重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療510簡版1課件

1、重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素治療的PK/PD第二炮兵總醫(yī)院呼吸及重癥醫(yī)學科張睢揚2013,9,29引言重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個特別受關注的問題;重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的PK運行狀況;重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學研究來自于健康志愿者;ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會出現(xiàn)顯著性的不同。目錄PK和PD的概要和聯(lián)系重癥膿毒癥和膿毒癥休克病理生理和對藥物PK/PD的影響根據(jù)PK和PD原理，決定抗生素的負荷劑量和維持劑量重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者CRRT時的抗生素劑量根據(jù)PK/PD原理,合理使用抗生素藥物

2、動力學的相關參數(shù)Cmax：單一劑量后達到的峰濃度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液體的表觀容積（Vd: the apparent volume of uid），含有給予的全部藥物劑量，如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量。水溶性抗生素的Vd與細胞外水的量相關；脂溶性抗生素的Vd與脂肪的量相關，脂肪組織的量通常與總體重成比例；CL：清除（clearance ，CL)，藥物通過代謝和分泌從機體中不可逆喪失的定量Ct：靶目標濃度清除半衰期（elimination half-life）：血漿濃度降低到一半的時間 蛋白結(jié)合

3、（protein binding）：藥物結(jié)合到血漿蛋白的部分AUC 0-24： 24小時曲線下面積（AUC 0-24 ）：0-24小時在濃度曲線下的總面積PK/PD的概念PK藥代動力學：是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學科。是機體對藥物的處理過程。PD藥效動力學：是研究藥物劑量對藥效的影響。以及藥物對臨床疾病的療效。是藥物對機體內(nèi)致病菌的作用。PK/PD抗生素的用法、用量和作用之間的關系.劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics，PK 藥動學Pharmacodynamics,PD 藥效學PK/PD的含義藥動學在經(jīng)典的藥理學中的定義是機體對藥物的作用（W

4、hat the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過程藥效學定義是藥物對機體的作用 (What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響?？股氐姆诸惻cPK/PD的聯(lián)系按抗生素的殺菌方式分類按抗生素的理化性質(zhì)分類抗生素的分類及藥效動力學（PD）指標Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關，與血藥峰濃度關系并不密切。藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關，通常在血藥濃度達到細菌MIC的4-5 倍 時，

5、殺菌速率達到飽和狀態(tài)，血藥濃度繼續(xù)增高時，殺菌活性及速率無明顯改變。對該類藥物應提高TMIC這一指標來增加臨床療效。時間依賴性抗生素PK-PD濃度 (mg/L)時間（小時）0最低血漿濃度（谷濃度）Cmin (Trough)最大血漿濃度（峰濃度）：Cmax (Peak)曲線下面積（AUC）MIC（游離藥物的濃度大于最低抑菌濃度的時間）f TMIC曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC/MIC）按照理化溶解特性抗生素的分類 水溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過脂質(zhì)細胞膜，細胞內(nèi)不能通過滲透到達有效的濃度，不能殺滅細胞內(nèi)的病原菌；分布容積（ volume of distribution ，

6、Vd) 等于細胞外水，通常符合分布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之間 ，80-90%以原型從腎臟排除。脂溶性抗生素:能夠通過脂質(zhì)細胞膜，分布細胞內(nèi)和進入脂肪組織，能殺滅細胞內(nèi)的病原菌；脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例，有較大的Vd值；主要在肝臟代謝。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324常見的水溶性和脂溶性抗生素Crit Care Med 2009; 37(3): 840-

7、51常見水溶性和脂溶性抗生素的Vd值Jason A. Roberts。Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12, 2070-2079重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK和PD的影響202012年“嚴重膿毒癥”的定義膿毒癥引起的低血壓：SBP90mmHg,或MAP40mmHg，或沒有其他低血壓因素下低于年齡對應血壓正常值2個標準差乳酸水平超過測量上限充分液體復蘇后持續(xù)2h以上UO0.5ml/kg/h無肺炎情況下急性肺損傷（Pac2/Fio2250）有肺炎情況下急性肺損傷（Pac2/Fio2176.8umol/L膽紅素34.2umol/LPLT1.

