生產(chǎn)中藥注射劑應(yīng)注意的幾個(gè)問題

1、消費(fèi)中藥注射劑應(yīng)注意的幾個(gè)問題【關(guān)鍵詞】中藥注射劑；消費(fèi)過程；注意的問題中藥注射劑是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取的有效成分制成的無菌制劑。中藥注射劑是中國獨(dú)創(chuàng)的中藥新劑型。它產(chǎn)生于20世紀(jì)40年代，開展于20世紀(jì)70年代，興隆于近10年的市場經(jīng)濟(jì)時(shí)代1。從最初的幾個(gè)品種到頂峰期的七百多個(gè)品種。目前有109個(gè)品種列入國家標(biāo)準(zhǔn)而獲得中藥注射劑批準(zhǔn)文號(hào)，中藥注射劑走過了開發(fā)、開展的歷程，正向標(biāo)準(zhǔn)化邁進(jìn)。隨著中藥注射劑使用范圍的擴(kuò)大，使用人群的增加及我國對(duì)藥品不良反響AdvevseDrugRetinADR監(jiān)測的深化，中藥注射劑ADR的上報(bào)率明顯增加。本文結(jié)合臨床現(xiàn)狀

2、，就消費(fèi)企業(yè)如何控制質(zhì)量，盡量防止不良反響提出建議，以供消費(fèi)企業(yè)掌握動(dòng)態(tài)，為臨床提供療效更好的中藥注射劑。1中藥注射劑在醫(yī)療單位使用狀況2中藥注射液過敏反響發(fā)生原因中藥復(fù)雜的成分及所含的雜質(zhì)(蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹膠等)、消費(fèi)過程中產(chǎn)生的新的化合物包括微粒、體內(nèi)肝臟代謝所產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物等作為半抗原進(jìn)入機(jī)體與體內(nèi)載體分子蛋白質(zhì)等形成不可逆的共價(jià)結(jié)合，成為完全抗原又稱結(jié)合抗原，該完全抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體IgE。當(dāng)再次用藥時(shí)，半抗原與相應(yīng)抗體發(fā)生特異性結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)酶，導(dǎo)致靶細(xì)胞脫顆粒，釋放組織胺、五羥色胺、緩慢反響物質(zhì)等藥理活性物質(zhì)，導(dǎo)致過敏反響發(fā)生。臨床表現(xiàn)為早期皮膚感覺異樣、蕁麻疹，繼之出

3、現(xiàn)氣喘，呼吸困難，暈厥、甚至休克。過敏反響是藥物變態(tài)反響中發(fā)病最急、進(jìn)展最快，最易引起死亡的一種，其中最突出和最危險(xiǎn)的是喉頭水腫所致和低血壓所致休克。過敏反響本身具有不可預(yù)見性、好發(fā)于過敏體質(zhì)的人、可發(fā)生于常用劑量也可發(fā)生很小劑量，并可當(dāng)再用時(shí)，即使很小劑量也可使反響再發(fā)生的特點(diǎn)6。據(jù)張冰等7分析，中藥注射劑不良反響發(fā)生原因可能與患者體質(zhì)、注射劑所含成分和大分子雜質(zhì)、臨床辨證及給藥劑量偏大、結(jié)合用藥有關(guān)；可見，過敏反響的發(fā)生與藥物成分、消費(fèi)過程產(chǎn)生的雜質(zhì)及微粒、過敏體質(zhì)、用藥過程有關(guān)。由于致敏體質(zhì)的人必竟是極少數(shù)，作為消費(fèi)廠家我們可以控制的就是消費(fèi)過程中的質(zhì)量即處方的選擇，防止微粒的產(chǎn)生、雜質(zhì)

4、的進(jìn)入及說明書中強(qiáng)調(diào)正確的使用方法。3平安消費(fèi)本卷須知3.1消費(fèi)品種的定位及劑型的選擇國家藥監(jiān)局?關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知?，對(duì)中藥注射劑的嚴(yán)管提出了要求：新開發(fā)的中藥注射劑應(yīng)與口服給藥途徑進(jìn)展比擬，并在療效和平安性上表達(dá)出明顯的優(yōu)勢，原那么上限定于危重病癥使用，既有明顯療效且又以臨床急、重癥為適應(yīng)的品種才考慮消費(fèi)注射劑，而且還本著組方宜簡不宜繁的原那么。換言之，中藥注射劑品種的選擇應(yīng)在治療同一種病沒有其它方法的情況下的急救病例和一些疑難重癥上開發(fā)品種8。注射劑制備工藝復(fù)雜，較其它常規(guī)制劑價(jià)格昂貴且注射劑在使用過程中可能因容器的干凈度、操作環(huán)境、穿刺次數(shù)、注射器及針頭污染等原因

