蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)

1、高級(jí)結(jié)構(gòu)一級(jí)結(jié)構(gòu)(primary structure)二級(jí)結(jié)構(gòu)(secondary structure)三級(jí)結(jié)構(gòu)(tertiary structure)四級(jí)結(jié)構(gòu)(quaternary structure)第二節(jié) 蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)The Molecular Structure of Protein定義:在蛋白質(zhì)分子從N-端至C-端的氨基酸排列順序。一、蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)主要的化學(xué)鍵:肽鍵、二硫鍵 牛胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)1953年測(cè)定出牛胰島素分子中全部氨基酸的排列順序，并證明了其內(nèi)部氨基酸的結(jié)合方式。Frederick Sanger(1918-)The Nobel Prize in Chemistry

2、 1958 二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)分子中某一段肽鏈的局部空間結(jié)構(gòu)，即該段肽鏈主鏈骨架原子的相對(duì)空間位置，并不涉及氨基酸殘基側(cè)鏈的構(gòu)象。定義:主要的化學(xué)鍵: 氫鍵 氫鍵負(fù)電性很強(qiáng)的原子（如氧或氮）和與氧或氮共價(jià)結(jié)合的氫原子相互吸引，這種作用力稱為氫鍵。參與肽鍵的6個(gè)原子C1、C、O、N、H、C2位于同一平面，此同一平面上的6個(gè)原子構(gòu)成了所謂的肽單元 (peptide unit) 。（一）參與肽鍵形成的6個(gè)原子在同一平面上二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)肽單元(peptide unit) 肽鍵中，與-相連的O和H呈反式構(gòu)型（反式）CNOH（順式）CNOH肽鍵的特點(diǎn)： C-N單鍵為0.149nm, C=N雙鍵為

3、0.127nm, 肽鍵中C-N鍵長(zhǎng)為0.132nm具有部分雙鍵性質(zhì),不能自由旋轉(zhuǎn)CC肽鍵中的和-均不能自由旋轉(zhuǎn)和肽鍵(-CONH-)中的個(gè)原子個(gè)碳原子( C)被約束在一個(gè)剛性平面（即肽鍵平面）上，構(gòu)成一個(gè)肽單元(peptide unit)。CNOHCC蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的常見形式二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu) -螺旋 ( -helix) -折疊 (-pleated sheet) -轉(zhuǎn)角 (-turn) 無(wú)規(guī)卷曲 (random coil) 右手螺旋每3.6個(gè)氨基酸殘基 螺旋上升一圈，螺距 為0.54nm二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)（二）-螺旋結(jié)構(gòu)是常見的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈伸向螺旋外側(cè)維系力：鏈內(nèi)氫鍵鋸齒狀結(jié)構(gòu)側(cè)鏈交替地

4、位于鋸齒狀結(jié)構(gòu)的上下方；肽鏈的走向可相同，也可相反。維系力：鏈間氫鍵。二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)（三）-折疊使多肽鏈形成片層結(jié)構(gòu)-轉(zhuǎn)角(-turn)用來(lái)闡述沒(méi)有確定規(guī)律性的那部分肽鏈結(jié)構(gòu)無(wú)規(guī)卷曲(random coil)二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)（四）-轉(zhuǎn)角和無(wú)規(guī)卷曲在蛋白質(zhì)分子中普遍存在常發(fā)生于肽鏈進(jìn)行180回折時(shí)的轉(zhuǎn)角上通常由4個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成維系力：鏈內(nèi)氫鍵舉例：蜘蛛網(wǎng)絲蛋白二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)（五）模體是具有特殊功能的超二級(jí)結(jié)構(gòu)超二級(jí)結(jié)構(gòu)在許多蛋白質(zhì)分子中，可發(fā)現(xiàn)二個(gè)或三個(gè)具有二級(jí)結(jié)構(gòu)的肽段，在空間上相互接近，形成一個(gè)有規(guī)則的二級(jí)結(jié)構(gòu)組合，被稱為超二級(jí)結(jié)構(gòu)。二級(jí)結(jié)構(gòu)組合形式有3種：，。模體: 具有特殊功

5、能的超二級(jí)結(jié)構(gòu)鈣結(jié)合蛋白中結(jié)合鈣離子的模體-螺旋-轉(zhuǎn)角（或環(huán)）-螺旋鏈-轉(zhuǎn)角-鏈鏈-轉(zhuǎn)角-螺旋-轉(zhuǎn)角-鏈鋅指結(jié)構(gòu)（六）氨基酸殘基的側(cè)鏈對(duì)二級(jí)結(jié)構(gòu)形成的影響二、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)是以一級(jí)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的。一段肽鏈其氨基酸殘基的側(cè)鏈適合形成-螺旋或-折疊，它就會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的二級(jí)結(jié)構(gòu)。 三、蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)（一）三級(jí)結(jié)構(gòu)是指整條肽鏈中全部氨基酸殘基的相對(duì)空間位置整條肽鏈中全部氨基酸殘基的相對(duì)空間位置。即肽鏈中所有原子在三維空間的排布 定義: 形成和穩(wěn)定三級(jí)結(jié)構(gòu)的作用力:次級(jí)鍵: 疏水鍵、離子鍵、氫鍵和 Van der Waals力等疏水相互作用由非極性基團(tuán)受到水分子排斥相互聚集在一起的作用力疏水