8、5）膿毒癥引起的組織低灌注或器官功能障礙對抗生素PK/PD的影響因素一、抗生素的分布容積改變：Vd增加，重要靶器官和末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：1、液體溢出：水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液體過量、腎和心功能衰竭2、液體喪失：外科引流和燒傷3、局部液體過量：胸腔積液和腹水4、低白蛋白血癥：40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324 ICU患者膿毒癥時不同-內(nèi)酰胺抗生

9、素 Vd的不均一性變化空心圈：健康自愿者的Vd；實心方塊：57項研究的Vd平均值；實線：57項研究Vd的平均值分布范圍。Joao Goncalves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206 重癥患者對不同理化性質(zhì)抗生素Vd的影響Jason A. Roberts,Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12, 2070-2079二、抗生素的腎清除率增加Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui

10、J Anaesthesiol 2011;28:318-324增加的腎清除率 vs 降低抗生素濃度140 ml/min/1.73 m2140 ml/min/1.73 m261例延長滴注美平和哌拉西林/他唑巴坦的病人，28/61(48%)的病人沒有達到PK/PD的目標值 (100 % fTMIC),28例中80%的病人測定的肌酐清除率 130 mL/min.多元回歸分析證實高的肌酐清除率是不能夠達到PK/PD目標值的獨立預計值。7/19病人(37 %)顯示肌酐清除率 130 ml/min 不能達到PK/PD目標值的 50 % fTMICMieke Carlier,et al.Critical Ca

11、re 2013, 17:R843、器官功能不全:抗生素的排泄和代謝障礙 3.1 腎功能不全多種因子能夠促進危重癥患者的急性腎損傷 （acute kidney injury ，AKI）；CrCL作為腎小球濾過率代理項在重癥病患者時應小心地解讀如果條件容許，對重癥患者使用 8、12、或24小時的尿 CrCL估計GFR或許更佳 。 Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-3243.2 肝功能不全感染相關的膽汁阻塞和肝細胞損害:細菌毒素

12、反應和自身毒素的損害；器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a 1酸糖蛋白減少；損傷肝臟的新陳代謝：肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的 PK，導致Vd增大；嚴重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對水溶性抗生素的清除增加。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重度膿毒癥和膿毒癥休克對抗生素PK的影響Marta Ulldemolins et al. CHE

13、ST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324MODS時對抗生素PK的影響Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept -內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時的藥物濃度檢測：概念的證明Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339Therapeutic drug monitori

14、ng of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept 在膿毒癥的開始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整通過對危重患者，包括MODS的b lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)：在治療的開始階段，70%的患者沒有達到適當?shù)目股刂委煗舛龋?50.4%的患者需要增加劑量， 23.7%需要減少Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339Insufficient -lactam concentrations in the earl

15、y phase of severe sepsis and septic shock內(nèi)酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴重感染人群 是否足量？ICU重癥感染人群(嚴重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動力學的變化納入比利時4家ICU80例嚴重膿毒癥和感染性休克早期患者，進行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測，研究如下四種內(nèi)酰胺類藥物：觀測指標：血藥濃度4倍銅綠假單胞菌MIC的時間比例 (T 4 MIC (%)藥物是否足量判斷標準：T 4 MIC (%)是否

16、達到理論要求Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶內(nèi)酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足結(jié)果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標準劑量1g2g2g4.5g理論要求的T 4 MIC(%)40%70%70%50%實際T 4 MIC(%)的均值57%45%34%33%達標患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(

17、44%)是否達標重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標準劑量后，對銅綠假單胞菌或MIC值更高細菌血藥濃度不足美羅培南標準劑量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達標內(nèi)酰胺類抗生素在嚴重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Taccone et al. Insufficient -lactam concentrations. Critical Care 2010;14(4):126-1352022/8/30CHEST 2012; 142(1):3039部分重癥患者最初的-內(nèi)酰胺抗生素的亞治療濃度增加的腎清除率和低的谷濃度間的聯(lián)系谷濃度低于MIC值患者的比較 (

