mRNA疫苗究竟是“何方神圣”

1、耐受性和安全性。mRNA 疫苗國內外頭部企業(yè)有哪些？ 國外企業(yè)以美國 Moderna Therapeutics、德國 BioNTech 及德國 CureVac 為主。國內起步相對較慢，領先企業(yè)有斯微生物。（1）Moderna：行業(yè)先行者，已有 3 個候選產品進入臨床期，獲批首個新冠病毒 mRNA 疫苗臨床。參考目前公布的臨床試驗方案，預計有望在 2020 年 6 月完成全部受試者接種，2021 年 6 月完成整體臨床試驗。（2）BioNTech：4 大免疫療法平臺，進度最快的產品已進入臨床期。其新冠疫苗產品 BNT162 與輝瑞、復星醫(yī)藥分別簽署合作協(xié)議，預計在 4 月下旬啟動臨床試驗。（3）

2、CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)，3 個產品進入臨床期。其新冠疫苗產品預計到 6-7 月申報臨床。（4）斯微生物：新冠病毒 mRNA 疫苗處在臨床前階段。（5）復星醫(yī)藥：引進 BioNTech 的 mRNA 技術平臺開發(fā)新冠病毒疫苗，臨床前階段。投資建議：如果新冠病毒疫苗能夠成功研發(fā)并順利實現(xiàn)產業(yè)化，將為民眾提供新型冠狀病毒免疫選擇，同時為國家疾病預防控制貢獻力量，建議關注相關企業(yè)復星醫(yī)藥、智飛生物、康泰生物、康希諾生物-B 等。長期來看， 2020 年起重磅爆款國產 13 價肺炎疫苗、2 價 HPV 疫苗逐步上市，疫苗認知度持續(xù)提升，推動行業(yè)繼續(xù)保持較快增長，推薦智飛生物、

3、康泰生物、華蘭生物。風險提示：新冠肺炎臨床試驗進展不及預期的風險，同類產品競爭加劇風險，政策擾動風險。內容目錄什么是 mRNA 疫苗？ . - 5 -mRNA 疫苗的組成. - 5 -mRNA 疫苗是如何發(fā)揮作用的？. - 5 -mRNA 疫苗技術的優(yōu)勢在哪里？ . - 6 -疫苗研發(fā)的技術路線有哪些？ . - 6 -mRNA 疫苗的優(yōu)勢和特點？ . - 7 -mRNA 疫苗的生產流程和關鍵技術點是什么？ . - 8 -mRNA 疫苗的生產流程 . - 8 -mRNA 的合成修飾提高穩(wěn)定性. - 8 -mRNA 的遞送提高免疫效果. - 10 -mRNA 疫苗主要應用在哪些領域？ . - 11

4、 -抗腫瘤mRNA 疫苗. - 11 -傳染病mRNA 疫苗. - 11 -針對罕見病的mRNA 疫苗. - 12 -mRNA 疫苗的臨床安全性如何？ . - 12 -部分產品已公布臨床期數(shù)據(jù)，顯示良好的耐受性和安全性. - 12 -mRNA 疫苗國內外主要企業(yè)有哪些？. - 13 -Moderna Therapeutics：行業(yè)先行者，獲批首個新冠病毒 mRNA 疫苗臨床- 13 - BioNTech：4 大免疫療法平臺，進度最快的產品已進入臨床期. - 15 - CureVac AG：老牌mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)，3 個產品進入臨床期. - 16 -國內mRNA 疫苗領先企業(yè)斯微（上海）生物

