(nèi)廣泛接受，但其他器官活體供者的手術(shù)存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)。目前美國(guó)活體供腎占50%，挪威40%，瑞典34%。中國(guó)每年需要腎移植的病人50萬，真正接受腎移植的只有40005000人，其余接受透析治療，每月費(fèi)用8000圓人民幣左右?；铙w供腎不足1%（2006年以前）。器官移植的一些前沿問題國(guó)際移植學(xué)會(huì)非親屬活體供腎的指南：確實(shí)找不到尸體腎及親屬腎時(shí)才接受非親屬供腎；受者及醫(yī)師必須確認(rèn)捐贈(zèng)者出于利他；不能為個(gè)人利益懇求非親屬捐贈(zèng)者捐出自己的腎臟；捐贈(zèng)者必須達(dá)到法定年齡；活體非親屬捐贈(zèng)應(yīng)與親屬捐贈(zèng)一樣，符合倫理、醫(yī)學(xué)及精神病學(xué)方

25、面的要求；受者及家屬、醫(yī)療機(jī)構(gòu)不可付錢給捐贈(zèng)者，但可支付醫(yī)療費(fèi)用；必須在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)手術(shù)。對(duì)鼓勵(lì)捐贈(zèng)的人員，也必須來自同一個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但不是移植小組的成員。器官移植的一些前沿問題6. 異種移植（Xenotransplantation): 人體器官是有限的。目前大約有70萬名患者通過他人捐獻(xiàn)的器官獲得了新生。但是，目前歐美國(guó)家等待移植的病人有6萬人，新病人不斷加入。發(fā)達(dá)國(guó)家的器官供應(yīng)只能滿足15%的需要。約1/5的病人在等待中死亡。20世紀(jì)90年代，再度引發(fā)異種移植的廣泛興趣，跨物種的異種移植已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的尖端課題。原因：器官短缺，基因工程，克隆技術(shù)，工業(yè)化生產(chǎn)生命器官，避免人類

26、病毒的傳染。器官移植的一些前沿問題異種移植一：歷史回顧1905年，Princeteau將兔腎切成片，移植于人腎的包膜下，以治療尿毒癥，開了臨床異種移植的先河。 1964年，移植醫(yī)學(xué)史稱為異種移植年。Reemtsma、Hitchcock、Starzl先后施行猩猩、猴、狒狒對(duì)人的異種腎移植，共18例，達(dá)到4天至9個(gè)月的長(zhǎng)期生存。 Hardy施行一例猩猩對(duì)人的心臟移植，未成功。隨著同種移植進(jìn)入現(xiàn)代免疫治療時(shí)期，移植成績(jī)明顯優(yōu)于異種移植，異種移植進(jìn)入低潮。器官移植的一些前沿問題異種移植1969年1985年，僅有3例猩猩對(duì)人肝移植（Starzl）、2例狒狒對(duì)人（Barnard，1977；Bailey，1

27、985）及1例猩猩對(duì)人（Barnard，1977）的心臟移植，結(jié)果均未獲長(zhǎng)期存活。1978年環(huán)孢菌素A帶來的同種移植的巨浪幾乎將異種移植淹沒。 但是有3點(diǎn)結(jié)論使研究者懷有信心： 非人類器官曾在人體內(nèi)發(fā)揮過功能作用，并能維持 一段時(shí)間； Reemtsma證明異種排斥可以用抗同種移植排斥方法 逆轉(zhuǎn)； 有些異種移植患者可以長(zhǎng)期生存（9個(gè)月），表明 異種移植有可能完全成功。器官移植的一些前沿問題異種移植2. 異種移植分類： 協(xié)調(diào)性異種移植（Concordant）：進(jìn)化關(guān)系較近，存活以日為計(jì)的，如猩猩與人，狗與狼，大鼠與小鼠； 非協(xié)調(diào)性異種移植（Discorant）：進(jìn)化關(guān)系較遠(yuǎn)，排斥以分或小時(shí)計(jì)算的，