18、N =52)2022/8/30谷濃度低于4XMIC值患者的比較 (N =52)2022/8/30根據(jù)PK/PD原理, 決定抗生素的負荷劑量和維持劑量早期、恰當、有效的抗生素治療，是危重病人尤其膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的重要決定性因素；抗生素的使用必須符合以下原則：使用范圍充分而得當；出現(xiàn)感染的臨床癥狀后盡早使用；使用適合病人特殊病情的有效劑量；大多數(shù)臨床醫(yī)生比較關注第1點，最近越來越多的人開始關注第2點,第3點則關注的人較少。優(yōu)化危重病人抗生素的治療原則確定危重病人抗生素劑量的原則確定抗生素的劑量依賴于：可達到最佳殺菌效果的PK/PD相關指標病原體的敏感性，即病原菌的MIC值藥物的表觀分布容積（Vd

19、）決定負荷劑量和按時給藥療法的血藥濃度藥物的清除率（Cl）決定維持劑量和下次給藥的時間1、 PK/PD指標 (f TMIC)目標在延長的給藥間隔內(nèi)維持血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）多長時間 (f TMIC) ? 動物體內(nèi)研究的數(shù)據(jù):頭孢菌素 60% 青霉素類 50%碳青霉烯類 40%回顧人體內(nèi)研究的數(shù)據(jù):100% TMIC 臨床治愈 (McKinnon, IJAA 2009)100%T4-5xMIC 臨床及病原學治愈 (Li et al AAC 2007: 1725-1730)最佳目標 40-70% T4-5xMIC (很可能)體外研究顯示beta-內(nèi)酰胺類抗生素最佳殺菌濃度約在4倍MIC

20、2.1細菌負荷的高低（拷貝數(shù)量/ml）是休克和死亡危險的強烈預測因子Rello J,et al.Chest 2009;136;832-840細菌數(shù)量多，毒力強，是重癥患者發(fā)生休克和死亡的重要原因！2、細菌對抗生素的敏感性2.2 微生物接種效果對抗生素劑量的影響 在一些情況下，微生物的抗藥性是由酶介導的，該酶可以改變抗生素的分子結(jié)構(gòu)，使其失活。這會導致接種體效果的發(fā)生：細菌的數(shù)量與抗生素劑量明顯相關：與處理較少的細菌相比，當處理較多的細菌時，原本敏感的抗生素的效力下降。所需處理的細菌越多，能對抗生素造成破壞的酶越多，則達到預期效果所需的抗生素的量也就越大。細菌繁殖很快，一般在2-3h內(nèi)增加1倍；

21、MIC增加與細菌濃度的增加相關:哌拉西林抗綠膿桿菌的MIC在細菌濃度為10-5 集落形成單位/毫升（CFU/ml)時是8.0ug/ml,但在細菌濃度是10-9CFU/ml，MIC可能增加到32-64ug/ml。內(nèi)酰胺類抗生素接種體作用出現(xiàn)的頻率比較頻繁。David A,Williams,et al.Foyes principles of medicinal chemistry.2002,P948-949Mary anne koda-kimble,et al.Applied therapeutics the clinical use of drugs.2005,P56-232.3 ICU 的細菌

22、敏感模式ICU內(nèi)病原體對抗生素的敏感性下降需要增加劑量以達到PK/PD的目標值AAC 2010; 54(6): 2360-4如碳青霉烯類設定 PD目標值為 40% 或 100% f TMIC目標濃度 4 mg/L Vs 8 mg/L使用1g劑量與2g劑量時明顯差異！在ICU內(nèi)，細菌負荷和接種效果使綠膿桿菌MIC值增加，抗生素要達到PK/PD的目標值，其劑量必須相應增加！3、藥物Vd的影響:重癥患者Vd增加3.1 Vd的急性增加：擴容引起的血容量增加，毛細血管通透性增加使水從血管內(nèi)移到血管外間隙：重度膿毒癥和膿毒癥休克；低白蛋白血癥：40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L。在抗生素的分布相

23、，較高的最初未與白蛋白結(jié)合的藥物較快的進入較大的血管外間隙和腎的清除率增加，引起血漿有效血藥濃度的降低；燒傷：廣泛毛細血管滲漏的發(fā)生，血管內(nèi)液體大量的滲漏到血管外間隙,大量的液體復蘇，高代謝相時腎臟對藥物的CL增加；其他原因：AKI和CRRT、胸腔積液、外科引流、體外循環(huán)重癥患者對不同理化性質(zhì)抗生素Vd的影響Jason A. Roberts,Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12, 2070-20793.2 Vd的慢性增加：肥胖：歐洲6 -31%34, 澳大利亞26 -38%35 ，美國35%36。脂肪組織量的增加改變了Vd，主要對脂溶性抗