5、科技有限公司. - 18 -投資建議. - 18 -剛需行業(yè)，2020 年國產大品種進入放量期 . - 18 -風險提示. - 19 -新冠肺炎疫苗臨床試驗進展不及預期的風險 . - 19 -同類產品競爭加劇風險. - 19 -政策擾動風險. - 19 -圖表目錄圖表 1：mRNA 在 DNA 與蛋白質之間充當橋梁的作用 . - 5 -圖表 2：mRNA 疫苗在人體內的作用機理. - 6 -圖表 3：常見疫苗研發(fā)技術路線. - 7 -圖表 4：不同疫苗技術路線的特性對比. - 8 -圖表 5：mRNA 疫苗研發(fā)生產流程示意圖. - 8 -圖表 6：mRNA 疫苗的分子結構設計 . - 9 -圖

6、表 7：mRNA 的修飾合成的步驟. - 9 -圖表 8：經脂質體遞送的 mRNA 疫苗在體內的釋放過程 . - 10 -圖表 9：主要抗腫瘤 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽 . - 11 -圖表 10：主要傳染病 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽 . - 12 -圖表 11：部分已完成的 mRNA 疫苗臨床試驗結果. - 13 -圖表 12：Moderna Therapeutics 在研產品管線一覽 . - 14 -圖表 13：Moderna 開發(fā)的全球首個新冠病毒疫苗 mRNA-1273 臨床試驗方案- 15 -圖表 14：BioNTech 的 mRNA 疫苗研發(fā)管線. - 16 -圖表 15：

7、CureVac 研發(fā)管線一覽. - 17 -圖表 16：斯微生物研發(fā)管線. - 18 -圖表 17：A 股疫苗相關業(yè)務公司一覽. - 19 -什么是 mRNA 疫苗？mRNA 疫苗的組成mRNA 又稱為信使 RNA，在遺傳過程中充當 DNA 與蛋白質之間的橋梁。顧名思義，mRNA 疫苗就是以病原體抗原蛋白對應的 mRNA 結構為基礎，通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內，經翻譯后能刺激細胞產生抗原蛋白、引發(fā)機體特異性免疫反應的疫苗產品。圖表 1：mRNA 在 DNA 與蛋白質之間充當橋梁的作用來源：CureVac AG 官網，中泰證券研究所mRNA 疫苗的發(fā)現(xiàn)始于 20 世紀 90 年代，美國科

8、學家 Jon Wolff 團隊將體外合成的mRNA 經肌肉注射至小鼠骨骼肌內，發(fā)現(xiàn)在骨骼肌細胞內有特定表達的蛋白生成，產生免疫反應。之后，mRNA 相關診療方式開始研究應用。起初，mRNA 因其高免疫原性、低穩(wěn)定性和生產制備的局限性受到限制。近年來隨著 mRNA 合成、化學修飾和遞送技術的發(fā)展， mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率大幅提高，免疫原性逐步可控，在腫瘤免疫治療領域和突發(fā)傳染病領域顯示出巨大的商業(yè)價值。mRNA 疫苗是如何發(fā)揮作用的？mRNA 疫苗是通過以下步驟發(fā)揮免疫作用：（1）基于已獲得的病原體抗原序列制備出對應的 mRNA，通過各種脂質體遞送載體包裹mRNA；（2）將其注射至人體；（

9、3）mRNA 在細胞內釋放表達抗原蛋白，人體的免疫系統(tǒng)會識別這些特異性抗原，刺激人體產生免疫反應。圖表 2：mRNA 疫苗在人體內的作用機理脂質體載體1、通過各種脂質體遞送載體包裹mRNA，可以保護 mRNA且模仿病毒滲入細胞的機制遞送系統(tǒng)巨噬細胞血清核酸內切酶2、注射進入人體胞外屏障3、包裹mRNA的脂質體胞吞進入細胞胞內屏障胞吞作用表達抗原蛋白細胞內4、mRNA在細胞內釋放，利用人體的細胞器翻譯表達抗原蛋白，刺激人體產生免疫反應核糖體來源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰證券研究所mRNA 疫苗技術的優(yōu)勢在哪里？疫苗研發(fā)的技術路線有哪

