細胞周期細胞凋亡

1、關(guān)于細胞周期細胞凋亡第一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Section 1 Introduction第二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞周期（cell cycle）就是指細胞生長與分裂的周期，即細胞在一次分裂結(jié)束開始生長，到下一次分裂完成所經(jīng)歷的過程。 第三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1. Phases of Cell Cycle細胞周期一般包含下列四個階段：G1期：從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的一段時期；S期：為DNA復(fù)制的時期；G2期：從DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始的一段時期；M期：從細胞分裂開始到結(jié)束的時期。 第四張，PPT共一百二十六

2、頁，創(chuàng)作于2022年6月Phases of Cell CycleG0第五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2. Characteristics of Cell Cycle PhasesG1期：細胞周期的大部分時相處于G1期，動物細胞一般為612小時。該期主要的生化活動是合成RNA和蛋白質(zhì)。S期：此期一般持續(xù)68小時，其長短主要由基因組的復(fù)雜度決定。該期主要的生化活動是復(fù)制DNA。第七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月G2期：是最短的時相。該期主要的生化活動是合成一些與有絲分裂有關(guān)的蛋白質(zhì)。M期：該期很短，一般持續(xù)0.52

3、小時。該期生化合成停止，細胞形態(tài)發(fā)生改變，一個母細胞分裂成2個子代細胞。第八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. Checking Points of Cell Cycle真核細胞的分裂增殖必須經(jīng)過兩個關(guān)鍵的調(diào)控點：即DNA合成開始時的G1S期的轉(zhuǎn)換和有絲分裂開始時的G2M期的轉(zhuǎn)換。細胞必須在順利經(jīng)過這兩個調(diào)控關(guān)鍵點之后，才可能完成細胞的分裂增殖，即細胞周期。除此之外，細胞由G0G1期的轉(zhuǎn)換，也涉及另外一個調(diào)控點。 第九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞周期中各關(guān)鍵點的轉(zhuǎn)換，是通過各種調(diào)控因子相互作用，構(gòu)成級聯(lián)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)來實現(xiàn)的。這一調(diào)控系統(tǒng)的核心就是周期素依賴

4、的蛋白激酶（cyclin-dependent protein kinase，CDK）家族。正是該家族成員的順序激活和對關(guān)鍵底物的磷酸化促進細胞周期的有序進程，啟動并完成G1S期和G2M期的轉(zhuǎn)換。 第十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Section 2 Regulation of Cell Cycle第十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1. Growth Factors and their Receptors生長因子，如EGF、PDGF、TGF、FGF、NGF、IL-2等，與相應(yīng)的靶細胞膜受體結(jié)合后，即可通過細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)基因的表達，啟動細胞增殖過程。第

5、十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2. Structure and Function of Cyclin周期素都是CDK的調(diào)節(jié)亞基，分別在細胞周期的不同時期積累，激活CDK，使其具有催化關(guān)鍵底物的磷酸化修飾并調(diào)節(jié)其活性。在高等真核細胞中，周期素至少分為A、B、C、D、E、F、G等幾大類。第十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月周期素的家族成員第十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月五大類周期素中都含有由100150個氨基酸殘基組成的保守區(qū)，稱為周期素盒（cyclin box），是與CDK相互作用的活性區(qū)域。此外，還可含有降解盒（destruction b

6、ox）或PEST序列（脯-谷-絲-蘇），可通過定時降解或快速轉(zhuǎn)換來調(diào)節(jié)周期素的水平。第十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月按周期素表達及作用的細胞周期階段的不同，可將其分為G1期（D、E）和M期（A、B）兩大類。 第十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月The Expressional Levels of Cyclins during Cell Cycle第十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月The Relationship of Cyclin Expressional Levels with DNA Replication第十八張，PPT共一百二十六頁