24、生素的影響明顯；水溶性抗生素有證據(jù)提示肥胖患者由于間質(zhì)液體和肌肉的增加，氨基糖苷類和糖肽類的Vd增大。 38-41.明顯器官功能障礙和其他病因：慢性腎功能衰竭和慢性心功能衰竭引起的鈉水潴留；慢性肝功能衰竭：腹水、合成降低引起的低白蛋白血癥；妊娠。重癥患者低蛋白血癥對優(yōu)化抗生素劑量的影響3.3低白蛋白血癥對Vd的影響改變藥物-蛋白結(jié)合的主要影響因素Vd 蛋白結(jié)合力（續(xù)）高結(jié)合 很重要!中度結(jié)合 中等程度很低結(jié)合 沒那么重要Data submitted低蛋白血癥對抗生素Vd、CL和t1/2的影響低蛋白血癥導致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2縮短，從而導致藥物濃度降低低蛋白血癥時，高蛋白結(jié)合抗生素

25、的推薦劑量增加初始劑量增加給藥次數(shù)4、增加的腎清除率 vs 降低抗生素濃度140 ml/min/1.73 m2140 ml/min/1.73 m2重癥患者如何測定ClCr?Cockroft-Gault? (Nephron 1976; 16:31)MDRD? (Ann Intern Med 1999; 130: 461)Jelliffe equation? (Am J Nephrol 2002; 22: 320)收集24小時尿液標本?收集8小時尿液標本?收集4小時尿液標本?收集2小時尿液標本?SeCr?收集尿液標本對于ICU病人來說是最準確的方法；因為其它方法主要用于普通病人(Pong Pedi

26、atr Res 2005; 58: 83; Wells S Afr J Surg 1997; 35: 20)優(yōu)化重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最初負荷劑量最初24h首次劑量-負荷劑量(LD)： 單獨依賴于藥物的Vd(LD = VdCt（目標藥物濃度）)，與肝、腎功能無關，應該高于常規(guī)的標準劑量； 原因：Vd增加、有大的細菌負荷量、微生物接種的影響使ICU內(nèi)病原體對抗生素的敏感性下降；對水溶性抗生素有較大的影響：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tul

27、ien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324優(yōu)化重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量藥物的表觀分布容積（Vd）:決定負荷劑量和按時給藥療法的血藥濃度藥物的清除率（Cl）:決定維持劑量和下次給藥的時間必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進行調(diào)整和指導；時間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-

28、324根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量按照腎功能的損害程度，根據(jù)肌酐清除率，調(diào)整和決定抗生素的維持劑量。MODS時抗生素LD和MD的普遍指南水溶性抗生素由于Vd增加，第一天給予高的負荷劑量；然后根據(jù)腎功能狀況調(diào)整抗生素劑量；脂溶性抗生素Vd的變化不大，第一天給予正常劑量，然后根據(jù)肝功能狀況調(diào)整抗生素劑量。MODS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦推薦泰能、美平LD 1-2g q8h,MD1g q8h,AKI時MD 500mg q12h,RRT 時MD 500mg q8h推薦厄他培南LD1g q12h,MD1g q12h,AKI時MD500mg q12h,RRT時500mg q8-12hMO

29、DS時特殊抗生素LD和MD的劑量推薦推薦利耐唑胺第一天LD600mg q8-12h，肝功能衰竭MD600mgQ12h，AKI MD 600mg q12h,RRT MD 600mg q12h重癥患者給予抗生素首次負荷和維持劑量的流程圖Jason A. Roberts,Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12, 2070-2079重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者接受CRRT時的抗生素劑量Fissell W H. Adv Chronic Kidney.2013 Jan;20(1):85-93感染是AKI死亡的主要原因，兩個增加CRRT通量的大的臨床試驗沒

30、有發(fā)現(xiàn)臨床獲益，同時增加RRT時抗生素的清除可能導致抗生素亞治療濃度和治療失敗的危險；來自我們組和其他組的數(shù)據(jù)顯示，許多患者因AKI接受CRRT時，采用通用型抗生素解決方案的劑量時出現(xiàn)亞治療濃度 。CRRT時抗生素劑量的應用原則Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82Principles of antibacterialdosingin continuous renal replacement therapy.Choi G,Gomersall CD,Tian Q,Joynt GM,Freebaim R,Lipman JGordon Choi，rt al.Bloo

