CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(原料藥)

1、ctd格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）一、目錄3.2.S原料藥3.2.5.1基本信息32511藥品名稱32512結(jié)構(gòu)3.2.5.1.3理化性質(zhì)3252生產(chǎn)信息32521生產(chǎn)商32522生產(chǎn)工藝和過程控制32523物料控制32524關(guān)鍵步驟和中間體的控制32525工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)32526生產(chǎn)工藝的開發(fā)3253特性鑒定3.2.5.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)32532雜質(zhì)3254原料藥的質(zhì)量控制3.2.5.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)32542分析方法32543分析方法的驗(yàn)證32544批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3255對(duì)照品3256包裝材料和容器3257穩(wěn)定隹32571穩(wěn)定性總結(jié)32572上市后穩(wěn)定性承

2、諾和穩(wěn)定性方案32573穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報(bào)資料正文及撰寫要求3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS）號(hào)以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)（一般來源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商

3、生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等。32S22生產(chǎn)工藝和過程控制工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍3.2.S.2.3物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料(如起始物料、反應(yīng)

4、試劑、溶劑、催化劑等)，并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息(包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度)，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟(包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟)及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)對(duì)無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時(shí)提交上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案

5、、驗(yàn)證報(bào)告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號(hào)及版本號(hào)，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表注1:說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究;注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致

6、，應(yīng)明確不同點(diǎn)。3.2.S.3.特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說明對(duì)照品來源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。具體要求參見化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.

7、S.3.2雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)米加以說明;對(duì)于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查項(xiàng)目方法（列明方法的編號(hào)）放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀

8、溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌?.2.S.4.2分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。3.2.S4.3分析方法的驗(yàn)證按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性32S44批檢驗(yàn)報(bào)告提供不

9、少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。3.2.S.5對(duì)照品藥品研制過程中如果使用了藥典對(duì)照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號(hào)。藥品研制過程中如果使用了白制對(duì)照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。3.2.S.6包裝材料和容器包材類型、來源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注1:關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋

10、。提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告(可來白包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商)。闡述包材的選擇依據(jù)。描述針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究。3.2.S.7穩(wěn)定隹3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。可以表格形式提供以上資料，具體可參見制劑項(xiàng)下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見制