10、些？傳統(tǒng)的滅活和減毒疫苗：優(yōu)點是免疫力持久、產量相對較高，但研發(fā)速度慢、篩選難度高，針對新型傳染病抗原體存在未知的不良反應以及高風險。重組蛋白疫苗（基因工程亞單位疫苗的一種）：是將可以表達病毒表面抗原的基因序列通過基因工程方式轉入原核生物等表達系統(tǒng)中，在其表達抗原蛋白后進行提取純化進而用于接種。優(yōu)點在于生產工藝非常成熟，圖表 3：常見疫苗研發(fā)技術路線安全性和穩(wěn)定性都很好；缺點是免疫原性相對較弱、需要添加佐劑，且生產工藝較為復雜。重組蛋白疫苗是目前最為常用的疫苗開發(fā)技術，多個疫苗大品種是采用這個技術路線進行開發(fā)。病毒載體疫苗（基因工程活載體疫苗）：利用非致病性微生物搭載編碼抗原蛋白的基因序列，直

11、接遞送至人體內，利用人體細胞生產病毒抗原并引起機體的特異性免疫反應。病毒載體疫苗具有相關的突發(fā)傳染病疫苗的成功經驗，目前的代表性品種是埃博拉病毒疫苗。核酸疫苗（包括 DNA 疫苗、mRNA 疫苗）：將編碼抗原蛋白的基因序列與相關載體組合，直接遞送至人體內，利用人體細胞生產病毒抗原蛋白并引起機體的特異性免疫反應。DNA 疫苗和 mRNA 疫苗在遞送方式相對簡單，且不會因為載體而引發(fā)機體免疫反應。但目前尚無用于人體的疫苗產品獲批上市，因此對于該類疫苗的認知尚不夠充分。分類類別代表品種原理優(yōu)點缺點傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗百日咳、乙腦、脊灰滅活苗等滅活病原體病毒不具有感染性，安全；保存方便，工藝簡單免疫效果一

12、般低于減毒活疫 苗，需要多次接種，需要添加佐劑減毒疫苗脊灰減毒苗、水痘疫苗等人工致弱或自然篩選弱毒株培養(yǎng)后制備誘導包括體液免疫和細胞免 疫，具有較強和持續(xù)長期的的免疫力；接種方式多樣仍保留有一定的毒力，可能出現(xiàn)病毒毒力回復；通常采用真空凍干工藝，對保存和運輸?shù)囊筝^高亞單位疫苗A群腦膜炎多糖疫苗、流感亞單位疫苗提取或合成細菌、病毒外殼的特殊結構，即抗原決定簇制成的疫苗可以去除病毒顆粒中一些引起不良反應的成分，安全性和穩(wěn)定性好體積較小，免疫原性差，有些甚至是半抗原，需要與蛋白載體偶聯(lián)后使用新型疫苗基因工程亞單位疫苗乙肝疫苗、HPV疫苗將編碼目標抗原的基因和載體質粒重組后轉入受體中使之表達，提取表

13、達的蛋白制成疫 苗，包括病毒樣顆粒疫苗（VLP）安全性好，穩(wěn)定性高生產工藝復雜基因工程活載體疫苗埃博拉病毒疫苗使用非致病性微生物，通過基因工程插入特點病原體抗原決定簇基因，如腺病毒載體疫苗、痘病毒載體疫苗等相對安全，可同時攜帶幾種病原體基因進而同時免疫接種者對病毒載體產生免疫反應核酸疫苗暫無上市品種將病原體抗原的基因與相關載體直接重組，注射入人體，如 DNA疫苗、mRNA疫苗制備簡單快速，免疫力持久安全性尚有爭議來源：CNKI、智飛生物招股說明書，中泰證券研究所mRNA 疫苗的優(yōu)勢和特點？相比于第一二代疫苗，mRNA 疫苗具有研發(fā)周期短（3-5 年）、相對安全性、免疫應答時間長、生產周期短（4

