漫談毛霉菌病從微生物學到診斷與治療

1、漫談毛霉菌病，從微生物學到診斷與治療毛霉菌病在人類中表現(xiàn)為多種不同的綜合征，特別是在免疫功能低下的患者和糖尿病患者中 。毀滅性的鼻-眶-腦和肺部感染是由特定真菌引起的最常見綜合征。早些年，學界對于指稱由這組特定真菌引起感染的術(shù)語還存在一些爭議。因此在“毛霉菌病”使用了一段時間后，有幾十年間我們又改稱它為“接合菌病”。不過根據(jù)最新微生物學研究來看，“毛霉菌病”仍被公認為是更準確的術(shù)語 。所以，本文也將從微生物學的角度出發(fā)，嘗試全面梳理毛霉菌病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療等情況。01微生物學由于毛霉菌病的病原體在環(huán)境中很常見，因此它們是臨床微生物實驗室中比較常見的污染物，人們在日?；顒又袝罅拷佑|這些真

2、菌。毛霉菌病是一種罕見的人類感染，這一事實反映了完整的人類免疫系統(tǒng)的有效性，同時進一步支持了另外一項結(jié)論，即幾乎所有由毛霉菌病病原體引起的人類感染都發(fā)生在一些潛在的損害條件下。在人類感染中，最常見的是根霉，毛霉和根毛霉。毛霉目的菌絲是獨特的，可以從臨床標本中進行推定鑒定。菌絲很寬（直徑 5 到 15 微米），分枝不規(guī)則，并有罕見的分隔。這與子囊菌霉菌的菌絲形有著顯著的區(qū)別，例如曲霉屬，后者更窄（直徑 2 至 5 微米），表現(xiàn)出規(guī)則的分枝，并有許多分隔。缺乏規(guī)則的分隔可能導致菌絲的脆弱性以及增加從臨床標本中培養(yǎng)毛霉菌病的難度。研磨臨床標本會對菌絲造成過度損傷。因此，對于可能含有霉菌的組織樣品的培

3、養(yǎng)，最好將組織切碎。02發(fā)病根霉生物有一種酶叫酮還原酶，使它們能夠在高葡萄糖和酸性條件下茁壯成長。健康個體的血清會抑制根霉的生長，而糖尿病酮癥酸中毒患者的血清會刺激根霉生長 。鼻-眶-腦和肺毛霉菌病是通過吸入孢子而獲得的。在健康個體中，纖毛將這些孢子運送到咽部，然后通過胃腸道清除。在易感個體中，感染通常始于鼻甲骨或肺泡 。毛霉菌病的病原體是有血管侵襲性的；因此，受感染組織的梗塞是侵襲性疾病的標志。去鐵胺和鐵過載去鐵胺可螯合鐵和鋁，通過促進生長和致病性增加毛霉菌病的風險。去鐵胺-鐵螯合物，稱為亞鐵胺，是根霉屬的鐵載體，可增加真菌對鐵的吸收，從而刺激真菌生長并導致組織侵襲 。在沒有去鐵胺治療的情況

4、下，鐵過載本身可能易患毛霉菌病。此外，患有糖尿病酮癥酸中毒的個體血清中游離鐵濃度升高，這有助于米根霉在酸性 pH 值下生長 。去鐵胺過去被常用作腎功能衰竭患者的鋁螯合劑；然而，今天很少看到鋁過剩。目前，有去鐵胺相關(guān)毛霉菌病風險的患者是那些接受過多次輸血并用這種螯合劑治療鐵過載的患者。大多數(shù)去鐵胺相關(guān)感染患者出現(xiàn)播散性疾病，可迅速致命，死亡率接近 90% 。與去鐵胺相反，其他鐵螯合劑，如地拉羅司和去鐵酮，不作為鐵載體，因此不會增加毛霉菌病的風險。對它們在患有毛霉菌病的小鼠中輔助使用的有限研究中展現(xiàn)了有益結(jié)果，但在人類中的結(jié)果則好壞參半。03風險因素幾乎所有侵襲性毛霉菌病患者都有一些基礎(chǔ)疾病，這些

5、疾病既容易感染又影響臨床表現(xiàn)。最常見的基礎(chǔ)疾病是 ：糖尿病，特別是酮癥酸中毒糖皮質(zhì)激素治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤造血細胞移植實體器官移植鐵過載艾滋病注射吸毒創(chuàng)傷/燒傷營養(yǎng)不良04流行病學毛霉菌病的發(fā)病率很難估計，因為它不是一種可報告的疾病，而且不同人群的風險差異很大。對 1940 年至 2003 年間報告的 929 例毛霉菌病的回顧指出，糖尿病是最常見的危險因素，占 36% 的病例，其次是血液系統(tǒng)惡性腫瘤（17%）和實體器官或造血細胞移植（12%）。在一些患者中，毛霉菌病是糖尿病導致的疾病。后來在法國對 2005 年至 2007 年間診斷為毛霉菌病的 101 名患者進行了一項研究，發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性腫