5、使其中微粒數(shù)增加而導(dǎo)致ADR發(fā)生。因此，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和平安性考慮，對(duì)任何疾病能口服解決病痛的決不選擇肌注；凡能肌注解決病痛的，決不選擇靜脈推注或靜脈滴注。即同一品種消費(fèi)劑型的根本定位應(yīng)首先考慮口服劑型，其次才考慮肌注劑型，最后是根據(jù)臨床需求決定是否消費(fèi)靜脈注射劑。3.2工藝流程中質(zhì)量的控制一是原藥材的質(zhì)量控制。原藥材應(yīng)固定品種、固定產(chǎn)地及采收季節(jié)、同時(shí)建立藥材的指紋圖譜，盡量從源頭上保證制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性；二是消費(fèi)過程中在確保療效的根底上應(yīng)重點(diǎn)控制雜質(zhì)的帶入及微粒的產(chǎn)生。建議采用聚砜中空纖維分子膜為濾材的超過濾技術(shù)，可濾除分子量在5000以上的大分子物質(zhì)9。此技術(shù)可有效除去雜質(zhì)、熱原，產(chǎn)品澄明度

6、顯著進(jìn)步。微粒是注射液中流動(dòng)的不溶解的物質(zhì)，它可引起肉芽腫、靜脈炎、過敏反響等。而靜脈輸液中不溶性微粒主要來自注射劑本身和復(fù)配過程兩個(gè)方面。有實(shí)驗(yàn)證明，配制過程越復(fù)雜，在環(huán)境中暴露時(shí)間越長的藥品在兩種不同的配置條件下靜脈配液中心，病房微粒的差異越顯著，此外，粉針劑的微粒數(shù)明顯多于水針劑10。因此，建議消費(fèi)企業(yè)在產(chǎn)品的選擇上最好消費(fèi)輸液成品以減少復(fù)配過程，最好消費(fèi)水針劑以防止粉針劑溶解不全產(chǎn)生微粒，同時(shí)裝備帶有終端濾器的輸液器具，此是防止輸液微粒進(jìn)入人體的最后一道防線；三是注重成品檢查。中藥注射劑除完成2022年版?中國藥典?規(guī)定的十余項(xiàng)檢查外，還應(yīng)將平安性檢查放在突出位置，如異常毒性，溶血，刺

7、激性實(shí)驗(yàn)，過敏性實(shí)驗(yàn)11。特別是其中的過敏性實(shí)驗(yàn)值得各企業(yè)重視，最好在實(shí)驗(yàn)中能找到使用的最正確濃度及過敏反響防治措施。只有這樣，才能到達(dá)中藥注射劑質(zhì)量的根本要求，即“平安、有效、可控。3.3產(chǎn)品說明書應(yīng)表述的內(nèi)容一是功能主治表述的標(biāo)準(zhǔn)性。即突出中醫(yī)辨證論治的特色，又融進(jìn)西醫(yī)辨病施治的長處，同時(shí)注意到中醫(yī)學(xué)的證與西醫(yī)學(xué)的病的嚴(yán)密聯(lián)絡(luò)。提倡功能用中醫(yī)術(shù)語表述，主治先用中醫(yī)術(shù)語表述，其后為西醫(yī)學(xué)病名及相應(yīng)的中醫(yī)學(xué)證候12。如清開靈注射液說明書的表述；二是強(qiáng)調(diào)正確的用量和用法，一般中藥注射液臨床應(yīng)從小劑量、低濃度、慢滴速開場用藥。推薦每天2次靜脈滴注給藥，防止高濃度一次性靜脈給藥。詳細(xì)濃度與滴速，各廠家應(yīng)根據(jù)各自產(chǎn)品自檢試驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定。如清開靈注射液用法中明確規(guī)定，靜脈滴注2040g/d，以10%G.S注射液200l稀釋,兒童以2040滴/in為宜，成年人以4060滴/in為宜