14、0 天）等優(yōu)勢。mRNA 疫苗的開發(fā)及臨床研究進展等文獻認為，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能夠表達胞內抗原的優(yōu)點，同時克服了其免疫原性低、可能產生抗載體的非特異性免疫的缺點，且沒有整合到宿主 DNA 的風險。但同時，mRNA 疫苗的應用需要解決其穩(wěn)定性較差、容易被降解的問題。疫苗種類免疫原性 安全性 抗體特異性成分制備工藝研發(fā)周期生產周期 免疫應答特征適應范圍圖表 4：不同疫苗技術路線的特性對比減毒/滅活疫苗強低低不明確簡單8年以上56個月細胞免疫、體液免疫預防性疫苗亞單位疫苗弱高高明確佐劑胞免疫，與佐治療性疫苗核酸疫苗DNA弱有爭議低明確簡單35年40天胞內菌感染預體液免疫、細 防及治

15、療性疫mRNA疫苗高高高明確簡單35年40天胞免疫苗、腫瘤治療性疫苗復雜，需要8年以上56個月體液免疫或細劑有關預防性疫苗、來源：China Biotechnology 2019，39( 11)，中泰證券研究所mRNA 疫苗的生產流程和關鍵技術點是什么？mRNA 疫苗的生產流程mRNA 疫苗的生產流程包括 mRNA 的合成修飾、遞送和放大生產三個部分。其中，最核心的開發(fā)難點和關鍵技術點在于合成修飾（提高 mRNA分子的穩(wěn)定性，防降解）和遞送系統(tǒng)（提高進入人體細胞的效率，使得產生抗原刺激人體產生免疫反應）。圖表 5：mRNA 疫苗研發(fā)生產流程示意圖目標病原體配方和測試mRNA生產和純化預防接種G

16、MP車間生產mRNA疫苗試驗級mRNA疫苗的生產和純化疫苗設計傳輸序列，共享基因組測序來源：Molecular Therapy Vol. 27 No 4 April 2019，中泰證券研究所mRNA 的合成修飾提高穩(wěn)定性（1）利用基因工程制備出用于轉錄的質粒 DNA，以編碼特定 mRNA序列，關系到 mRNA 的穩(wěn)定性。一般質粒 DNA 的分子結構包括 5帽子圖表 6：mRNA 疫苗的分子結構設計結構（Cap），5非翻譯區(qū)（UTR），信號肽區(qū)（SP），編碼病原體抗原蛋白的開放閱讀框(ORF)、里面包括抗原目的基因 DNA（GOI）的配對序列，3非翻譯區(qū)（UTR）和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴

17、結構。其中 5帽子結構和多聚腺苷酸 Poly(A)尾巴結構用以增強 mRNA 疫苗的穩(wěn)定性，使其可以在在 5-25中暴露數(shù)周至 36 個月仍能保持其全部生物活性。通過修飾 5非翻譯區(qū)和 3非翻譯區(qū)結構可以增強mRNA 疫苗的半衰期，延長疫苗的作用時間。信號肽3非翻譯區(qū)開放閱讀框帽子結構多聚腺苷酸尾巴結構5非翻譯區(qū)延長mRNA的半衰期增強mRNA的穩(wěn)定性延長mRNA的半衰期針對病原體抗原的DNA配對序列增強mRNA的穩(wěn)定性來源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰證券研究所圖表 7：mRNA 的修飾合成的步驟（2）以DNA 為模板轉錄 RNA，獲得初始的mRNA 分子。（3）將帽子結