6、瘤是最常見的危險因素，發(fā)生在 50% 的患者中，其次是 23% 的糖尿病和 18% 的外傷。惡性腫瘤和造血細胞移植在惡性腫瘤患者中，與實體瘤相比，血液系統(tǒng)惡性腫瘤與毛霉菌病的相關(guān)性要高得多。然而，即使在患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者中，毛霉菌病的發(fā)生率似乎也低于 1% 。在造血細胞移植 (HCT) 受者中，報告的發(fā)病率范圍為 0.1% 至 2%，其中移植物抗宿主病患者的發(fā)病率最高 。來自多個國家的報告指出，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的毛霉菌病增加 。這些患者中的大多數(shù)接受了 HCT，許多患有移植物抗宿主病，并且?guī)缀跛谢颊叨际褂梅⒖颠蜻M行預防或治療 。一項針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的病例對照研究，將毛霉

7、菌病患者與未感染真菌的患者進行了比較；伏立康唑預防是毛霉菌病的獨立危險因素（優(yōu)勢比 10.4，95% CI 2.1-39）。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者毛霉菌病增加的可能原因仍在爭論中，已提出的原因包括選擇使用伏立康唑引起的毛霉菌病藥物，增加免疫抑制劑的使用和強度，以及侵襲性曲霉病的減少HCT 后的相關(guān)死亡率，導致移植后后期出現(xiàn)稀有真菌 。實體器官移植在 2001 年至 2006 年期間美國移植受者侵襲性真菌感染的多中心前瞻性研究中，實體器官移植受者的毛霉菌病 12 個月累積發(fā)病率低于 1%；在此類患者中，只有 2% 的侵襲性真菌感染是由毛霉菌病病原體引起的 。在實體器官移植受者中，毛霉菌病的危險因素

8、包括腎移植 、腎功能衰竭、糖尿病和既往使用伏立康唑或卡泊芬凈。糖尿病如上所述，糖尿病是一種常見的易感疾病。與其他疾病相比，糖尿病似乎更容易導致鼻腦感染，但其原因尚不清楚 。自 1990 年代以來，美國糖尿病患者中報告的毛霉菌病病例數(shù)有所下降，這一趨勢在法國或發(fā)展中國家中并未注意到。一種被提出來解釋美國下降趨勢的假設(shè)是他汀類藥物的廣泛使用，他汀類藥物在體外對多種毛霉菌病病原體具有抑制活性。與醫(yī)療保健相關(guān)的已報告了與醫(yī)療保健相關(guān)的毛霉菌病病例。在一項對 1970 年至 2008 年間歐洲 169 例與醫(yī)療保健相關(guān)的毛霉菌病病例進行的研究中，主要的基礎(chǔ)疾病是實體器官移植（24%）、糖尿?。?2%）和

9、嚴重早產(chǎn)（21%）。皮膚是最常見的感染部位（57%），其次是胃腸道（15%）。入口包括手術(shù)、導管（尤其是血管內(nèi)導管）和膠帶。爆發(fā)和集群與膠布繃帶、木制壓舌板、相鄰的建筑施工和醫(yī)院床單有關(guān) 。一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在幾個癌癥和移植中心，可以從 47% 的醫(yī)院布草中培養(yǎng)毛霉病 。這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。在接受了被米根霉污染的益生菌（益生菌來預防壞死性小腸結(jié)腸炎）的早產(chǎn)新生兒中也報告了致命的胃腸道毛霉菌病。自然災害相關(guān)龍卷風、海嘯和火山爆發(fā)后也會發(fā)生毛霉菌病病例。例如2011年，美國密蘇里州喬普林的龍卷風造成創(chuàng)傷性損傷的患者中爆發(fā)了由梯形擬突孢霉引起的壞死性軟組織感染。累計發(fā)現(xiàn)疑似病例18例，確診病例1

10、3例。兩名患者患有糖尿病，沒有人免疫功能低下。10 名患者需要入住重癥監(jiān)護室，其中 5 名患者死亡。在密蘇里州喬普林龍卷風中受傷的患者的病例對照研究中，13 名確診感染的患者每人的傷口中位數(shù)為 5 個（范圍為 1 到 7 個）；11 名患者 (85%) 有1 處骨折，9 名患者 (69%) 有鈍器傷，5 名患者 (38%) 有穿透傷 。所有病例患者都位于龍卷風期間遭受最嚴重破壞的區(qū)域。在多變量分析中，感染與穿透性創(chuàng)傷（調(diào)整后的比值比 aOR 8.8，95% CI 1.1-69.2）和傷口數(shù)量增加（每個額外傷口的 aOR 2.0，95% CI 1.2-3.2）相關(guān)。據(jù)推測，真菌在創(chuàng)傷時被引入傷口