31、d Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82CRRT時抗生素劑量的應用原則：最大的殺菌效果，最小的副作用；優(yōu)化的抗生素劑量依賴于PK的目標值和可能病原體的MIC值開始的劑量依賴于Vd,維持劑量依賴于CL；CRRT 的CL依賴于CRRT的劑量、模式和抗生素的過篩或飽和度參數(shù)；過篩和飽和度參數(shù)和血漿蛋白結(jié)合率相聯(lián)系，在腎功能衰竭時可能發(fā)生改變；個體患者體內(nèi)外的大量的變量影響CRRT時抗生素劑量的需要量。Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Cho

32、i G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82 不同抗生素的殺菌特征和PK目標值Gordon Choi,et al.Blood Purif 2010;30:195212 根據(jù)第一原則計算CRRT清除率的公式CLCVVH( post), clearance from continuous veno-venous haemofiltration using post filter haemodilution;Qf, ultrafiltrate rate; Sc, sieving coefficient;CLCVVH( pre), clearance

33、from continuous veno-venous haemofiltration using pre-filter haemodilution; Qb, blood flow rate; Qrep, predilution replacement rate; CLCVVHD, dialysate flow rate; Sd, saturation coefficient; CLCVVHDF,clearance from continuous veno-venous haemodiafiltrationA. M. M. Y. Li，et al.Journal of Antimicrobia

34、l Chemotherapy (2009) 64, 929 937目前文獻中接受CRRT患者抗生素劑量的計算方法Css, measured blood concentration at steady state; CLANUR, drug clearance in anuric patient; CLCRn, normal creatinine clearance; CLCRtot, sum of renal and extracorporeal creatinine clearance; CLEC, extracorporeal clearance; CLN, normal total dr

35、ug clearance; CLNR, non-renal clearance;CLR, renal clearance; Danuria, recommended dose for anuric patients; DN, dose recommended for patients with normal renal function; I, dosing interval; Px, extrarenal clearance fraction ( CLANUR/CLN); Sc, sieving coefficient; UBF, unbound fraction; UFR, ultrafi

36、ltration rate.A. M. M. Y. Li，et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 929 937 Calculation of amikacin dose for empirical non-Enterobacteriaceae nosocomial sepsis for a 70-kg patient with residual renal function of 15 ml/min on CVVHDF using an AN69 filter and with targeted total eff lue

37、nt of 35 ml/kg/h. Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82 Calculation of the dose of meropenem for empirical non-Enterobacteriaceae/Enterobacteriaceae/ Staphylococcus nosocomial sepsis for a 70-kg patient with residual renal function of 20 ml/m

38、in on CVVH (postdilution) using an AN69 0.9-m 2 filter with a targeted ultrafiltration rate of 35 ml/kg/h. Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82CRRT患者抗生素PK研究應該具備的參數(shù)Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009

39、Jul;37(7):2268-82接受CRRT治療的重癥患者的抗生素劑量Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966CRRT治療時成年重癥患者抗生素的PK和PD參數(shù)Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966PBC, protein-binding capacity.CRRT治療時成年重癥患者的抗生素劑量Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005;

40、 41:115966 重癥患者接受CRRT時的抗生素劑量AKI重癥患者影響抗生素劑量的因素Jan T. Kielstein and Olaf Burkhardt.Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12 , 2015-2019 近10年文獻CRRT時的常見抗生素劑量Jan T. Kielstein and Olaf Burkhardt.Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12 , 2015-2019 CRRT時常用抗生素推薦劑量的一般性原則低通量CRRT時，抗生素推薦劑量基本為正常日需量；高通量CRRT時，抗生素推薦劑量基本為正常日需量的1倍。CRRT膿毒癥患者抗生素劑量選擇時應考慮的因素：抗生素的PK、體重、殘留腎功能、肝功能腎取代治療的模式（膜和表面積、過篩系數(shù)、洗脫液和透析率、血流率）、疾病的嚴重程度、微生物的MIC其他因素。Gonzlez de Molina and Ferrer Critical Care 2011, 1