捷諾維病例分享

1、1病例分享2病例一男性，56歲，某公司高級(jí)職員。體檢發(fā)現(xiàn)血糖升高（ FBG：8.8mmol/L），無(wú)明顯的“三多一少”癥狀。父親患2型糖尿病。既往史：體健，無(wú)心血管疾病就診時(shí)情況： 復(fù)查FBG：8.6mmol/L，PBG 14.3 mmol/L，HbA1c 8.2%體格檢查：BP 120/80 mmHg，體重69 kg，身高171 cmBMI 23.6 kg/m2TG 2.0 mmol/L；肝臟Bus：脂肪肝，ALT 68 U/L, AST 56U/L ， GT 128U/L，膽紅素基本正常乙肝6項(xiàng)（-）血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查正常眼底檢查、心電圖和雙下肢動(dòng)脈彩超未見異常診斷：2型糖尿病（

2、無(wú)明顯合并癥）；高甘油三酯血癥；脂肪肝治療：調(diào)整飲食適當(dāng)?shù)腻憻挾纂p胍（格華止） 0.5 BID一周后就診，主訴：腹瀉，時(shí)有腹痛，拒絕繼續(xù)服用二甲雙胍調(diào)整治療處方：停用二甲雙胍，改用西格列汀 100mg qd 12周后復(fù)診檢查空腹血糖 5.8 mmol/L 2小時(shí)餐后血糖 7.6 mmol/L HbA1c：6.4%體重69.1 kgTG 1.62mmol/L, ALT 26 U/L, AST 38U/L 二甲雙胍之后的二線藥物選擇針對(duì)2型糖尿病病理生理保護(hù)/改善細(xì)胞功能，持久控制血糖不良反應(yīng)無(wú)增加心血管的安全性/潛在保護(hù)DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢(shì)療效與現(xiàn)有藥物相似低血

3、糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低不引起體重增加可能改善疾病進(jìn)展服用方便，依從性好2013AACE藥物推薦：腸促胰素為僅次于二甲雙胍推薦的一線藥物按推薦順序：GLP-1、DPP-4抑制劑僅位于二甲雙胍之后。其中二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、-糖苷酶抑制劑為綠色標(biāo)識(shí)。 SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色。GLP-1受體激動(dòng)劑 、DPP-4抑制劑也可作為雙藥及三藥聯(lián)合的選擇，且為綠色標(biāo)識(shí)。 Garber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南降糖治療流程生活方式干預(yù)此后，在每一步驟，如果

4、未達(dá)到個(gè)體化的HbA1c 目標(biāo)考慮一線治療考慮二線治療：在一線藥物基礎(chǔ)上增加為兩藥治療考慮三線治療：三種口服藥物治療、胰島素或GLP-1RA后續(xù)治療選擇二甲雙胍 磺脲或 DPP-4抑制劑二甲雙胍（若未作為一線用藥） 磺脲或 DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑或磺脲基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素或GLP-1RAGLP-1RA基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素替換口服藥物或基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素常規(guī)治療路徑備選治療路徑其它治療選擇（按字母排序）阿卡波糖或格列奈類或胰島素或SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮阿卡波糖或格列奈類或GLP-1RA或胰島素或SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮阿卡波糖或格列奈類或SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮需考慮的

5、患者因素：身體功能虛弱癡呆臨終藥物選擇考慮因素：腎功能磺脲的低血糖風(fēng)險(xiǎn)藥物副作用藥物所致體重降低的潛在危害費(fèi)用可獲得性當(dāng)?shù)靥幏椒ㄒ?guī)停用無(wú)效藥物2013 IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes./guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版（討論稿）一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)

6、混胰島素-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)主要治療路徑備選治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo)（A1C7.0%）則進(jìn)入下一步治療新版指南對(duì)DPP-4抑制劑的推薦由“二線備選治療路徑”變化為“二線主要治療路徑”Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.扣除安慰劑效應(yīng)后的改變(與安慰劑相比，P0.001)(n=339)FPG-1.7mmol/L2-h PPG扣除安慰劑效應(yīng)后的改變(與安慰劑相比，P0.0

7、01)(n=297)-3.1mmol/L西格列汀單藥亞洲臨床研究HbA1c,FPG,PPG相對(duì)安慰劑組降低R*西格列汀 100 mg qd (n=352) 安慰劑 (n=178)治療18周中國(guó)、印度和韓國(guó)的T2DM患者未使用AHA HbA1c 7.5% 且 11%使用AHA HbA1c 7% 且 10%DPP-4抑制劑更顯著降低亞洲人的HbA1c13-0.26%(95% -0.36, -0.17)P0.001研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，旨在比較DPP-4抑制劑對(duì)亞洲2型糖尿病患者和非亞洲患者的降糖療效。研究者于MEDLINE、EMBASE、LILACS、CENTRAL、Clinical