11、，然后引起感染。與戰(zhàn)爭相關(guān)據(jù)報道，在阿富汗戰(zhàn)斗中遭受爆炸傷的美國軍事人員感染了侵襲性真菌感染，包括毛霉菌病。2009 年 6 月至 2010 年 12 月，共確定 37 例病例，其中確診病例 20 例（組織病理學證明有血管浸潤）、4 例可能病例（組織病理學證明非血管組織侵犯）和 13 例可能病例（真菌感染陽性）。所有傷害均繼發(fā)于爆炸性爆炸，大多數(shù)傷害發(fā)生在步行巡邏期間（34 名患者；92%）。所有患者都有四肢受傷，29 名患者 (78%) 在受傷時或在受傷后的第一次手術(shù)期間進行了下肢截肢。36 名患者 (97%) 需要大量輸血。從 31 名患者 (83%) 的傷口中檢測到了霉菌分離株；最常檢測

12、到的真菌屬于毛霉目（16 名患者）、曲霉屬（16 名患者）和鐮刀菌屬（9 名患者）。從 28% 的感染傷口中分離出多種霉菌。需要頻繁的清創(chuàng)或截肢修正，三人死亡被認為與感染有關(guān) (8%)。與COVID-19相關(guān)曾有確診為 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 的患者出現(xiàn)毛霉菌病的病例報告，但這兩種感染的關(guān)系尚不清楚。毛霉菌病感染是在因 COVID-19 入院幾天到幾周后被診斷出來的。對 101 例COVID-19 患者毛霉菌病病例報告的一項綜述中表明，80% 的患者既往患有糖尿病，76% 的患者曾接受糖皮質(zhì)激素治療 COVID-19 。大多數(shù)病例來自印度，原因不明。幾乎 90% 的病例涉

13、及鼻子和鼻竇，總死亡率為 31%。臨床醫(yī)生應該意識到鼻腦毛霉菌病可能是 COVID-19 的并發(fā)癥，尤其是在患有潛在糖尿病的患者中。05臨床表現(xiàn)毛霉菌病的特征是由菌絲侵入脈管系統(tǒng)導致宿主組織梗塞和壞死 。速度通常很快，但很少有關(guān)于感染過程緩慢的描述 。鼻-眶-腦毛霉菌病毛霉菌病最常見的臨床表現(xiàn)是鼻-眶-腦感染，據(jù)推測，該感染始于將孢子吸入易感宿主的鼻竇。高血糖癥，通常伴有相關(guān)的代謝性酸中毒，是最常見的潛在疾病 。一項對 179 例鼻-眶-腦毛霉菌病的綜述發(fā)現(xiàn)，其中 126 名 (70%) 患者患有糖尿病，并且大多數(shù)在就診時患有酮癥酸中毒 。在沒有任何明顯危險因素的情況下，很少有關(guān)于鼻-眶-腦毛

14、霉菌病的報告 。感染通常表現(xiàn)為急性鼻竇炎，伴有發(fā)燒、鼻塞、膿性鼻涕、頭痛和鼻竇痛。所有的鼻竇都會受到影響，并擴散到相鄰的結(jié)構(gòu)，例如上顎、眼眶和大腦，通常會在幾天內(nèi)迅速進展。然而，已有一些鼻-眶-腦毛霉菌病的報告，其病程在數(shù)周內(nèi)進展緩慢 。鼻竇外擴散的特征是上顎組織壞死，導致上顎焦痂、鼻甲破壞、鼻周腫脹以及覆蓋在相關(guān)鼻竇和/或眼眶上的面部皮膚出現(xiàn)紅斑和紫紺。黑色焦痂是真菌侵入血管后組織壞死所致，可見于鼻黏膜、上顎或眼眶上方的皮膚)。眼眶受累的跡象包括眶周水腫、眼球突出和失明。面部麻木很常見，是第五對腦神經(jīng)感覺分支梗塞的結(jié)果。感染從篩竇擴散到額葉導致遲鈍。從蝶竇擴散到鄰近的海綿竇可導致顱神經(jīng)麻痹、

15、竇血栓形成和頸動脈受累。除非患者有潛在的血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴中性粒細胞減少，否則很少發(fā)生血行擴散至其他器官。對 1970 年至 1993 年間文獻中發(fā)表的 208 例鼻-眶-腦毛霉菌病的回顧發(fā)現(xiàn)以下癥狀和體征頻率 ：發(fā)燒 44%鼻部潰瘍或壞死38%眶周或面部腫脹34%視力下降30%眼肌麻痹29%鼻竇炎26%頭痛25%鼻眼眶腦毛霉菌病最常由米根霉引起。肺毛霉菌病肺毛霉菌病是一種快速進行性感染，在孢子吸入細支氣管和肺泡后發(fā)生。肺炎會導致梗死和壞死，感染可擴散到相鄰結(jié)構(gòu)，如縱隔和心臟，或經(jīng)血擴散到其他器官 。大多數(shù)患者會出現(xiàn)發(fā)熱伴咯血，有時會出現(xiàn)大量咯血。最常見的基礎(chǔ)疾病是血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖皮質(zhì)激素