7、，創(chuàng)作于2022年6月是指在G1期或G1S期轉(zhuǎn)換點發(fā)揮作用，并能啟動細胞周期，促進DNA合成的周期素。G1期周期素主要包括周期素C、D、E等，這些周期素通常在細胞周期的G1期時活性升高，而在S期以后則逐漸降至較低的水平。2.1 Cyclins during G1 Phase 第十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月周期素C：周期素C的C-端存在一個PEST序列，其細胞內(nèi)的水平在G1期中點達高峰。第二十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月周期素D：周期素D至少有D1、D2、D3三種亞型。周期素D的C-端存在一個PEST序列；N-端含有一個與DNA腫瘤病毒轉(zhuǎn)化蛋白共同的順序L

8、eu-X-Cys-X-Glu ，是周期素D與p110Rb等蛋白結(jié)合所必需。第二十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月不同亞型周期素D在細胞內(nèi)的表達模式不同，但主要是在G1期處于較高的表達水平。第二十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月周期素E：有E1和E2兩種亞型，其細胞內(nèi)的水平在G1/S調(diào)控點達峰值。第二十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月是指在G2M期轉(zhuǎn)換處發(fā)揮作用，誘導(dǎo)細胞分裂的周期素，包括周期素A和B兩類。這類蛋白在其N-端含有一個降解盒（destruction box），在M期通過泛素（ubiquitin）途徑降解。2.2 Cyclins dur

9、ing M Phase第二十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月周期素A：包括三種亞型：A1、A2和A3。在細胞周期的DNA合成之前出現(xiàn)，并不斷增加，與啟動DNA復(fù)制有關(guān)，主要在S期發(fā)揮作用。Cyclin A3第二十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月周期素B：周期素B在人類有兩種亞型，B1和B2。周期素B水平的變化主要由其降解速率來調(diào)控。周期素B在S晚期出現(xiàn)，在細胞進入M期之前，其水平呈線性增高，當(dāng)達到一定閾值時，促使CDK激活；當(dāng)細胞進入M期后，周期素B降解速率增加，水平驟然下降，CDK失活。第二十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. Structu

10、re and Function of CDK 人們對CDK的認識，最初是通過研究培養(yǎng)細胞和酵母細胞而得到的。目前已經(jīng)確定的CDK有：裂殖酵母中CdC2；釀酒酵母中的CdC28、PHO85、KIN28以及人類細胞中CDK110 。3.1 Types and Characters of CDK第二十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CDK Family in Human第二十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CDK的分子量一般為3540kD，不同CDK的氨基酸組成有40%以上的同源性。典型的CDK催化亞基的活性中心約由300個氨基酸殘基組成，當(dāng)處于單體或非磷酸化狀態(tài)時，

11、CDK沒有催化活性。 第二十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Molecular Structure of CDK2第三十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CDK的催化活性受到激活因素與抑制因素兩方面的調(diào)節(jié)。在激活因素中，目前認為CDK與周期素的結(jié)合以及保守的蘇氨酸殘基的磷酸化是較為重要的兩種調(diào)節(jié)因素；而在抑制因素中，CDK的N-端氨基酸殘基的抑制性磷酸化以及抑制蛋白的結(jié)合是主要的調(diào)節(jié)因素。3.2 Regulation of CDK Activity第三十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 周期素的激活作用：周期素中的“周期素盒”結(jié)構(gòu)域直接和CDK的結(jié)合

12、，并與CDK的激活相關(guān)，周期素是CDK的正性調(diào)節(jié)劑。周期素的這兩種功能是密切相關(guān)的，而這種結(jié)合與激活作用主要通過周期素在細胞周期中的濃度波動來調(diào)控。3.2.1 Activation of CDK第三十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月CyclinA-CDK2 Complex with ATP Bound第三十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月磷酸化修飾的激活作用：CDK的激活還必須依賴于其保守的蘇氨酸殘基的磷酸化，如在人CDK1（p34cdc2）的Thr161和CDK2的Thr160的磷酸化，就與這兩個酶的激活相關(guān)。第三十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年