6、作用示意圖離子鍵由異性電荷間的靜電吸引形成的鍵三、蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)（二）結(jié)構(gòu)域是三級(jí)結(jié)構(gòu)層次上的局部折疊區(qū)分子量較大的蛋白質(zhì)?？烧郫B成多個(gè)結(jié)構(gòu)較為緊密的區(qū)域，并各行其功能，稱為結(jié)構(gòu)域(domain) 。三、蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)（三）分子伴侶參與蛋白質(zhì)折疊分子伴侶(chaperon)通過(guò)提供一個(gè)保護(hù)環(huán)境從而加速蛋白質(zhì)折疊成天然構(gòu)象或形成四級(jí)結(jié)構(gòu)?？赡娴嘏c未折疊肽段的疏水部分結(jié)合隨后松開，如此重復(fù)進(jìn)行可防止錯(cuò)誤的聚集發(fā)生，使肽鏈正確折疊。 與錯(cuò)誤聚集的肽段結(jié)合，使之解聚后，再誘導(dǎo)其正確折疊。 在蛋白質(zhì)分子折疊過(guò)程中二硫鍵的正確形成起了重要的作用。 蛋白質(zhì)分子中各亞基的空間排布及亞基接觸部位的布局和相互

7、作用氫鍵和離子鍵四、含有二條以上多肽鏈的蛋白質(zhì)具有四級(jí)結(jié)構(gòu)亞基(subunit)四級(jí)結(jié)構(gòu)有些蛋白質(zhì)分子含有二條或多條多肽鏈，每一條多肽鏈都有完整的三級(jí)結(jié)構(gòu)，稱為蛋白質(zhì)的亞基?；瘜W(xué)鍵五、蛋白質(zhì)的分類 根據(jù)蛋白質(zhì)組成成分:單純蛋白質(zhì)結(jié)合蛋白質(zhì) = 蛋白質(zhì)部分 + 非蛋白質(zhì)部分 根據(jù)蛋白質(zhì)形狀:纖維狀蛋白質(zhì)球狀蛋白質(zhì)(輔基)六、蛋白質(zhì)組學(xué)（一）蛋白質(zhì)組學(xué)基本概念指一種細(xì)胞或一種生物所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)，即“一種基因組所表達(dá)的全套蛋白質(zhì)”。 （二）蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)平臺(tái) 蛋白質(zhì)組學(xué)是高通量，高效率的研究:雙向電泳分離樣品蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)點(diǎn)的定位、切取 蛋白質(zhì)點(diǎn)的質(zhì)譜分析 （三）蛋白質(zhì)組學(xué)研究的科學(xué)意義蛋白

8、質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)改變與疾病蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)改變與疾病五、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與疾病1、蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)改變與疾病鐮刀形紅細(xì)胞貧血（Sickle-cell Anemia）鐮形紅細(xì)胞貧血病人Hb (HbS) 亞基N-val his leu thr pro val glu C 肽鏈CAC GTG基因正常成人Hb (HbA)亞基N-val his leu thr pro glu glu C 肽鏈CTC GAG基因鐮形紅細(xì)胞貧血病的分子機(jī)制 這種由蛋白質(zhì)分子發(fā)生變異所導(dǎo)致的疾病，稱為“分子病”(molecular disease)。2、蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)改變與疾病蛋白質(zhì)構(gòu)象疾病（conformation disease）: 若蛋白質(zhì)的折疊發(fā)生錯(cuò)誤，盡管其一級(jí)結(jié)構(gòu)不變，但蛋白質(zhì)的構(gòu)象發(fā)生改變，仍可影響其功能，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致疾病發(fā)生。這類疾病包括：人紋狀體脊髓變性病、老年癡呆癥、亨停頓舞蹈病、瘋牛病等。瘋牛病-牛海綿狀腦?。˙SE）一種發(fā)生在牛身上的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。病牛腦組織呈海綿狀病變。出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、平衡失調(diào)、瘙癢、煩躁不安等癥狀。瘋牛病的分子機(jī)制StanleyB.Prusiner1997年獲Nobel生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 朊病毒蛋白(prion protein, PrP)瘋牛病中的蛋白質(zhì)構(gòu)象改變兩種構(gòu)象：PrPc（cellular）和PrPsc（Scrapie）Cell. 2005 Apr 22;121(2)