16、或去鐵胺治療以及實體器官移植；在糖尿病患者中，肺部感染不如鼻-眶-腦感染常見。在一項24 名毛霉菌病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者研究中，71% 有肺部受累，只有 1 人有鼻-眶-腦受累；接受尸檢的 12 名患者中有 7 名除肺部感染外還有播散性疾病 。胃腸道毛霉菌病盡管不常見，胃腸道毛霉菌病可能是由于攝入孢子所致。一項對 87 例病例的審查發(fā)現(xiàn)，胃是最常見的部位 (58%)，其次是結(jié)腸 (32%)?；啬c和食道是罕見的受累部位。胃腸道毛霉菌病患者的基礎(chǔ)疾病包括糖尿病、實體器官移植、糖皮質(zhì)激素治療以及嬰兒早產(chǎn)和/或營養(yǎng)不良 ?；颊弑憩F(xiàn)為腹痛和嘔血。胃腸道病變是壞死性潰瘍，可導致穿孔和腹膜炎 。胃腸道毛霉

17、菌病可導致腸梗塞和失血性休克 ，所有患者的預后都很差。皮膚毛霉菌病毛霉菌病病原體感染皮膚和軟組織通常是由于孢子接種到真皮中所致。因此，皮膚毛霉菌病幾乎總是與外傷或傷口有關(guān)。真菌進入真皮層的原因可能是看似無害的損傷，例如靜脈導管的進入部位、蜘蛛咬傷和胰島素注射部位 。感染還與受污染的外傷傷口、敷料和夾板、燒傷和手術(shù)部位有關(guān) 。當感染與相對較小的皮膚破損相關(guān)時，宿主通常有一些潛在的疾病，例如糖尿病、器官移植、中性粒細胞減少癥或嚴重早產(chǎn)。在其他免疫功能正常的患者中發(fā)現(xiàn)了與重大創(chuàng)傷或污染敷料相關(guān)的感染 。皮膚毛霉菌病通常表現(xiàn)為蜂窩織炎的單一、疼痛、硬化區(qū)域，發(fā)展為跛行樣病變。因被孢子污染的開放性傷口而

18、遭受外傷的患者會發(fā)生快速進展的組織壞死，這反映了缺血性梗塞的存在。播散和深部組織受累是皮膚毛霉菌病的罕見并發(fā)癥 。腎毛霉菌病有報道稱毛霉菌病單獨累及腎臟，推測是由于真菌血癥發(fā)作期間腎臟播散而發(fā)生。幾乎所有孤立性腎毛霉菌病患者都有真菌血癥的危險因素，包括靜脈導管、靜脈吸毒或艾滋病 。腎毛霉菌病患者通常表現(xiàn)為腰痛和發(fā)熱。孤立的 CNS 受累中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 毛霉菌病通常由鄰近的鼻竇感染引起。然而，文獻中描述的孤立性 CNS 毛霉菌病已經(jīng)超過 30 例。感染被認為是由于真菌血癥發(fā)作期間所致，類似于腎臟受累。超過三分之二的孤立性 CNS 毛霉菌病患者是靜脈注射藥物的人，他們可能將被真菌污染的物

19、質(zhì)直接注射到血液中。一些孤立的 CNS 毛霉菌病患者除了吸毒外還感染了 HIV。然而，目前尚不清楚 HIV 感染是否是一個獨立的危險因素。大多數(shù)孤立性 CNS 毛霉菌病患者表現(xiàn)為嗜睡和局灶性神經(jīng)功能缺損，其中絕大多數(shù)累及基底節(jié) ，額葉的孤立受累也有描述 。播散性疾病播散性毛霉菌病很少見，最常見于嚴重免疫功能低下患者、燒傷患者、早產(chǎn)兒和接受去鐵胺治療的個體。在上述 929 例毛霉菌病的系列病例中，40% 至 50% 的腦或肺毛霉菌病患者存在播散性病變 。播散性毛霉菌病患者的死亡率為 96%。06診斷診斷方法毛霉菌病的診斷依賴于通過組織病理學和組織培養(yǎng)中微生物的鑒定。然而，組織病理學鑒定具有毛霉菌