13、6月催化CDK1和CDK2磷酸化的酶是CAK，該酶是一種寡聚體，其催化亞基為CDK7，調(diào)節(jié)亞基為周期素H，另需一組裝蛋白因子MAT1以穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。MAT1CDK-activating kinase assembly factor 1 第三十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Complex of CDK7 CyclinH-MAT1 Cyclin HCDK7MAT1第三十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 磷酸化修飾的抑制作用：在人的CDK1和CDK2中，Thr14和Tyr15殘基的磷酸化可抑制CDK的催化活性。其原因在于上述殘基的側(cè)鏈位于該酶活性中心ATP結(jié)合部位的頂端

14、，因而對激酶的磷酸化作用產(chǎn)生了阻礙。3.2.2 Inhibition of CDK第三十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月催化Thr14和Tyr15磷酸化的是兩種不同的蛋白激酶，使Thr14磷酸化的為蛋白激酶Myt1 ，使Tyr15磷酸化的是蛋白激酶Wee1/Mik1 。催化Thr14和Tyr15脫磷酸化的是蛋白磷酸酶CDC25。因此，蛋白激酶Wee1和Myt1及蛋白磷酸酶CDC25的相對活性，決定CDK1和CDK2的活性高低。第三十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Regulation of CDK ActivityCAK第三十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2

15、022年6月抑制蛋白的作用：近年來，已分離并鑒定了若干能夠與周期素-CDK復(fù)合物特異性結(jié)合并抑制其活性的蛋白因子，這些蛋白因子被稱為周期素依賴性蛋白激酶抑制蛋白（CKI）。大部分CKI都是抑癌基因的編碼產(chǎn)物。第四十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月在哺乳動物細胞中，目前已經(jīng)確定的CKI主要有：P21WAF1/CIP1、P27KIP1、P16INK4和P15INK4B，可分別抑制各型CDK的活性。 第四十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月P21WAF1/CIP1：是由抑癌基因WAF1/CIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，幾乎能與所有的周期素-CDK復(fù)合物結(jié)合，抑制其蛋白激酶活性，

16、使細胞停留在G1期。第四十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月P27KIP1：是由抑癌基因KIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，也能與幾乎所有的周期素-CDK復(fù)合物結(jié)合，抑制其蛋白激酶活性，使細胞停留于G1期。第四十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月p27-cyclin-cdk complex第四十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月P16INK4A和P15INK4B：是分別由抑癌基因INK4A/MTS1和INK4B/ MTS2編碼合成的蛋白質(zhì)，能專一性的與CDK4和CDK6結(jié)合，并阻止其與周期素的結(jié)合反應(yīng)，從而抑制其蛋白激酶活性，使細胞停留于G1期。第四十五張，PP

17、T共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月P53：由抑癌基因p53編碼合成的蛋白質(zhì)，是WAF1/CIP1基因的轉(zhuǎn)錄激活因子。因此，P53的表達可促進P21WAF1/CIP1的轉(zhuǎn)錄表達，從而抑制CDK的蛋白激酶活性。第四十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Function of P53第四十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月PRb：是由Rb抑癌基因編碼合成的蛋白質(zhì)，有低磷酸化型和高磷酸型兩種型式。低磷酸化型的PRb可與轉(zhuǎn)錄因子E2F形成復(fù)合體，抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用，阻止細胞分裂；而高磷酸化型的PRb則不能與E2F形成復(fù)合體。催化PRb由低磷酸化型轉(zhuǎn)變?yōu)楦吡姿峄偷牡鞍准っ妇?/p>

18、是各型CDK。第四十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Rb function is linked to other tumor suppressors第五十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞周期的調(diào)控機制第五十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Smad3/4 Mothers against decapentaplegic homolog 3/4ATM Serine-protein kinase ATMATR Serine-protein kinase ATR SKP2 S-phase kinase