18、構（Cap）添加至mRNA 的 5端完成 mRNA 的合成，提高mRNA 的穩(wěn)定性；（4）將合成的mRNA 放入色譜柱中進行純化，除去雜質。加Cap結構以克隆轉錄穩(wěn)定mRNA純化來源：Vaccines 2019, 7, 122，中泰證券研究所mRNA 的遞送提高免疫效果（1）利用載體遞送：早期 mRNA 疫苗主要利用病毒作為載體進行遞送，但由于病毒本身也會刺激人體產生免疫反應，可能會限制其運載能力。近年來非病毒載體如脂質體納米顆粒（LNPs）、樹狀大分子、無機納米粒子、陽離子細胞穿膜肽等應用廣泛。其中，脂質體納米顆粒（LNPs）具有獨特的優(yōu)勢：1）為球形囊泡，可將 mRNA 包裹在內，防止核酸

19、酶的水解。2）結構類似于細胞膜的脂質雙分子層，易與細胞融合，轉染效率高。3）載樣量大，可遞送各種大小片段的mRNA。4）不具有生物特性，不產生免疫反應。因此，脂質體遞送是目前最常用的 mRNA 疫苗遞送手段。圖表 8：經脂質體遞送的 mRNA 疫苗在體內的釋放過程裸露的mRNA外源性抗原脂質納米顆粒胞外胞內表達抗原外源性mRNA來源：Ther. Deliv. (2016) 7(5)，中泰證券研究所（2）原位注射：是直接將裸露的 mRNA 注射在皮下、淋巴結、瘤內等部位。（3）物理遞送：除了以上兩種方法，還有使用物理方法使得 mRNA 穿透細胞膜，比如電基因槍、電穿孔法等。mRNA 疫苗主要應用

20、在哪些領域？抗腫瘤 mRNA 疫苗抗腫瘤mRNA 疫苗根據(jù)作用機理一般分為兩類，基于樹突狀細胞（DC）給藥的 mRNA 疫苗和直接注射的 mRNA 疫苗。（1）DC 疫苗：通過體外轉錄后的 mRNA 轉染至 DC 后，在細胞質中翻譯形成抗原，和 DC細胞作用激活 DC 細胞。將已激活的 DC 細胞注入人體，激發(fā)體內免疫系統(tǒng)應答，達到殺死腫瘤細胞的目的。（2）直接注射的 mRNA 疫苗：以粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關抗原的mRNA 皮下注射入患者體內，從而刺激機體產生抗原抗體，抑制癌細胞的增長。目前臨床上抗腫瘤 mRNA 疫苗主要有 Moderna Thera

21、peutics 、 BioNTech SE 及CureVac AG 三家企業(yè)在研，其中Moderna 的針對實體瘤的 mRNA-4157 與 BioNTech 的針對轉移性黑色素瘤的 BNT122 進展最快，均已開展臨床期試驗。圖表 9：主要抗腫瘤 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽公司名稱 候選藥物項目內容適應癥臨床前臨床期 臨床期 臨床期上市mRNA-4157個體化腫瘤疫苗實體瘤mRNA-5671KRAS疫苗結直腸癌， 非小細胞肺癌， 胰腺癌Moderna mRNA-2416OX40L疫苗實體瘤或淋巴瘤，晚期卵巢癌mRNA-2752OX40L、IL-23、IL-36疫苗實體瘤或淋巴瘤MEDI11

22、91IL-12實體瘤BNT111晚期黑色素瘤BNT112前列腺癌BNT113HPV16陽性的頭頸癌FixVAC（多種癌癥抗原聯(lián)合）BNT114三陰性乳腺癌BioNTech BNT115卵巢癌BNT116NSCLCRO7198457 (BNT122)iNeST（病人特異性抗原）和免疫檢查點抑制劑聯(lián)用治療轉移性黑素瘤SAR441000 (BNT131)IL-12sc，IL-15sushi， GM-CSF， IFN疫苗實體瘤CV8102自佐劑mRNA疫苗黑色素瘤，腺樣囊性癌，皮膚/頭頸部鱗狀細胞癌CV0903瘤內混合物雞尾酒療法實體瘤CureVAC禮來合作新抗原（未披露）-CV9202TLR7/8/