20、典型結(jié)構(gòu)的生物體可能是感染的唯一證據(jù)。臨床醫(yī)生必須在適當?shù)呐R床環(huán)境中考慮該實體并進行侵入性檢測，以便盡早做出診斷。另一方面，毛霉菌病的病原體可以定植于呼吸道或成為培養(yǎng)物中的污染物，并且在培養(yǎng)物中分離出這些真菌并不一定證明感染。需要根據(jù)患者的體征和癥狀以及潛在疾病來解釋培養(yǎng)結(jié)果，以確定是否應給予抗真菌治療。血清檢測，例如 1,3-D-葡聚糖檢測和曲霉半乳甘露聚糖檢測，在懷疑患有侵襲性真菌感染的患者中的使用頻率也越來越高。調(diào)查研究證明了在組織學標本上使用基于聚合酶鏈反應 (PCR) 的技術(shù)的可行性 。在一項針對確診的毛霉菌病患者的研究中，在 12 例培養(yǎng)陽性的病例中，10 例 PCR 也呈陽性，測

21、序結(jié)果與 9 例的屬水平一致 。在 15 例培養(yǎng)陰性的病例中，PCR 呈陽性，其中 12 例通過測序進行了屬鑒定。本研究中使用的基于 PCR 的技術(shù)似乎有望在培養(yǎng)陰性時確定毛霉菌病的診斷。除了傳統(tǒng)的培養(yǎng)技術(shù)和 PCR 測序外，基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間 (MALDI-TOF) 質(zhì)譜法還可用于鑒定培養(yǎng)標本中的致病物種。鼻-眶-腦感染高危患者應懷疑毛霉菌病的存在，尤其是那些患有糖尿病和代謝性酸中毒以及鼻竇炎、思維改變和/或鼻子或上顎組織梗塞的患者。應進行鼻竇內(nèi)窺鏡評估以尋找組織壞死并獲取標本。應使用 Calcofluor White熒光染色法檢查標本是否具有特征性的寬闊、無分隔的菌絲，并具有直角

22、分支。臨床標本中特征性菌絲的存在提供了一個推定的診斷，應促使進一步評估。然而，當臨床表現(xiàn)高度提示時，不存在菌絲不應勸阻臨床醫(yī)生診斷毛霉菌病。進一步的評估包括成像以衡量鼻竇受累和評估相鄰結(jié)構(gòu)，如眼睛和大腦 。我們通常將計算機斷層掃描 (CT) 掃描作為初始成像研究，因為它通?？梢钥焖佾@得并且在檢測骨侵蝕方面比磁共振成像 (MRI) 更敏感 。臨床醫(yī)生對 CT 異常的患者進行 MRI 的閾值應該較低，因為 MRI 將增強對顱內(nèi)、眶內(nèi)和海綿竇受累的檢測。在一項對 23 名患有真菌性鼻竇炎的免疫功能低下患者的研究中，CT 結(jié)果包括 21 名患者的鼻腔黏膜（鼻甲、鼻側(cè)壁和鼻底和鼻中隔）嚴重軟組織水腫，2

23、1 名患者的鼻竇黏膜骨膜增厚，8 名患者的骨侵蝕患者，眼眶侵犯 6 例，面部軟組織腫脹 5 例，竇后脂肪墊增厚 2 例 。肺部感染肺毛霉菌病的診斷很困難，因為其表現(xiàn)與其他血管侵襲性霉菌引起的肺炎沒有區(qū)別。從具有相容臨床表現(xiàn)的高?；颊叩暮粑琅囵B(yǎng)物中分離出毛霉菌病病原體是開始經(jīng)驗性治療的指征。建立明確的診斷可能很困難，因為它需要證明組織中的生物體。因為在這些情況下獲取組織可能很困難，所以我們通常依靠放射學證據(jù)來支持診斷。胸片或 CT 掃描可能顯示局灶性實變、腫塊、胸腔積液或多發(fā)結(jié)節(jié) 。暈征（圍繞結(jié)節(jié)的磨玻璃衰減）是血管侵襲性真菌的特征，但也有報道稱反轉(zhuǎn)暈征，即被實變環(huán)包圍的磨玻璃衰減的焦點區(qū)域

24、。毛霉菌病似乎是在免疫功能低下的宿主中導致反轉(zhuǎn)暈征的最常見病癥 。在一項納入 189 名確診或疑似真菌性肺炎患者的回顧性研究中，在 37 名毛霉菌病患者中有 7 名（19%）、132 名侵襲性曲霉病患者中有 1 名（10 個肺結(jié)節(jié)、胸腔積液和先前的伏立康唑預防 。痰或支氣管肺泡灌洗 (BAL) 標本可顯示特征性的寬闊無隔菌絲，這通常是毛霉菌病的第一個指標 。其他綜合征胃腸道毛霉菌病可以通過對顯示特征性菌絲的病變進行內(nèi)窺鏡活檢來診斷做出，經(jīng)皮活檢或腎切除術(shù)可以確定診斷 。尿液培養(yǎng)物幾乎總是無菌的。腎臟 CT 成像可以顯示提示腎盂腎炎的低密度和增強減弱的不明確區(qū)域或提示膿腫的多個小病灶。在孤立的中