28、如豬與人。器官移植的一些前沿問題異種移植3. 異種移植的3大免疫學(xué)障礙： 即刻抗體介導(dǎo)的超急性排斥反應(yīng)：移植后幾分鐘或數(shù)小時(shí)既可發(fā)生，原因?yàn)槭苷叩奶烊豢贵w與供者的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，然后激活補(bǔ)體發(fā)生連鎖反應(yīng)。 措施： 清除天然抗體，物理方法，基因敲除； 清除補(bǔ)體，使用補(bǔ)體受體； 抑制補(bǔ)體激活，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（Complement Regulatory Protein，CRP）。 器官移植的一些前沿問題異種移植急性血管性異種排斥反應(yīng)（Acute Vascular Rejection）：開始于異種移植物再灌注后24小時(shí)以內(nèi)并在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)逐漸損害移植物。這類排斥反應(yīng)在移植物再灌注后即已經(jīng)發(fā)生，與超急性排斥

29、反應(yīng)（Hyperacute Rejection HAR）相比，時(shí)間上無先后順序，過程相對(duì)較長(zhǎng)，損害較晚。病理生理過程與HAR完全不同?？挂浦参锟贵w起主要作用，抗體沉積于移植物血管內(nèi)壁，激活少量補(bǔ)體，促進(jìn)凝血及炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致血栓形成及移植物局部缺血。器官移植的一些前沿問題異種移植細(xì)胞性排斥反應(yīng)：NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及供受者之間的分子不相容性均參與了異種移植的排斥反應(yīng)。 器官移植的一些前沿問題異種移植異種移植的非免疫學(xué)障礙：生理學(xué)上的不相容性：不同物種間的生物的生物化學(xué)及內(nèi)環(huán)境的不相容。豬肝能否長(zhǎng)期支持生命了解不多，狒狒接受轉(zhuǎn)基因的豬肝可以存活48天，可以拔除氣管插管，可以進(jìn)食及飲水

30、，凝血功能接近正常。Levy報(bào)道用轉(zhuǎn)基因的豬肝臟成功搶救2位急性肝功能衰竭的病人，他們均平穩(wěn)過度到同種肝移植。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染：新病毒：可能造成公眾健康問題的損害。倫理學(xué)問題：器官移植的一些前沿問題異種移植悲劇性病例：Susan，女性，26歲。13歲時(shí)診斷為自身免疫性肝炎，1992年10月9日肝昏迷入院，2天后仍無供肝，腦水腫加重，病危，11日施行豬異種肝移植作為暫時(shí)性過渡，手術(shù)5小時(shí)，其余6小時(shí)直視下觀察排斥反應(yīng)。術(shù)后癥狀有改善。ICU觀察，次日肝臟產(chǎn)生膽汁。腦壓降至正常，凝血機(jī)制正常。醫(yī)生充滿信心，希望找到合適的同種肝臟。2天后，經(jīng)協(xié)商獲得一個(gè)轉(zhuǎn)讓的肝臟，但患者于預(yù)定手術(shù)前2小時(shí)腦壓再

31、度升高，盡管提早進(jìn)入手術(shù)室，不久死亡。供肝又返回原適合者。在聽任死神裁決的時(shí)刻，除了異種移植，我們還有別的希望嗎？器官移植的一些前沿問題7. 腦死亡定義：建立在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)和社會(huì)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之上、保障于法律或法規(guī)之下的臨床死亡判斷，是國(guó)家為保證正常的醫(yī)療和社會(huì)秩序，以立法形式界定的自然人死亡標(biāo)準(zhǔn)，亦稱“自然人死亡的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)”。發(fā)達(dá)國(guó)家均采用腦死亡，中國(guó)采用心死亡，發(fā)生時(shí)間晚，可以人為延長(zhǎng)，帶來眾多的、亟待解決的醫(yī)療、社會(huì)問題。1967年心臟移植的成功宣告了心臟功能喪失作為死亡判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)代的結(jié)束，腦死亡標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)取而代之。器官移植的一些前沿問題腦死亡腦死亡診斷步驟： 1 符合必要的前提條件：靠呼吸機(jī)維持并沒有任何反 射；昏迷的原因明確，如不 可治療的結(jié)構(gòu)性腦損害； 2 符合必要的排除診斷：潛在可恢復(fù)的窒