偏差及其審計缺陷 12.10

1、偏 差 及 其 審 計 缺 陷 分 析2019.12 蘇州王偉東目 錄1、GMP對偏差的規(guī)定2、偏差管理3、審計中的偏差缺陷4、如何完善偏差次數(shù)和管理水平呈反相關，但隱藏逃避除外一般都是超預測，被動性的（計劃性偏差）對待偏差的態(tài)度1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第二章 質量管理 第二節(jié)質量保證 第十條藥品生產質量管理的基本要求：（六）生產全過程應當有記錄，偏差均經過調查并記錄； 第三節(jié)質量控制 第十二條質量控制的基本要求： （五）取樣、檢查、檢驗應當有記錄，偏差應當經過調查并記錄；1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第三章 機構與人員 第二節(jié)關鍵人員 第二十

2、三條質量管理負責人 （二）主要職責：6.確保所有重大偏差和檢驗結果超標已經過調查并得到及時處理； 第八章 文件管理 第四節(jié)批生產記錄 第一百七十五條批生產記錄的內容應當包括： （九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第九章 生產管理 第五節(jié)批包裝記錄 第一百八十條批包裝記錄的內容包括： （九）對特殊問題或異常事件的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準； 第六節(jié)操作規(guī)程和記錄 第一百八十三條下述活動也應當有相應的操作規(guī)程，其過程和結果應當有記錄： （八）偏

3、差處理；1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第十章 質量控制與質量保證 第二節(jié)物料和產品放行 第二百三十條產品的放行應當至少符合以下要求： （一）在批準放行前，應當對每批藥品進行質量評價，保證藥品及其生產應當符合注冊和本規(guī)范要求，并確認以下各項內容：5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核；6.所有與該批產品有關的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經過徹底調查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產品，應當一并處理。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察 第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應當額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產和包

4、裝有重大偏差的藥品應當列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應當考慮列入考察，除非已經過驗證和穩(wěn)定性考察。 第十章 質量控制與質量保證 第五節(jié) 偏差處理（專門章節(jié)） 第二百四十七條各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產生。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第二百四十八條企業(yè)應當建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應的記錄。 第二百四十九條任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對

5、重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響，必要時，應當對涉及重大偏差的產品進行穩(wěn)定性考察。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國GMP（2010年版） 第二百五十條任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應當有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應當有清楚的說明，重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。 第二百五十一條質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄。1、GMP對偏差的規(guī)定 中國G

6、MP（2010年版） 第八節(jié)產品質量回顧分析 第二百六十六條 企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；1、GMP對偏差的規(guī)定 FDA-cGMP 21186獲準的成份、藥品容器和密封件的使用已獲準使用的成份、藥品容器和密封件，先入庫者先用。若產生的偏差是暫時的和適當?shù)?，這種偏差是容許的。 211100成文的規(guī)程，偏差(b) 在實施各種生產和加工控制功能中，遵循已制定的生產和加工控制程序。并在執(zhí)行時以文件加以證明。程序中出現(xiàn)的任何偏差，應作記錄，并提出證據(jù)。1、GMP對偏差的規(guī)定 FDA-cGMP 211111生產時間限制在適當時候，

7、制定完成每一生產階段的時間限制，保證藥品質量。制定的時間限制產生偏差，如這些偏差不損害藥品質量，是可以接受的。這些偏差應有文字文件證明是正當?shù)摹?211125標簽的發(fā)放 (c) 核對發(fā)放的，已使用的及回收的標簽，若發(fā)現(xiàn)成品數(shù)量與發(fā)出的標簽數(shù)量不符,差額超出根據(jù)歷史水平先前定下的的數(shù)量范圍，則需對這些偏差作出評估。按照211.192要求調查原因。1、GMP對偏差的規(guī)定 FDA-cGMP 211192產品記錄復查所有藥品生產和控制記錄，包括包裝和標簽記錄，須按全部已制訂通過的程序復查和認可。此復查和認可應在該批藥品發(fā)放或銷售前完成。一些非解釋性差異(包括超過在主要生產和控制記錄中制訂的最大或最小百

8、分數(shù)的理論產量的百分數(shù))或一批或任一個成份不符合其規(guī)格中任一項，則應作徹底的調查，不管這批藥品是否已銷售。這種調查應擴展到該同一藥品的其他批號和與此具體的不合格或差異相聯(lián)系的其它藥品。應寫成文字記錄，包括結論和繼續(xù)跟蹤。1、GMP對偏差的規(guī)定 歐盟GMP Chapter 1 Pharmaceutical Quality System 第1章制藥質量體系1.4 ( x iv ) An appropriate level o f root cause analysis should be applied during theinvestigation of deviations, suspecte

9、d product defects and other problems. This canbe determined using Quality Risk Management principles. In cases where the trueroot cause (s) of the issue cannot be determined, consideration should be given toidentifying the most likely root cause (s) and to addressing those. Where human erroris suspe