23、RIG-1疫苗非小細胞肺癌(BI1361849)來源：Clinical Trials，公司主頁，中泰證券研究所傳染病 mRNA 疫苗針對傳染性病原體開發(fā)預防性疫苗是控制和阻止流行病大規(guī)模爆發(fā)的關鍵。傳統(tǒng)的疫苗通常建立在整個病毒株的基礎之上，包括減毒疫苗、滅活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統(tǒng)疫苗在許多疾病的預防上起到了重要作用，但是面對急性暴發(fā)的傳染病，例如此次的新型冠狀病毒，傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)和生產周期太長，難以滿足控制疫情的需要，因此我們需要更加有效、更加通用的疫苗開發(fā)平臺，而mRNA 疫苗就是破局的一個潛在方案。mRNA 疫苗能夠靶定病毒的保守區(qū)域，直接在細胞中表達產生

24、特定抗原，激活機體的免疫應答產生抗體，從而達到預防傳染性疾病的目的。目前開發(fā)的傳染病 mRNA 疫苗主要針對流感、呼吸道合胞病毒 RSV、 HIV 等，其中進度最快的為 Moderna 針對巨細胞病毒的 mRNA-1647，處于臨床期。此外，針對 2019 年新冠病毒也開發(fā)了相關疫苗。圖表 10：主要傳染病 mRNA 疫苗的研發(fā)情況一覽公司名稱候選藥物針對病原體臨床前臨床期臨床期臨床期上市mRNA-1647巨細胞病毒（Cytomegalovirus）mRNA-1893Zika病毒mRNA-1172老年人呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA-1777老年人呼吸道合胞病毒（RSV）Moderna mR

25、NA-1653人偏肺病毒和副流感病毒3型mRNA-1345兒童呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA-1851H7N9流感mRNA-1189EB病毒mRNA-12732019新冠病毒(SARS-CoV-2)BNT161流感BioNTech BNT1622019新冠病毒(SARS-CoV-2)暫未定HIV暫未定結核桿菌CV7202狂犬病病毒CureVAC CV7301流感CEPI贊助2019新冠病毒(SARS-CoV-2)來源：公司主頁，中泰證券研究所針對罕見病的 mRNA 疫苗除腫瘤和傳染性病外，mRNA 疫苗同樣應用于罕見病治療領域，如 Moderna 公司用于治療甲基丙二酸血癥（MMA）的 mR

26、NA-3704 和治療丙酸血癥（propionic acidemia，PA）的 mRNA-3927 等。mRNA-3927 項目：丙酸血癥是一種罕見的遺傳性代謝紊亂，由線粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶（PCC）缺陷所致，患者呈現(xiàn)包括肌肉張力弱、喂養(yǎng)不良、嘔吐以及更嚴重的心臟異常，癲癇和昏迷等癥狀。重癥患者唯一有效的治療方法是肝臟移植。由于 PCC 酶的復雜性需要線粒體定位，目前還沒有批準可治療丙酸血癥的根治性療法。mRNA-3927 通過編碼線粒體酶丙酰輔酶A 羧化酶的和亞基，經由脂質納米顆粒遞送進患者體內，嘗試使機體恢復 PCC 酶表達功能。該產品計劃在美國和歐洲啟動一項開放標簽、多中心、劑量遞

27、增/期臨床試驗。mRNA 疫苗的臨床安全性如何？部分產品已公布臨床期數(shù)據(jù)，顯示良好的耐受性和安全性CureVac 公司的mRNA 腫瘤疫苗 BI1361849(CV9202) I (b)期數(shù)據(jù)：在入組的 26 位患者中僅有 4 位患者（15.4%）出現(xiàn)了3 級不良反應事件 (AEs)，其中兩例為疲勞癥狀，一例吞咽困難，一例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。達到預先設定患者的3 級不良反應事件率30%的主要終點，且沒有患者出現(xiàn)免疫細胞因子風暴或死亡等臨床緊急不良反應事件(TEAEs)。試驗達到主要終點。Moderna 公司的針對 H10N8 流感的mRNA 疫苗臨床期數(shù)據(jù)：201 位受試者中有 124 位(61.7

