醫(yī)學(xué)專題人工合成抗菌藥廖

1、人工合成抗菌藥 Artificial synthetic antibacterial drugs喹諾酮類抗菌藥 磺胺類和甲氧芐啶抗菌藥硝基呋喃類和硝基咪唑類2021/7/19 星期一喹諾酮類抗菌藥22021/7/19 星期一一、概述喹諾酮類抗菌藥含有4-喹諾酮母核、人工合成。優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、藥動學(xué)特性好、安全性較大、療效價(jià)格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性等。已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類）。32021/7/19 星期一1. 第一代藥物： 萘啶酸（1962年合成） 目前已不用（屬淘汰之列）。2. 第二代藥物：吡哌酸（1974年合成）抗菌活性比

2、萘啶酸高，對腸桿菌科細(xì)菌作用強(qiáng)，對部分綠膿桿菌有效，不良反應(yīng)較少。主要用于尿路和腸道感染?！景l(fā)展概況與分代】42021/7/19 星期一3. 第三代藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，依諾沙星，環(huán)丙沙星等自1979年合成諾氟沙星(norfloxaein) 以來相繼合成了為數(shù)眾多的含氟的喹諾酮類衍生物，為臨床提供了具有廣闊應(yīng)用前景的一系列新產(chǎn)品。對各種腸桿菌科的細(xì)菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌、淋球菌抗菌作用強(qiáng)，對革蘭陽性菌也有一定作用，但對厭氧菌作用不理想。4. 第四代藥物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等特點(diǎn)：抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對需氧菌、厭氧菌均有效。 52021/7/19 星期一各代喹諾酮類藥物的主要

3、特性發(fā)展趨勢分 代 藥動學(xué) 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應(yīng)用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除銅綠)第2代 較差 較小 中等 擴(kuò)大 泌尿系、腸道感染 (G-,銅綠,部分G+)第3代 良好 較大 較強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代 良好 大 強(qiáng) 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌) 藥動學(xué)特性包括：口服F，藥物血濃和組織中濃度，t1/262021/7/19 星期一【構(gòu)效關(guān)系】基本結(jié)構(gòu):4-喹諾酮3位COOH和4位C=O為活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基團(tuán) 改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應(yīng)、

4、CNS毒性形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類藥物。72021/7/19 星期一【構(gòu)效關(guān)系】C6引入氟抗菌活性5-100倍，與DNA回旋酶的親和性2-17倍，如全部氟喹諾酮類。N1引入環(huán)丙基抗菌活性，對衣原體、支原體作用，如環(huán)丙沙星等。C7引入哌嗪環(huán)抗銅綠、金葡，如諾氟，環(huán)丙82021/7/19 星期一【構(gòu)效關(guān)系】C7引入甲基哌嗪環(huán)口服F， 穿透力,如氧氟、左氧氟。C7引入甲基哌嗪環(huán) + C8引入氟 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌譜及抗菌活性，如洛美-、氟羅-。C8引入氯或氟抗菌活性、光敏反應(yīng),如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯光敏反應(yīng),如莫西沙星。92021/7/19 星期一【作用機(jī)制】1、主要機(jī)制：抑制

5、細(xì)菌DNA回旋酶(對G-菌)和拓?fù)洚悩?gòu)酶(對G+菌),干擾細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅細(xì)菌。 （1）對G-菌：DNA回旋酶(gyrase) （2）對G+菌：拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase)IV 102021/7/19 星期一2、其他可能機(jī)制:誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)，引起DNA錯誤復(fù)制，從而造成基因突變，導(dǎo)致細(xì)菌死亡使細(xì)菌產(chǎn)生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改變了細(xì)胞壁肽聚糖成分，最終導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生溶菌 抗菌后效應(yīng) 【作用機(jī)制】112021/7/19 星期一DNA回旋酶的作用DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組與修復(fù)均要求DNA為負(fù)超螺旋狀在DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí),負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)必須先解旋，導(dǎo)致正超螺旋狀DNA

6、形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。細(xì)菌DNA回旋酶為四聚體(22)，作用于正超螺旋： 亞基切斷后側(cè)雙鏈(開口活性,nicking activity) 亞基介導(dǎo)ATP水解供能、前側(cè)雙鏈后移 亞基封閉切口(封口活性,closing activity) 最終使正超螺旋變?yōu)樨?fù)超螺旋。2021/7/19 星期一2021/7/19 星期一DNA回旋酶與喹諾酮類作用靶點(diǎn)DNA回旋酶切斷后側(cè)雙鏈在前側(cè)封閉切口Quinolones ()()正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類抑制 DNA 回旋酶切口活性與封口活性142021/7/19 星期一 問 題喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復(fù)