19、-associated protein 2SCF Skip1-cullin/cdc53-F-box proteinGSK3 Glycogen synthase kinase 3HDAC Histone deacetylaseDP-1 Transcription factor Dp-1第五十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Chapter 8 Cell Apoptosis第五十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Section 1 Introduction第五十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞死亡也是一種重要的生命過程。目前，經(jīng)“細胞死亡命名委員會(

20、NCCD)”確認的細胞死亡類型至少有10余種。其中，由NCCD明確鑒定的細胞死亡類型包括：細胞壞死(cell necrosis)、細胞凋亡(cell apoptosis)和細胞自噬(cell autophage)。第五十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1. Concept of Cell Apoptosis細胞凋亡（cell apoptosis）是指細胞自殺機制被活化而引發(fā)的一種以細胞固縮為主要形態(tài)學(xué)改變的程序性細胞死亡。細胞凋亡的發(fā)生受凋亡相關(guān)基因的調(diào)控。凋亡細胞的形態(tài)學(xué)改變主要發(fā)生在細胞核。凋亡時，由于細胞膜保持完整，無內(nèi)容物溢出，故一般不會引起炎癥反應(yīng)。第五十六張，PPT

21、共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2. Morphologic and Biochemical Characters of Cell Apoptosis凋亡細胞出現(xiàn)特征性的形態(tài)學(xué)改變：染色質(zhì)密集，呈邊緣化；核固縮；DNA鏈斷裂；出現(xiàn)凋亡小體。 2.1 Morphologic Characters第五十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Processing of Cell Death第五十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Comparison of Necrotic with Apoptotic Cellsnor

22、mal cellapoptotic cellnecrotic cell第六十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Apoptotic Cell and Macrophage第六十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月凋亡細胞的典型生化改變是將其基因組DNA進行瓊脂糖凝膠電泳時，DNA片段表現(xiàn)為間隔180200bp的階梯狀條帶。2.2 Biochemical Characters第六十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. Physiological Significances of Cell Apoptosis細胞凋亡是多細胞生物生命活動過程中的重要內(nèi)容。細胞凋

23、亡貫穿于動物全部生命周期中，是保證個體發(fā)育成熟所必需的過程。第六十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Section 2 Genes and Their Proteins Related to Apoptosis第六十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1. Ced Gene FamilyCed基因家族是線蟲的細胞凋亡相關(guān)基因，包括Ced-3、Ced-4、Ced-9等。其中，Ced-3基因編碼產(chǎn)物與人半胱氨酸蛋白酶（如ICE）同源，Ced-4基因編碼產(chǎn)物與人Apaf-1蛋白同源，Ced-9的編碼產(chǎn)物與人的bcl-2有同源性。第六十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于202

24、2年6月Ced基因家族的表達產(chǎn)物中，Ced-3和Ced-4能促進細胞凋亡；而Ced-9能與Ced-3和Ced-4形成復(fù)合物并抑制其活性，從而抑制細胞凋亡。第六十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Regulation of Ced Proteins for Cell Apoptosis第六十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2. rpr Generpr基因是果蠅的凋亡相關(guān)基因，該基因編碼一種與Fas的DD結(jié)構(gòu)域同源的小分子多肽，以Fas介導(dǎo)凋亡類似的方式激活I(lǐng)CE/Ced-3樣蛋白酶，促進細胞凋亡。第六十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. bcl-2

25、 Gene Superfamilybcl-2基因定位于人第18號染色體上，與線蟲的ced-9基因同源，能編碼26kD的Bcl-2和22kD的Bcl-2兩種蛋白。bcl-2基因為凋亡抑制基因，其表達產(chǎn)物是膜整合蛋白。第六十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Bcl-2（Bcl-XL）蛋白具有下列抗凋亡作用：能抑制線粒體PT孔（通透性轉(zhuǎn)變孔）開放，減少Cyt c和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）的釋放；能結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷其對caspase-9活化；能特異地結(jié)合Cyt c，阻止其誘導(dǎo)細胞凋亡。第七十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少存在29個bcl-2基因的同源