8、T以及會(huì)議資料中檢索為期12周的隨機(jī)、對(duì)照研究，這些研究比較了DPP-4抑制劑和安慰劑作為單藥或聯(lián)合治療對(duì)于HbA1c的療效，并最終納入55項(xiàng)研究進(jìn)行分析，其中22項(xiàng)研究使用了西格列汀。研究的首要終點(diǎn)為HbA1c的降幅。Kim YG, et al. Diabetologia. 2013. DOI 10.1007/s00125-012-2827-355項(xiàng)研究中22項(xiàng)研究使用了西格列汀14西格列汀 vs 二甲雙胍頭對(duì)頭研究 西格列汀非劣效于二甲雙胍組間差異 = 0.14 (0.06, 0.21)a HbA1c較基線的平均變化，% 預(yù)定義的非劣效性范圍=0.40%Aschner P et al. D

9、iabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.0.430.50.20.0西格列汀 (n=455)二甲雙胍 (n=439) 基線時(shí)平均HbA1c，% = 7.2 7.224周、多國(guó)、雙盲、隨機(jī)、活性對(duì)照、平行組HbA1c6.5%且9.0%15西格列汀 vs 二甲雙胍頭對(duì)頭研究胃腸道不良反應(yīng)患者比例P0.5%、無(wú)體重增加和無(wú)低血糖發(fā)生吡N=588N=584薈萃分析：西格列汀改善細(xì)胞功能指標(biāo)Am J Med Sci, 2009;337(5):321328Homeostasis model assessment of cell (HOMA-B) sit

10、agliptin versus placeboProinsulin/insulin ratio (PI/IR) sitagliptin versus placebo24周聯(lián)合格列吡酮治療24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究24周單藥安慰劑對(duì)照研究18周單藥安慰劑對(duì)照研究18周單藥安慰劑對(duì)照研究24周單藥安慰劑對(duì)照研究24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究24周聯(lián)合格列吡酮治療24周格列美脲聯(lián)合對(duì)照治療24周格列美脲聯(lián)合對(duì)照治療二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究18周聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比羅格列酮18周聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比羅格列酮12周日本單藥安慰劑對(duì)照研究24

11、周單藥不同劑量研究21周單藥不同劑量研究DPP-4抑制劑中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)匯總藥物治療時(shí)間患者人數(shù)HbA1c基線HbA1c改變國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥（CFDA批準(zhǔn)）西格列汀西格列汀118周5308.7%-1.0%單藥或與二甲雙胍聯(lián)用西格列汀聯(lián)合二甲雙胍224周3958.5%-0.9%沙格列汀沙格列汀324周5688.1%-0.5%單藥或與二甲雙胍聯(lián)用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍424周5707.9%-0.4%維格列汀維格列汀聯(lián)合二甲雙胍524周4388.1%-0.5%與二甲雙胍聯(lián)用阿格列汀阿格列汀716周506-0.57%單藥或與二甲雙胍聯(lián)用阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍816周506-0.69%利格列汀利格列汀聯(lián)合二甲雙胍

12、和磺脲類624周1928.14%-0.68%與二甲雙胍+SU類聯(lián)用1. Mohan V, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):106-116.;2. Yang W, et al. J Diabetes. 2012;4(3):227-237.3. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275.4. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224.5. Pan C, et al; Institution Inv

13、estigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744.6. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. Epub ahead of print 7. /ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125 8. http:/ /ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt心血管安全性匯總分析：西格列汀組與非暴露組M

14、ACEa,b及心血管相關(guān)死亡b無(wú)差異西格列汀組(n=7,726) 非暴露組(n=6,885) 累積暴露，患者-年6,1575,114MACE，n4038每100患者-年的發(fā)生率0.650.74RR (95% CI)0.83 (0.53, 1.30)aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除沒(méi)有事件的4項(xiàng)研究后，對(duì)14,611名患者中13,462名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析CI=置信區(qū)間；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后發(fā)生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3. 總計(jì)78名患者發(fā)生至少一次MACE相關(guān)事件西格

15、列汀組(n=7,726) 非暴露組(n=6,885) 累積暴露，患者-年6,1575,114CV死亡，n1210每100患者-年的發(fā)生率0.250.25RR (95% CI)0.95 (0.40, 2.30)總計(jì)22名患者發(fā)生一次心血管相關(guān)死亡匯總分析：西格列汀心血管事件發(fā)生率低于磺脲類藥物西格列汀(n = 1226) 磺脲類藥物(n = 1225) 累計(jì)暴露，患者年12691274MACE，n011發(fā)生率 每100患者年00.9回顧性心血管事件的匯總分析數(shù)據(jù)來(lái)自3個(gè)西格列汀與磺脲（格列吡嗪/格列美脲）比較的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn) 發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5)

16、 RR= 0.00 (0.00, 0.31) 西格列汀(n = 1226) 磺脲類藥物(n = 1225) 累計(jì)暴露，患者年12691277心血管死亡，n05發(fā)生率 每100患者年00.4發(fā)生率差異 (95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) RR= 0.00 (0.00, 0.81) CI=置信區(qū)間; RR=校正后發(fā)生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3. TECOS研究設(shè)計(jì)已確診心血管疾病的50歲的2型糖尿病患者N=14000西格列汀R雙盲治療階段A1C 6.5%8.0%，并接受降糖藥物穩(wěn)定劑