28、%)出現(xiàn)了上呼吸道感染，背痛，咽炎和口痛等輕微不良反應，沒有嚴重不良反應事件(SAEs)發(fā)生。試驗達到主要終點。Moderna 公司的針對H7N9 流感的mRNA 疫苗（mRNA-1851）臨床期數(shù)據(jù)：156 位受試者中僅有 4 例嚴重的不良反應事件發(fā)生(SAEs)。兩例丙氨酸轉氨酶升高，一例天冬氨酸轉氨酶升高，一例出現(xiàn)血小板數(shù)目減少。但這些指標異常的受試者均沒有表現(xiàn)出癥狀，無需干預便恢復正常了。試驗達到主要終點。圖表 11：部分已完成的 mRNA 疫苗臨床試驗結果試驗藥物公司試驗名稱適應癥試驗階段試驗人數(shù)終點指標臨床結果臨床編號BI1361849 (CV9202)CureVacmRNA腫瘤疫

29、苗聯(lián)合局部放療治療IV期非小細胞肺癌（NSCLC）IV期非小細胞肺癌（NSCLC）臨床期 26名與治療相關的 = 3級不良事件（AE）的參與者人數(shù)。4位患者（15.4%）出現(xiàn)了3級不良反應事件，其中兩例為 NCT01915524疲勞癥狀，一例吞咽困難，一例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀嚴重不良事件（SAE）， 201位受試者中有124位VAL-506440在健康成H10N8流行特殊關注的不良事件(61.7%)出現(xiàn)了上呼吸道感VAL-506440Moderna人受試者中的安全性， 性感冒臨床期 201名染，背痛，咽炎和口痛等輕微 NCT03076385（AESI）的類型，頻率和耐受性和免疫原性嚴重性不良反應，沒有

30、嚴重不良反應事件發(fā)生嚴重不良事件（SAE）， 4例嚴重的不良反應事件發(fā)VAL-339851VAL-339851在健康成H7N9流行性特殊關注不良事件生，兩例丙氨酸轉氨酶升高，（mRNA-1851） Moderna人受試者中的安全性， 感冒臨床期 156名（AESI），醫(yī)療照護AENCT03345043一例天冬氨酸轉氨酶升高，一耐受性和免疫原性來源：Clinical Trials，中泰證券研究所以及新的慢性疾病發(fā)作的 例出現(xiàn)血小板數(shù)目減少頻率mRNA 疫苗國內外主要企業(yè)有哪些？Moderna Therapeutics：行業(yè)先行者，獲批首個新冠病毒 mRNA 疫苗臨床Moderna 公司創(chuàng)立于 2

31、010 年，創(chuàng)始人團隊來自哈佛，被稱為 mRNA 藥物開發(fā)的先行者。公司專注于 mRNA 藥物研發(fā)，涵蓋傳染病，腫瘤，心血管疾病和罕見遺傳疾病等領域。自 2014 年開啟第一個項目以來， Moderna 和默克、阿斯利康、Vertex 等戰(zhàn)略合作伙伴推進 24 項研發(fā)項目，其中 12 項已進入臨床研究，進度最快的為針對實體瘤的治療性腫瘤疫苗 mRNA-4157 與針對巨細胞病毒的預防性疫苗 mRNA-1647，處于臨床期。目前針對新型冠狀病毒的mRNA 疫苗研發(fā)進度最快的便是Moderna 公司開發(fā)的 mRNA-1273，針對新型冠狀病毒表面刺突蛋白（S 蛋白）。3月 11 日獲批進入臨床期（