7、制？哺乳動物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機(jī)制上相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細(xì)菌的選擇性高，而對人體的不良反應(yīng)少。?152021/7/19 星期一拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomease)(四聚體C2E2)為解鏈酶，可在 DNA 復(fù)制時(shí)將環(huán)連纏繞的子代DNA解環(huán)連拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連162021/7/19 星期一喹諾酮類藥物的作用機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV解環(huán)連Quinolones 喹諾酮類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的解環(huán)連活性阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制細(xì)菌死亡()172021/7/19 星期一【耐藥性】特點(diǎn): 本類之間有交叉耐藥性，與其他抗菌藥物之間無交叉耐

8、藥。耐藥菌: 金葡菌，肺炎球菌，大腸埃希菌，糞腸球菌機(jī) 制:1、DNA回旋酶變異（gyrA突變所致）或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異，降低對藥物的親和力；2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3、外排體系增強(qiáng)（外排泵）。182021/7/19 星期一【體內(nèi)過程】吸收：PO吸收良好，血藥濃度高。但可螯合多價(jià)陽離子如Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等使F。分布：血漿蛋白結(jié)合率低，穿透性好，分布廣泛：肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織中濃度血濃，腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度血濃。代謝與排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星約80%以上以原形經(jīng)腎臟排出。192021/7/19 星期一【抗菌作用】抗菌性質(zhì)：

9、廣譜、殺菌抗菌譜：對需氧的G-菌(包括銅綠假)有強(qiáng)大殺滅作用；對大多數(shù)G+菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好；對分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第4代抗厭氧菌作用最強(qiáng)）。202021/7/19 星期一1、呼吸系統(tǒng)感染：(1)青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染: 首選莫西沙星，或+萬古霉素；(2)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星 替代大環(huán)內(nèi)酯類。(3)結(jié)核病和非典型分枝桿菌感染： 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星?！九R床應(yīng)用】212021/7/19 星期一2、腸道感染及傷寒： 菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選 傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類/頭孢曲松【臨床應(yīng)用】

10、222021/7/19 星期一【臨床應(yīng)用】3、泌尿生殖道感染:（1）對單純性、復(fù)雜性尿路感染、宮頸炎、前列腺炎等均有效；（2）淋?。菏走x環(huán)丙-、氧氟-、內(nèi)酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：首選環(huán)丙沙星 232021/7/19 星期一4、其他骨骼系統(tǒng)感染 包括革蘭陰性桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染 皮膚軟組織感染 包括革蘭陰性桿菌所致五官科感染和傷口感染 【臨床應(yīng)用】242021/7/19 星期一【不良反應(yīng)】1、胃腸反應(yīng)：環(huán)丙、氧氟、培氟-易引起。2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病/癲癇病史、與茶堿類/NSAID合用 機(jī)制： Quinolon

11、es抑制-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合。 Quinolones抑制茶堿類代謝。 NSAID使Quinolones對GABA抑制增強(qiáng)252021/7/19 星期一3、皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)： 28%（司氟、氟羅、洛美 最多見；莫西-無，左氧氟-極低）。 表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克?！静涣挤磻?yīng)】262021/7/19 星期一4、軟骨損害： （1）幼齡動物負(fù)重關(guān)節(jié)軟骨損害。 （2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。 （培氟、氟羅-多見；諾氟、環(huán)丙-無）；5、其他： 肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等?！静涣挤磻?yīng)】272021/7/19 星期一第一個用于臨床的氟

12、喹諾酮類藥；抗菌譜廣，抗菌作用明顯比吡哌酸強(qiáng)，對銅綠假單胞菌有一定抗菌活性。為口服制劑：口服易受食物影響，空腹服血藥濃度明顯升高（23倍），以尿、糞藥物濃度較高。主要用于：腸道和泌尿生殖道感染，淋病。 因?qū)墙M織有影響，故孕婦、哺乳期婦女、兒童不用。 常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)282021/7/19 星期一1、高效、廣譜抗菌藥，目前喹諾酮類中體外抗菌活性最強(qiáng)者。對一些氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥菌株也有效。對多數(shù)厭氧菌不敏感。2、主要用于：各系統(tǒng)感染3、不良反應(yīng)：可誘發(fā)跟腱炎和跟腱斷裂，老年人和運(yùn)動員甚用；其他同諾氟沙星。 環(huán)丙沙星（ciproflox

