創(chuàng)新體外診斷試劑技術審評情況及需注意的問題一董勁春2017.6

1、創(chuàng)新體外診斷試劑技術審評情況及需注意的問題2017年6月 北京技術審評情況食品藥品監(jiān)督管理部門對同時符合下列情形的醫(yī)療器械按本程序實施審評審批：（一）申請人經(jīng)過其技術創(chuàng)新活動，在中國依法擁有產品核心技術發(fā)明專利權，或者依法通過受讓取得在中國發(fā)明專利權或其使用權；或者核心技術發(fā)明專利的申請已由國務院專利行政部門公開。技術審評情況（二）產品主要工作原理/作用機理為國內首創(chuàng)，產品性能或者安全性與同類產品比較有根本性改進，技術上處于國際領先水平，并且具有顯著的臨床應用價值。1.結合專利明確產品的創(chuàng)新性。創(chuàng)新性應明確，包括產品檢驗的技術原理、目標物的應用情況、產品的預期用途等。技術上處于國際領先水平的對

2、比分析資料。在產品注冊申報過程中創(chuàng)新性不能更改，應與產品申報創(chuàng)新時一致。技術審評情況2.詳細描述產品的檢驗原理，詳細描述其創(chuàng)新性。3.檢測的樣本類型（如血液、組織等）。4.檢驗目標物的詳細來源、組成，應有明確出處，提供有關待測物的背景情況，提供詳細的文獻支持。5.產品預期用途：明確檢測是否具有新的臨床用途、新的適用人群、新的樣本類型、與傳統(tǒng)經(jīng)典檢測方法的相關性，有何優(yōu)勢，如何體現(xiàn)國際領先。技術審評情況國內核心刊物或國外權威刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產品臨床應用價值的學術論文、專著及文件綜述（如有）可提供本產品的文獻資料，亦可提供境外同類產品的文獻資料。技術審評情況（三）申請人已完成產品的前期研

3、究并具有基本定型產品，研究過程真實和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。產品基本定型：1.原材料供應商確定。2.試劑盒組成確定：如提取試劑、內標等。（如糞便樣本中的干擾物質很多，應設置內標避免假陰性、核酸檢測試劑如適用均需設置內標 ）技術審評情況3.檢驗的樣本類型確定，如有新的樣本類型，應在申報前做好樣本的評估工作，如血液中相關腫瘤基因的檢測，是否可行。4.產品性能指標確定：最低檢出限、特異性、靈敏度。最低檢測限應采用科學的方法進行評估（95%檢出），檢測特異性、靈敏度應采用適當?shù)臉颖具M行充分評價。5.檢測的目標物與疾病的相關性，應有明確證據(jù)支持。技術審評情況6.產品的預期用途應明確，篩查、輔助診斷、

4、治療監(jiān)測、指導用藥、藥物副作用等。預期用途應清晰明確，根據(jù)預期用途組織申報資料。7.組合檢測項目是否具有明確的臨床應用價值。組合檢測的項目越來越多，是否具有明確的應用指征，多基因位點檢測的適用性。技術審評情況8.陽性判斷值 ：只通過確診陰性及陽性樣本無法得到真實的陽性判斷值 ，陽性判斷值有誤將導致 產品檢測結果出現(xiàn)偏差，導致臨床出現(xiàn)誤判。陽性判斷值應通過科學、合理的研究進行評價。9.定性、定量：應具有明確的臨床應用價值，應與臨床常規(guī)應用相符。技術審評情況創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床研究工作需重大變更的，如臨床試驗方案修訂，使用方法、規(guī)格型號、預期用途、適用范圍或人群的調整等，申請人應當評估變更對醫(yī)療器械安

5、全性、有效性和質量可控性的影響。產品主要工作原理或作用機理發(fā)生變化的創(chuàng)新醫(yī)療器械，應當按照本審批程序重新申請。溝通交流過程中常見問題1.技術要求中指標的設定。如交叉反應樣本的設置。2.陽性判斷值設置是否合理。陽性判斷值評價方法的合理性，包括樣本選擇、統(tǒng)計方法等。3.最低檢出限應采用95%檢出作為設置依據(jù)。不宜使用100%檢出進行驗證。溝通交流過程中常見問題4.企業(yè)參考品、質控品的設置。選擇與被檢臨床樣本一致或相近的樣本或組織設置參考品或質控品。避免采用質粒進行產品的質量控制。5.配合使用的提取試劑盒應固定，并提供相關性能的驗證。溝通交流過程中常見問題6.臨床試驗采用測序作為對照。提供臨床機構與

6、測序公司簽訂的正式協(xié)議、合同，須有雙方公章、采用臨床樣本進行測序，測序引物應與被考核試劑不同。不宜采用PCR擴增產物進行測序。同時需要對產品的臨床性能進行充分驗證，充分驗證產品檢測的臨床意義。溝通交流過程中常見問題7.臨床試驗陽性樣本例數(shù)符合基本的統(tǒng)計學要求，包括每一個目標物、每一個基因位點（純合、雜合、野生）。SNP基因多態(tài)性的每一個位點。如多項病原體檢測，每種病原體應分別統(tǒng)計，陽性病例數(shù)應達到基本統(tǒng)計學要求。溝通交流過程中常見問題8.對比方法的選擇。如新的目標物（如核酸）對應于經(jīng)典的臨床診斷方法（免疫組化），應采用經(jīng)典方法進行比對，相應的分級也應符合。同時應證明其顯著的臨床應用價值，較傳統(tǒng)

7、方法的優(yōu)勢。如檢測的目標物、靶物質（或組合）有境內已批準上市的產品，應采用境內已批準上市的產品作為對照方法，且應證明其對于已上市產品在檢測、臨床應用等方面的優(yōu)勢。溝通交流過程中常見問題9.考核試劑檢測結果與對比方法檢測結果不符的樣本 。應采用第三方試劑或其他可靠方法進行不符樣本的確認，必要時可采用跟蹤隨訪進行確認。采用第三方方法驗證，進一步體現(xiàn)考核試劑較已上市產品的突出優(yōu)勢，明顯的優(yōu)點。不能采用樣本檢測重復性的好壞來判斷檢測結果的準確性。溝通交流過程中常見問題10.臨床試驗中對于檢測目標物檢測準確性的驗證。選擇部分樣本進行對檢測靶物質的測序驗證，以驗證檢測目標物的準確性。11.臨床病例的選擇除選擇目標人群外，還應考慮不同的病期、年齡、各種可以產生交叉反應的病例、相關的良惡性疾病病例等。溝通交流過程中常見問題12.新鮮樣本、凍存樣本盡量選擇新鮮樣本進行臨床試驗，如陽性樣本不易獲得可使用部分凍存樣本，不應大于總陽性樣本例數(shù)的50%。13.臨床試驗數(shù)據(jù)對于一些產品的檢測結果，應給出具體的檢測數(shù)值或半定量分級，不應只寫明陰、陽性。溝通交流過程中常見問題14.創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床試驗。通過創(chuàng)新審批的醫(yī)療器械由于其產品設計或檢測原理或預期用途等與已上市產品存在