32、NCT04283461）。此臨床試驗旨在評估 3種劑量的mRNA-1273 疫苗接種對健康成人的安全性和免疫原性，以 28天的時間間隔接種兩次。參考目前公布的臨床試驗方案，預計有望在2020 年 6 月完成全部受試者接種，2021 年 6 月完成整體臨床試驗。圖表 12：Moderna Therapeutics 在研產品管線一覽來源：Moderna Therapeutics 官網，中泰證券研究所圖表 13：Moderna 開發(fā)的全球首個新冠病毒疫苗 mRNA-1273 臨床試驗方案試驗名稱用于預防SARS-Cov-2感染的新冠病毒疫苗mRNA-1273的安全性和免疫原性研究試驗編號NCT042

33、83461試驗藥物mRNA疫苗mRNA-1273試驗階段臨床期試驗人數(shù)45名18至55歲的健康志愿者試驗設計試驗分組分組1分組2分組3劑量（mcg微克）25 mcg100 mcg250 mcg接種方式及程序上臂注射，兩劑，間隔28天人數(shù)151515隨訪時間12個月終點指標不良事件/反應發(fā)生率，嚴重不良事件（SAE）發(fā)生情況，血清抗體效價等試驗開始時間2020年3月16日試驗預計結束時間2021年6月1日來源：Clinical Trials，中泰證券研究所BioNTech：4 大免疫療法平臺，進度最快的產品已進入臨床期BioNTech SE 成立于 2008 年，結合了免疫學、尖端治療平臺以及各

34、種患者分析和生物信息學工具，開發(fā)針對癌癥以及其他疾病的個體化免疫療法。BioNTech 擁有四大技術平臺，mRNA 療法平臺、細胞和基因治療平臺、蛋白質療法平臺和小分子治療平臺，涵蓋腫瘤、傳染病和罕見疾病等治療領域。臨床管線主要集中在 mRNA 腫瘤治療方面，其中與 Genentech 公司聯(lián)合開發(fā)的個體化 mRNA 腫瘤疫苗 iNeST（BNT122）和免疫檢查點抑制劑聯(lián)用治療轉移性黑素瘤進展最快，處于臨床期。在新型冠狀病毒 mRNA 疫苗研發(fā)方面，BioNTech 新冠病毒候選疫苗BNT162 已與輝瑞、復星醫(yī)藥分別達成開發(fā)合作協(xié)議。臨床試驗預計有望在 4 月下旬啟動。圖表 14：BioN

35、Tech 的 mRNA 疫苗研發(fā)管線來源：BioNTech SE 官網，中泰證券研究所CureVac AG：老牌 mRNA 疫苗研發(fā)企業(yè)，3 個產品進入臨床期CureVac 成立于 2000 年，是最早利用 mRNA 進行疾病預防和治療的生物制藥公司。公司擁有 4 種 RNA 技術平臺：RNActive、RNArt、 RNAntibody 和RNAdjuvant，專注于開發(fā)針對腫瘤、罕見病和傳染性疾病的療法mRNA 療法。2017 年 10 月，禮來與 CureVac 簽署 18 億美金的合作協(xié)議，開發(fā)新型 mRNA 癌癥疫苗。目前公司針對黑色素瘤等的腫瘤疫苗 CV8102、針對非小細胞肺癌的腫瘤疫苗 CV9202 和針對狂犬病病毒的預防性疫苗CV7202 均已進入臨床期。CureVac 的新冠病毒疫苗處于臨床前研發(fā)階段，預計到 2020 年 6-7 月申報進入臨床試驗。圖表 15：CureVac 研發(fā)管線一覽來源：CureVac AG 官網，中泰證券研究所國內 mRNA 疫苗領先企業(yè)斯微（上海）生物科技有限公司圖表 16：斯微生物研發(fā)管線斯微生物 2016 年 5 月在上海成立，是國內領先的 mRNA 藥物研發(fā)創(chuàng)新型企