17、量治療（二甲雙胍、磺脲或吡格列酮），包括胰島素 安慰劑R=隨機(jī)分組; NCT00790205; http:/www.dtu.ox.ac.uk/tecos/index.phpBethel MA, Green J, Califf RM, Holman RR, Diabetes (2009); 58: Suppl 1: Page A639研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。由杜克大學(xué)臨床研究中心及牛津大學(xué)糖尿病研究中心合作進(jìn)行的一項(xiàng)全球性研究。主要終點(diǎn)：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或需住院的不穩(wěn)定型心絞痛的復(fù)合終點(diǎn)預(yù)計(jì)研究結(jié)束時(shí)間：2014年12月病例2患者男，49歲，職

18、業(yè)經(jīng)理，2型DM，病程6月體重80kg，BMI 27.9 kg/m23個(gè)月前因急性代謝紊亂住院， HbA1C 11.3%。出院后應(yīng)用諾和銳30 Tid，近2月改為諾和銳 30 Bid（22U早 16U晚），并聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍0.5 Tid。目前血糖控制：HbA1C 7.3%，F(xiàn)BG 6.88.1mmol/L，三餐后2hBG在10.0-13mmol/L飲食運(yùn)動(dòng)控制尚可 病例2存在問(wèn)題 血糖控制尚不理想 體重增加明顯（3kg/3月） 晚餐多在社交場(chǎng)合，餐前注射胰島素極為不便 個(gè)人愿望：不想注射胰島素，只想吃藥。 錢不是問(wèn)題！0 h0.5 h1 h2 hBG (mmol/L)7.313.614.51

19、4.9C肽(ng/dl)3.7100g饅頭餐C肽釋放試驗(yàn)26有沒(méi)有這樣一種藥物？ 有效降低血糖 減輕或不增加體重 低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低 良好的安全性二甲雙胍+ ？27ACCE/ACE推薦：糖尿病患者血糖控制方案綜合輔助檢查，進(jìn)一步分析病情，落實(shí)診斷西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性兩藥聯(lián)合比單藥治療可以更好地控制血糖兩藥聯(lián)合作用協(xié)同，機(jī)制互補(bǔ)二甲雙胍減少肝糖輸出，改善胰島素抵抗西格列汀通過(guò)增加GLP-1水平抑制胰高糖素進(jìn)而減少肝糖輸出西格列汀促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島素分泌兩藥聯(lián)合不增加體重兩藥聯(lián)合低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低Adapted from Williams-Herman et al,

20、 Poster presentation IDF 19th World Diabetes Congress, South Africa, 2006; Nauck MA, et al Diabetes Obes Metab 2007;9:194205.29符合方案人群第52周時(shí)較基線的改變兩治療組均為 0.67% 達(dá)到非劣效于磺脲類的主要假設(shè)磺脲類a +二甲雙胍(n=411)西格列汀b +二甲雙胍 (n=382)HbA1c, % SE周6.87.07.806121824303846528.08.2a格列吡嗪緩釋片20 mg/天; b西格列汀 100 mg/天聯(lián)

21、合二甲雙胍 (1500 mg/天). LSM=最小二乘均值.SE= 標(biāo)準(zhǔn)誤.改編自 Nauck MA,. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205 捷諾達(dá)與格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍療效相當(dāng) 治療2年，捷諾達(dá)可以降低體重、減少低血糖發(fā)生 （相比格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍）體重變化（kg）2年內(nèi)低血糖發(fā)生的累計(jì)次數(shù)*(95% CI) LS Means Change in Body Weight (kg) in Between Treatment GroupsSitagliptin 100 mg/d(n = 253)Glipizide(n = 261)LS Mean Change

22、From Baseline (kg)0122438527810421012Week=2.3 (3.0, 1.6)*CSR3130周穩(wěn)定劑量二甲雙胍單盲導(dǎo)入雙盲治療Week 2Day 118歲以上2型糖尿病患者， 使用二甲雙胍使用穩(wěn)定劑量 (1500 mg/天)超過(guò)12周，HbA1c 6.5% 9.0%格列美脲qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. 西格列汀 100 mg qdWeek

23、 4隨機(jī)化篩選期(格列美脲起始治療劑量1 mg/天 ，18周調(diào)整至最大劑量 6 mg/天)二甲雙胍控制不佳患者加用西格列汀 Vs 加用格列美脲（30周）32LS=least squares; SE=standard error. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. WeekLS Mean (SE) HbA1c, %6.06.26.

24、7.88.00612182430 (95% CI) 0.07% (0.03, 0.16)西格列汀 100 mg + 二甲雙胍 (n=443)格列美脲a + 二甲雙胍 (n=436)0.470.54捷諾維(西格列汀)降低HbA1c與格列美脲相當(dāng)33西格列汀低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲西格列汀降低體重，格列美脲增加體重APaT=all patients as treated; CI=confidence interval.aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160