13、acin）292021/7/19 星期一1、高效、廣譜抗菌藥，與環(huán)丙沙星相似，另外對沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。2、口服吸收快而完全，分布廣，尿中、膽汁中濃度高（膽汁中為血中7倍）。3、主要用于敏感菌引起的感染： （1）呼吸道感染，尿路及腸道感染。 （2）皮膚軟組織感染，盆腔感染。 （3）結(jié)核病，應(yīng)和其它抗結(jié)核藥合用。4、不良反應(yīng)：同環(huán)丙沙星氧氟沙星 （ofloxacin, OFLX）302021/7/19 星期一抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)，對厭氧菌、支原體及軍團(tuán)菌有較強(qiáng)的殺滅作用?？诜胀耆?，生物利用度接近100%，應(yīng)用：敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染。不良反應(yīng)是第三代喹諾酮類中發(fā)生率最

14、低者，主要是胃腸道反應(yīng) 左氧氟沙星（levofloxacin) 312021/7/19 星期一德國Bayer公司研制開發(fā)，1999.9德國首先上市，我國2002年上市。1、高效、廣譜；2、對大多數(shù)G+、G-、結(jié)核菌、衣原體、支原體、厭氧菌活性強(qiáng)；3、不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎無光毒性。莫西沙星 (moxifloxacin)322021/7/19 星期一對幼年動物可引起軟骨的損害，所以兒童、孕婦不宜用，哺乳婦服藥期間停止哺乳。可引起中樞神經(jīng)不良反應(yīng)，故有癲癇、驚厥史者不宜用。（與阻斷中樞GABA和受體結(jié)合有關(guān)）。過敏反應(yīng)：藥疹、紅斑、光敏反應(yīng)等，特別是接觸 日光部位，應(yīng)避免陽光直射，以免發(fā)生光敏性皮

15、炎。不與抗酸藥合用：降低生物利用度（環(huán)丙沙星、氟秦酸等可降低5090%）。這是由于抗酸藥的Mg2+、Al3+與喹諾酮類藥物形成絡(luò)合物所致?？梢种撇鑹A類、咖啡因、抗凝血藥代謝。 用藥注意332021/7/19 星期一第二節(jié) 磺胺類藥物和甲氧芐啶342021/7/19 星期一氨苯磺胺分子中有一個苯環(huán)，一個磺酰胺基（N1上）和一個對位氨基（N4上)。抗菌作用與磺酰胺基和對位氨基密切相關(guān)，對位上游離氨基是抗菌活性必須的基團(tuán)構(gòu)效關(guān)系41基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺352021/7/19 星期一1、對位氨基必須保持游離狀態(tài)，才有抗菌作用。如取代其中一個氫原子，藥效大大減弱，必須在體內(nèi)恢復(fù)游離對位氨基后才能發(fā)揮

16、作用。 例如：琥珀酰磺胺噻唑（SST），酞磺胺噻唑（PST），必須在體內(nèi)游離，恢復(fù)游離氨基后才能發(fā)揮作用。2、磺酰胺基上的氫被取代，抗菌作用增強(qiáng)，根據(jù)這一原理，合成了許多具有抗菌作用的磺胺藥，如SD，磺胺甲基異惡唑。3、磺酰胺基一個氫原子（R1)被雜環(huán)取代可獲得口服易吸收的磺胺藥：SD，磺胺異惡唑等。4、對位氨基上一個氫原子（R2）被取代可得到口服難吸收的磺胺藥， 如柳氮磺胺吡啶。362021/7/19 星期一1. 腸道易吸收的磺胺類（全身應(yīng)用的磺胺藥） 根據(jù)血漿半衰期又分為 短效類：血漿半衰期不足 28小時(shí)（磺胺異惡唑，SIZ） 中效類：血漿半衰期在 1017小時(shí)（磺胺嘧啶，SD） 長效類：

17、血漿半衰期在 3048小時(shí)以上（磺胺多辛）2. 腸道不易吸收的磺胺藥（主要用于腸道感染） SASP（柳氮磺胺吡啶）3. 外用的磺胺藥：SD-Na（磺胺醋酰鈉） SD-Ag（磺胺嘧啶銀）分 類372021/7/19 星期一 抗菌譜廣，對多數(shù)G+菌及G-菌都有抑制作用。1、G+菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌。2、G-菌： 腦膜炎球菌，淋球菌，鼠疫桿菌等3、痢疾桿菌，大腸桿菌，變形桿菌，沙眼衣原體，放線菌，瘧原蟲等也有效。4、SMZ（新諾明）對傷寒桿菌有效。 SML（磺胺脒?。┡cSDAg 對銅綠假單胞菌有效?？咕饔?82021/7/19 星期一392021/7/19 星期一對磺胺敏感的細(xì)菌不能直接利用