25、樞神經(jīng)系統(tǒng)受累中，CT 掃描通常顯示增強較差的病變；腦脊液培養(yǎng)陰性，可以通過活檢或切除相關(guān)區(qū)域進行診斷。07治療治療方法毛霉菌病的治療包括對受累組織進行手術(shù)清創(chuàng)和抗真菌治療相結(jié)合。消除感染的誘發(fā)因素，如高血糖、代謝性酸中毒、去鐵胺給藥、免疫抑制藥物和中性粒細胞減少癥，也很重要。由于難以確定明確的診斷，許多患者將接受毛霉菌病的經(jīng)驗性治療，因為他們有感染的危險因素和陽性培養(yǎng)物和/或相容的臨床綜合征。靜脈注射 (IV) 兩性霉素 B（脂質(zhì)制劑）是初始治療的首選藥物 。泊沙康唑或艾沙康唑用于對兩性霉素 B 有反應的患者進行降壓治療。泊沙康唑或艾沙康唑也可用作對兩性霉素 B 無反應或不能耐受的患者的挽救

26、治療；對于挽救治療，決定使用口服或靜脈注射泊沙康唑或艾沙康唑取決于患者的病情、兩性霉素 B 的初始療程是否能夠給藥，以及患者的胃腸 (GI) 道是否正常。手術(shù)一旦懷疑診斷出任何形式的毛霉菌病，應考慮對受累組織進行積極的手術(shù)清創(chuàng)。在鼻腦和肺部感染的臨床評論中，切除壞死組織和減滅感染的手術(shù)干預與提高生存率有關(guān)。在鼻腦感染的情況下，清除所有壞死組織的清創(chuàng)術(shù)通常會毀容，需要去除上顎、鼻軟骨和眼眶。然而，最近的經(jīng)驗表明，可以完成內(nèi)窺鏡清創(chuàng)術(shù)并去除有限的組織 。有早期肺部感染患者經(jīng)肺葉切除治愈的報道。然而，許多患者因廣泛受累而無法完全切除和/或嚴重的血小板減少癥，這排除了手術(shù)的可能。在這些情況下，應盡一切

27、努力逆轉(zhuǎn)免疫抑制，優(yōu)化潛在的醫(yī)療條件，并及時給予抗真菌藥物。抗真菌藥物盡早開始抗真菌治療可改善毛霉菌病感染的結(jié)局。一項對 70 名患有毛霉菌病的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的回顧性研究說明了這一點，其中延遲兩性霉素 B 治療（診斷后6 天開始治療）導致診斷后 12 周死亡率幾乎增加了兩倍（83% vs 49%）。沒有隨機試驗評估抗真菌治療毛霉菌病的療效，因為這種疾病很少見。初始治療如上所述，兩性霉素 B 是初始治療的首選藥物；大多數(shù)臨床醫(yī)生使用兩性霉素 B（而不是兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽）的脂質(zhì)制劑，以提供高劑量和較少腎毒性。通常的起始劑量是每天 5 mg/kg脂質(zhì)體兩性霉素 B或兩性霉素 B 脂質(zhì)復

28、合物，許多臨床醫(yī)生會增加劑量高達每天 10 mg/kg 以試圖控制這種感染。有使用兩性霉素 B 和泊沙康唑或棘白菌素聯(lián)合治療的傳聞。但是，沒有令人信服的數(shù)據(jù)支持任何形式的聯(lián)合治療，主要治療指南不推薦聯(lián)合治療。單獨使用兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽或聯(lián)合腎切除術(shù)已明顯治愈孤立性腎毛霉菌病。如果不進行腎切除術(shù)，兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽是初始治療的首選藥物，因為兩性霉素 B 的脂質(zhì)制劑不會滲透腎臟或在尿液中達到可測量的濃度。使用泊沙康唑或艾沙康唑用于該適應癥的經(jīng)驗很少。在殘留腎功能很少的嚴重病例中，腎切除術(shù)和兩周的短期抗真菌治療（使用兩性霉素 B 制劑、泊沙康唑或艾沙康唑）似乎是一個合理的治療方案。降壓治

29、療泊沙康唑和艾沙康唑是廣譜唑類藥物，在體外對毛霉菌病病原體具有活性，可用于胃腸外和口服制劑。對于對兩性霉素 B 脂質(zhì)制劑有反應的患者，泊沙康唑或艾沙康唑可用于口服降壓治療。我們繼續(xù)使用兩性霉素 B 直到患者出現(xiàn)好轉(zhuǎn)跡象；這通常需要幾周時間。當改用口服泊沙康唑時，我們傾向于盡可能使用與食物一起服用的泊沙康唑緩釋片（第一天每 12 小時 300 毫克，然后每天 300 毫克）。我們不使用泊沙康唑的口服混懸液，因為它的生物利用度不高，需要脂肪食物才能吸收。治療一周后應檢查泊沙康唑的血清谷濃度；我們建議目標谷濃度 1 mcg/mL，但治療這種嚴重感染時首選更高的濃度。使用艾沙康唑時，前 48 小時需要