10、cted or identified as the cause, this should be justified having taken care toensure that process, procedural or system-based errors or problems have not beenoverlooked, if present. Appropriate corrective actions and/or preventative actions(CAPAs) should be identified and taken in response to invest

11、igations. Theeffectiveness o f such actions should be monitored and assessed, in line with QualityRisk Management principles. 在對偏差、可疑產品缺陷以及其他問題進行調查時，應當運用適當程度的根本原因分析。可以使用質量風險管理原則來確定根本原因。如果不能確定問題的真實根本原因，則應當考慮 識別出最可能的根本原因并予以解決。一旦懷疑或確定人為錯誤為根本原因，則應當予以評估，以確保沒有忽略可能存在的工藝、規(guī)程或系統(tǒng)性的錯誤或問題。應當制定并實施適當?shù)募m正和/ 或預防措施（CA

12、PA)，作為對調查的答復。應當根據(jù)質量風險管理原則，對糾正和/或預防措施的有效性進行監(jiān)督與評估。1、GMP對偏差的規(guī)定 歐盟GMP 1.8 (v ii) Any significant deviations are fully recorded,investigated with the objective of determining the root causeand appropriate corrective and preventive action implemented ；所有重大偏差得到了完整記錄、經過了調查并執(zhí)行了適當?shù)募m正與預防措施，調查應著眼于確定根本原因； 1.9 (

13、iv ) Any deviations are fully recorded and investigated ；任何偏差得到了完整記錄和調查； 1.10 (iv) A review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, and theeffectiveness o f resultant corrective and preventive actionstaken. 回顧所有重大偏差或不符合事件與相關調查，以及后續(xù)糾正與預防措施的有效性。1、GMP對偏差的規(guī)定 歐盟GM

14、P 4.21 g) Notes on any special problems or unusual eventsincluding details，with signed authorisation for any deviationfrom the Packaging Instructions； 對特殊問題及異常事件的詳細注釋，包括對偏離包裝操作法的所有偏差，偏差應當經過簽字批準 ； 5.15 Any deviation from instructions or procedures should beavoided as far as possible. If a deviation o

15、ccurs, it should beapproved in writing by a competent person, with theinvolvement of the Quality Control Department whenappropriate. 應當盡可能避免出現(xiàn)任何操作法或規(guī)程偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應由主管人員簽字批準，必要時，質量控制部門參與處理。2、偏差管理 偏差的識別：偏差可能在操作過程中被發(fā)現(xiàn)，也可能在記錄復核和審核過程中被識別出來。 偏差啟動：偏差發(fā)生后應在24小時內啟動偏差調查程序并通知QA。 偏差評估：對偏差的評估應當考慮對產品質量、效能和安全性的影響，并且考

16、慮是否該偏差牽涉到其它的部門、文件或批次。 偏差的風險評估：確定偏差的風險等級，并提供對于該決定的簡要理論依據(jù)。依據(jù)風險等級采取相應的調查。 偏差調查、根本原因確認2、偏差管理原因調查：為探尋導致偏差的根本原因所采取的調查行動，旨在明確產生偏差的根本原因或最有可能的原因，為制定糾正預防措施提供依據(jù)。偏差根本原因類別：人員：因人員違反SOP或工藝規(guī)程等進行操作而導致偏差發(fā)生，其根本原因可包括人員缺乏足夠的培訓、人力不足、缺乏責任心等；設備/設施：由于生產或實驗室設備和設施故障；或對設備/設施/系統(tǒng)的監(jiān)測結果偏離等導致偏差發(fā)生；物料：由物料原因導致的偏差；文件/記錄：現(xiàn)有的SOP、質量標準、批記錄

17、等存在缺陷，導致偏差發(fā)生；環(huán)境：因GMP相關環(huán)境導致的偏差；其它：未列入以上5種類別的原因。2、偏差管理 調查報告：詳細的調查報告應由指定的人員在調查結束期限內起草并且遞交給QA作最后評估及作出結論。任何其他的信息，如果有，且不在調查計劃內的應當分開報告。 最終評估和結論：QA評估調查報告，如果報告完成完整且符合要求，則繼續(xù)確定根本原因并做出結論。如果報告不能令人滿意，準備另一份調查計劃并按照之前的調查步驟重新調查。 糾正預防措施：針對偏差發(fā)生的原因采取糾正預防措施。偏差報告需要描述所有的糾正預防措施，包括時間表和負責人。QA負責跟進偏差引起的糾正和預防措施，并對糾正預防措施的效果進行階段性評