18、周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用PABA和二氫蝶啶合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶形成四氫葉酸，參與核酸代謝?；前匪幣cPABA化構(gòu)相似，可相互競爭二氫葉酸合酶，從而組止敏感菌二氫葉酸的合成，最終影響核酸的合成，達(dá)到抑菌的目的。 抗菌機(jī)制 細(xì)菌產(chǎn)生更多PABA，導(dǎo)致磺胺類藥物競爭力降低；細(xì)菌二氫葉酸合酶發(fā)生改變，對磺胺類藥物親和力下降。細(xì)菌改變?nèi)~酸合成途徑，直接利用外源性葉酸；細(xì)菌滅活藥物能力增強(qiáng)，如乙酰轉(zhuǎn)移酶活力增強(qiáng)；藥物通透力降低。 耐藥機(jī)制 402021/7/19 星期一吸收（1）口服易吸收磺胺藥吸收快而完全。（2）口服不易吸收的磺胺藥在腸道可保持較高的濃度，必須在腸腔內(nèi)水解，使對位氨基游離后才

19、能發(fā)揮抗菌作用。 分布與代謝 SD腦脊液濃度高，流腦多用SD。主要在肝代謝。排泄 磺胺藥以游離型和乙酰化型從腎排泄。磺胺藥在尿中溶解度受尿液中pH影響很大，在酸性尿中溶解度降低，易析出結(jié)晶，損害腎臟。體內(nèi)過程412021/7/19 星期一1、腎損害：在酸性尿中易析出結(jié)晶，可出現(xiàn)血尿，結(jié)晶尿，管型尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)少尿，尿閉甚至尿毒癥。預(yù)防： 堿化尿液 多飲水 定期查尿 老年人，脫水、腎功能不良及少尿者不用不良反應(yīng)422021/7/19 星期一2. 過敏反應(yīng)(多見，有些比較嚴(yán)重）3. 血液系統(tǒng) 粒細(xì)胞缺乏癥，血小板減少性紫癜，再障等4. 其它（1）黃疸（新生兒，早產(chǎn)兒） 可能與肝功能發(fā)育不全，對血

20、中游離膽紅素 處理能力差，而磺胺藥與膽紅素競爭血漿蛋 白結(jié)合部位，使血中游離膽紅素增加，引起 或加重黃疸，故孕婦、新生兒、早產(chǎn)兒不用。（2）頭暈、精神不振、惡心、嘔吐等。 一般不嚴(yán)重，但高空作業(yè)及駕駛員等慎用。 432021/7/19 星期一磺胺嘧啶（SD）1、血漿半衰期為1013 h，屬中效磺胺藥。2、抗菌作用強(qiáng)；血漿蛋白結(jié)合率低，腦脊液濃度高（可達(dá)血藥濃度4080%），是治療流腦的首選藥。3、注意對腎臟損害?；前芳讗哼颍⊿MZ，新諾明）1、血漿半衰期為1012h，為中效磺胺藥。2、抗菌作用同SD；腦脊液濃度高，但不及SD。主要用于泌尿系統(tǒng)感染；3、注意對腎臟損害。442021/7/19 星

21、期一柳氮磺胺吡啶 (SASP）、肽磺胺嘧啶（PST）1、口服不易吸收，在腸道分解為磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，磺胺吡啶抗菌作用弱，而5-氨基水楊酸鹽可分解為磺胺嘧啶發(fā)揮抗菌作用。2、用于潰瘍性結(jié)腸炎及直腸炎、腸道術(shù)前預(yù)防感染。3、不良反應(yīng)：皮疹，藥熱等。452021/7/19 星期一磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺咪?。⊿ulfamylon，SML）1、外用藥，抗菌譜廣，均對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)；2、SD可發(fā)揮抗菌及硝酸銀雙重作用，有收斂作用，可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，主要用于燒傷。3、抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA的影響，能迅速滲入到創(chuàng)面及焦痂中，使用于燒傷及大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染，并能提高植皮成功率。462021/7/19 星期一磺胺醋酰鈉（SD-Na）1. 局部應(yīng)用無刺激性，（因水溶液接近中性，pH為7.4）2. 穿透力強(qiáng)，易進(jìn)入房水和眼組織中，為眼科常用藥。3. 常用于：結(jié)膜炎，沙眼及其它眼部感染。472021/7/19 星期一1. 抗菌作用 抗菌譜與磺胺藥相似，但抗菌作用比磺胺強(qiáng)，因極易產(chǎn)生抗藥性，故很少單獨(dú)應(yīng)