30、負荷劑量。負荷劑量的口服艾沙康唑（相當于 372 毫克前藥艾沙康唑硫酸鹽）應每 8 小時給藥一次，共六劑，然后在最后一次給藥后 12 至 24 小時開始，每天一次口服 200 毫克負荷劑量 。艾沙康唑尚未在隨機試驗中進行過研究，但已在一項多中心開放標簽單臂研究（VITAL 研究）中進行了評估，該研究包括 37 名已證實或可能患有毛霉菌病的患者?；颊呓邮馨晨颠?IV 或口服治療。原發(fā)性毛霉菌病患者的中位治療持續(xù)時間為 102 天，難治性毛霉菌病患者為 33 天，對其他抗真菌治療不耐受的患者為 85 天。第 42 天的全因死亡率為 38%，治療結(jié)束時的總體完全或部分緩解率為 32%，主要治療為

31、32%，其他抗真菌藥難治的毛霉菌病治療為 36%。在一項匹配的病例對照分析中，將接受艾沙康唑主要治療毛霉菌病的患者與接受兩性霉素 B（大多數(shù)接受脂質(zhì)制劑）的當代對照組進行比較，結(jié)果顯示，接受艾沙康唑的患者第 42 天的粗全因死亡率相似（21名患者的7名；33%）與兩性霉素 B 相比，其次是泊沙康唑（33 名患者中的13名；39%）。接受艾沙康唑與兩性霉素 B 后接受泊沙康唑的患者的加權(quán)全因死亡率也相似（33 %與41%）。這些數(shù)據(jù)表明艾沙康唑在治療毛霉菌病方面具有一定的臨床療效，但鑒于非隨機研究設(shè)計和較小的研究規(guī)模，不可能得出確切的結(jié)論。挽救治療我們使用泊沙康唑或艾沙康唑作為對兩性霉素 B 無

32、反應或不能耐受的患者的挽救治療。泊沙康唑或艾沙康唑的 IV 制劑應用于在出現(xiàn)良好反應之前必須從兩性霉素 B 轉(zhuǎn)換的患者以及無法吸收口服藥物的患者。泊沙康唑（靜脈和緩釋制劑）在第一天以每 12 小時 300 毫克的負荷劑量給藥，之后每 24 小時以 300 毫克的維持劑量給藥。中度或重度腎功能不全（肌酐清除率 50 毫升/分鐘）的患者應避免靜脈注射制劑，因為有可能會積累磺丁基倍他環(huán)糊精鈉(SBECD) 載體，除非評估可能的益處和風險患者證明其使用是合理的。如果用于腎功能不全患者，應密切監(jiān)測血清肌酐，如出現(xiàn)升高，應考慮改用泊沙康唑緩釋片或靜脈或口服艾沙康唑. 對于能夠口服藥物的患者，我們使用泊沙康

33、唑緩釋片，通常與食物一起服用，而不是口服混懸液，因為片劑的生物利用度要好得多，而且患者更容易服用。艾沙康唑應作為負荷劑量 200 毫克（相當于前藥艾沙康唑硫酸鹽 372 毫克）IV 或口服給藥，前六劑每 8 小時給藥一次，之后每 24 小時靜脈給藥 200 毫克或口服給藥。由于艾沙康唑的 IV 制劑高度水溶性且不含 SBECD 載體，因此對于腎功能不全的患者使用 IV 制劑沒有已知的擔憂。一項挽救性研究顯示了泊沙康唑口服混懸液的臨床療效，該研究招募了 91 名失敗或無法耐受標準治療的患者 ，60% 的患者完全或部分緩解，21%的人病情穩(wěn)定。盡管這項挽救性研究存在局限性，但該系列研究支持口服泊沙

34、康唑治療標準療法難治的毛霉菌病的潛在作用。治療持續(xù)時間如上所述，一旦獲得良好的臨床反應，患者可以從兩性霉素 B 的脂質(zhì)制劑轉(zhuǎn)為緩釋泊沙康唑或艾沙康唑片劑進行口服降壓治療，這通常需要數(shù)周時間。治療應持續(xù)到感染的體征和癥狀以及活動性疾病的放射影像學體征消失為止；在可行的情況下，治療也應繼續(xù)進行，直到逆轉(zhuǎn)潛在的免疫抑制。治療通常持續(xù)數(shù)月，如果無法糾正免疫抑制，一些患者將終生接受治療。其他可能的療法1-聯(lián)合抗真菌治療如上所述，沒有令人信服的數(shù)據(jù)支持任何形式的聯(lián)合抗真菌治療，主要治療指南不推薦聯(lián)合治療。需要更大規(guī)模的研究來確定聯(lián)合治療是否有益。盡管棘白菌素（例如卡泊芬凈）對毛霉菌病的病原體沒有體外活性，