18、估。 偏差報告的關閉：糾正預防措施的行動方案確定及QA批準后，偏差報告可以關閉。在偏差報告中需要注明相應的CAPA的編號以便追溯。QA后續(xù)需要跟進確認糾正和預防措施的執(zhí)行及有效性。2、偏差管理2、偏異常記錄匯報并應急措施評估分級主要/次要微小根因調查影響評估制定CAPA糾正措施執(zhí)行追蹤糾正執(zhí)行追蹤關閉歸檔回顧2、偏差管理（偏差記錄）第一部分 偏差發(fā)起（偏差發(fā)現(xiàn)部門填寫）偏差簡要描述采取的應急處理措施第二部分 偏差調查部門、時限（QA）偏差根本（最可能）原因糾正預防措施（QA）2、偏差管理（偏差記錄）第三部分 影響評估（QA組織）重復、涉及其他批次影響評估（受影響的物料/產品/區(qū)域、風險程度）偏

19、差類別、通知（QA）第四部分 糾正預防措施第五部分 附件（支持性文檔）第六部分 偏差終審QA經理、質量總監(jiān)3、審計中的偏差缺陷偏差有哪些？產品污染和交叉污染例如產品中引入了外來雜質；人員偏差調換崗位時未經培訓考核即上崗；設備儀器故障：生產中設備故障停機（故障停機應該具體問題具體分析，如果有對應的解決方法，則不應該一概而論是偏差），儀表超出校準有效期； 物料偏差：使用原輔料，包裝材料時發(fā)現(xiàn)異常情況；生產工藝偏差：工藝參數(shù)超出預定范圍；生產環(huán)境偏差：潔凈區(qū)壓差超出范圍；物料標識偏差：漏貼標簽或貼錯標簽或實用數(shù)與領用數(shù)發(fā)生差額試驗室偏差：標準溶液超出有效期；計算機化系統(tǒng)偏差：基礎數(shù)據(jù)設置錯誤（數(shù)據(jù)設

20、置錯誤如果是在項目階段，其實并不能算是偏差）；質量狀態(tài)管理偏差：錯誤的放行追溯性偏差：生產過程中物料追溯有所缺失變更控制偏差：更換直接接觸產品的墊片材質沒有走變更程序未遵循與質量相關文件規(guī)定：違背了某個管理程序記錄填寫偏差：記錄涂改，修改前的數(shù)據(jù)不可辨讀（不要忘記電子數(shù)據(jù)）3、審計中的偏差缺陷 2018年中國接受國家檢查缺陷 “質量控制與質量保證”類缺陷分析 “質量控制與質量保證”部分提出的缺陷占總缺陷數(shù)的32.8%，位居首位，共提出了295條缺陷。出現(xiàn)頻次最多的是偏差處理與CAPA，共37次，占質量控制與質量保證類缺陷的12.5%，主要問題與2017年相似。包括：偏差及CAPA管理程序不合理

21、/不完善、未按規(guī)定啟動偏差調查、偏差分級不合理、偏差調查不充分、CAPA無效、未跟蹤措施執(zhí)行情況、未進行定期回顧、臺賬控制不合理及偏差數(shù)量不合邏輯等。3、審計中的偏差缺陷1）報告不及時2）完成延期（部門傳遞），未走延期手續(xù)3）程序不完整（不合理），未按程序實施4）分級不準，CAPA不合理、形式不完整（GMP整改方式）、有效性5）邏輯錯誤、根因不清，支持性資料不足，調查過程工具應用不夠6）數(shù)量？7）評估不完整，影響范圍、所涉批次8）未通知客戶，或通知不及時9）放行前未關閉（CAPA達不到關閉狀態(tài)）10）偏差無清單、無匯總（趨勢）分析3、審計中的偏差缺陷 示例： 偏差處理文件和變更控制管理文件中沒

22、有明確規(guī)定偏差（變更）類別方式。（155） 關鍵崗位人員（如滅菌和灌裝崗位）變更沒有按變更控制進行管理。（240） 未調查生產中出現(xiàn)的偏差 偏差分級不合理 未做驗證和穩(wěn)定性考察來支持偏差的低風險性，以及確認偏差對工藝的影響3、審計中的偏差缺陷 示例： 在線粒子報警，計算超標時時間計算錯一分鐘，經三個人簽字未發(fā)現(xiàn)，半個月后放行復核時發(fā)現(xiàn)異常后，重新計算并做備注，但未發(fā)起偏差 在線粒子監(jiān)測：忘記按啟動鍵開始，忘記開蓋，選錯監(jiān)測點位 前一工序記錄尚未填完（簽名），后一工序已開始記錄 潔凈區(qū)壓差5分鐘、溫濕度超1h才提偏差 未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查 化驗室調查：TOC儀器故障載氣流量異常鹽堵塞哪里來的鹽？為何會堵塞？ 最終原因：只寫儀器故障幾點體會1、偏差處理只是事后彌補，焦點不在后期處理，在于預防并少發(fā)生。為處理、描寫、審核，耗費大量人員和精力2、及時：在于報告、處理。不在于紙面上的及時3、有價值的偏差。人為原因重復發(fā)生；舉一反三投入成本“買”