35、但毛霉菌病的最常見原因米根霉表達棘白菌素的靶酶，表明這些藥物可能具有臨床效用。對101例侵襲性毛霉菌病的回顧顯示，將 1995 年至 2003 年診斷的患者組（5% 的患者接受兩性霉素 B 加棘白菌素聯(lián)合治療）與 2004 年至 2011 年診斷的患者組相比，90 天生存率沒有差異（31% 的人接受了兩性霉素 B 和棘白菌素的聯(lián)合治療）。另一項對 106 名侵襲性毛霉菌病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，兩性霉素 B 單藥治療與兩性霉素 B 加唑類或棘白菌素聯(lián)合治療的患者 6 周死亡率沒有差異 。在一項對 21 名鼻眼眶毛霉菌病患者和 20 名鼻眼眶腦毛霉菌病患者進行的回顧性研究中，接受

36、兩性霉素 B 和棘白菌素聯(lián)合治療的所有 6 名患者均獲得了成功的結(jié)果，定義為存活且不需要臨終關(guān)懷，相比之下31 名患者中只有 14 名接受了兩性霉素 B 單藥治療 。聯(lián)合治療的益處在腦部受累的患者中最為明顯；與接受兩性霉素 B 單藥治療的 16 名患者中的 4 名相比，接受聯(lián)合治療的所有 4 名患者都存活了下來。然而，上述觀察有幾個限制。除了患者數(shù)量有限之外，所有患者都接受了手術(shù)清創(chuàng)，因此難以評估抗真菌治療對結(jié)果的影響。此外，患者主要是非中性粒細胞減少癥。這可能影響了對抗真菌治療的反應，因為當棘白菌素用于治療絲狀真菌感染時，推測宿主中性粒細胞反應會發(fā)生調(diào)節(jié) 。其他抗真菌劑，包括伏立康唑、氟康唑

37、和氟胞嘧啶，對毛霉目無效 。2-地拉羅司在用鐵螯合劑時，如去鐵胺會增加毛霉菌病的風險，而其他鐵螯合劑，如地拉羅司和去鐵酮，不作為鐵載體，因此不會增加毛霉菌病的風險。對毛霉菌病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物實際上可能是有益的（例如提高存活率和減少組織真菌負擔）。然而，地拉羅司作為毛霉菌病的輔助藥物尚未在人類中得到充分研究，因此不應使用。小型研究評估了地拉羅司輔助治療的可能效用，結(jié)果喜憂參半。在地拉羅司聯(lián)合抗真菌治療的一項開放標簽研究中，8 名患者中有 7 名存活 。在一項小型試驗中，20 名確診或可能患有毛霉菌病的患者被隨機分配接受脂質(zhì)體兩性霉素 B加地拉羅司或安慰劑治療的前 14 天。接受地拉羅司治

38、療的患者在開始治療后 90 天時的死亡率明顯高于接受安慰劑的患者（82% vs 22%）。報告的不良事件在組間相似。接受地拉羅司治療的患者結(jié)果較差的一個可能原因是，更多患有惡性血液病、中性粒細胞減少癥和/或肺部受累的患者接受了這種藥物治療；所有這些情況都與不良結(jié)果有關(guān)。需要進一步研究以確定地拉羅司可能的益處或危害。3-高壓氧一些毛霉菌病患者已使用高壓氧，但這種療法的益處尚未確定。08結(jié)果盡管早期診斷和積極的手術(shù)和藥物聯(lián)合治療，但毛霉菌病恢復的預后很差。一個例外是皮膚受累，它很少播散。死亡的獨立危險因素包括播散性感染、腎功能衰竭和Cunninghamella菌種感染，而手術(shù)和任何抗真菌藥物的使用

39、與更好的結(jié)果相關(guān) 。鼻-眶-腦感染對 208 名鼻-眶-腦感染患者的回顧表明，與死亡相關(guān)的最重要因素是診斷延誤、存在偏癱、雙側(cè)鼻竇受累、白血病、腎臟疾病。鼻-眶-腦毛霉菌病的總體死亡率為 25% 至 62%，感染局限于鼻竇的患者預后最好。腦部、海綿竇或頸動脈受累的患者預后尤其差，盡管一些患有這些并發(fā)癥的患者已治愈感染 。肺毛霉菌病肺毛霉菌病患者的預后比鼻-眶-腦受累患者更差，死亡率高達 87%。這可能部分是由于潛在條件和無法廣泛切除所涉及的組織。廣泛播散的毛霉菌病的死亡率為 90% 至 100% 。09總結(jié)毛霉菌病表現(xiàn)為多種綜合征，特別是在免疫功能低下的患者和糖尿病患者中。毀滅性的鼻-眶-腦和肺部感染是由這些真菌引起的主要綜合征。Mucorales目生物在自然界中無處不在，可以在腐爛的植被和土壤中找到。在人類感染中最常見的