26、物，它們在線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑中起調(diào)控作用。 Bcl-2蛋白家族成員都含有14個Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（BH14），并且通常有一個羧基端跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane region，TM）。第七十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月一般說來，BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3則是與促進凋亡有關(guān)的結(jié)構(gòu)域。因此，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，bcl-2家族成員中，有些具有抗凋亡活性，有些則具有促凋亡活性。第七十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2家族分為兩大類：抗凋亡的（anti-apoptotic）：如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-

27、1等。促凋亡的（pro-apoptotic）：包括多結(jié)構(gòu)域的（如Bax、Bak、Bok）和只有BH3結(jié)構(gòu)域的（如Bad、Bid、Bim、Bik等）兩種亞類。第七十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Molecular Structure of Bcl-2 Protein Family第七十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Bcl-2蛋白家族成員第七十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Bcl-2蛋白主要定位于線粒體外膜，可與促凋亡蛋白形成復(fù)合體，抑制其作用，因而具有拮抗促凋亡蛋白的功能。而大多數(shù)Bcl-2家族的促凋亡蛋白則主要定位于細胞漿，一旦細胞受到凋亡

28、因子的誘導(dǎo)，即可向線粒體膜轉(zhuǎn)位。第七十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月這些促凋亡蛋白通過寡聚化，在線粒體外膜形成跨膜通道 ；或者開啟線粒體的通透性轉(zhuǎn)變孔（permeability transition pore，PT），促使線粒體內(nèi)的凋亡因子（cyt c）釋放，激活蛋白水解酶caspase，引發(fā)細胞凋亡。第七十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Anti-apoptosis and Pro-apoptosis Effects of Bcl-2 Related Proteins第七十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4. Caspase Gene Sup

29、erfamily哺乳動物中存在的白介素-1-轉(zhuǎn)化酶（ICE）是細胞凋亡蛋白酶，與線蟲的Ced-3同源，都屬于胱-天蛋白酶家族（cysteine aspartate-specific protease，caspase）。這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細胞不可逆的走向死亡。第七十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Active site: CysteineCleavage site: Asparatic acid Cysteine Asparatic acid specific proteaseAsp-Xxx天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白

30、水解酶第八十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月在人類細胞中已發(fā)現(xiàn)13個ICE同源物，分為2個亞家族：ICE亞家族包括caspase-1、4、5、11、12、13等，主要參與炎癥反應(yīng)；CED-3亞家族包括caspase-2、3、6、7、8、9、10等，主要參與細胞凋亡。第八十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Types of ICE Related Proteins第八十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月目前已經(jīng)鑒定的caspase的水解底物包括：多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）；纖層蛋白（lamins）；caspase依賴的DNA酶抑制蛋白（ICA

31、D）；小核蛋白體蛋白（HnRNP proteins）等20多種。第八十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月The Substrates of Caspases第八十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一種與DNA損傷修復(fù)、基因完整性監(jiān)護有關(guān)的聚合酶，其作用是將NAD+分子中的ADP轉(zhuǎn)移到與DNA修復(fù)相關(guān)的酶分子上，提高其催化效率。當(dāng)細胞凋亡啟動時，PARP被caspase剪切，導(dǎo)致受PARP負調(diào)控的核酸內(nèi)切酶活性增高，進而裂解核小體之間的DNA，引發(fā)細胞凋亡。第八十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月纖層蛋白（lami

32、ns）屬于中間纖維絲蛋白家族，參與構(gòu)成支撐核內(nèi)膜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，同時對染色質(zhì)的定向和組織起作用。小核糖體蛋白（HnRNP proteins）則參與構(gòu)成小核蛋白體，與hnRNA的成熟加工有關(guān)。第八十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5. Apaf-1 GeneApaf-1基因表達的Apaf-1蛋白為凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），與線蟲的Ced-4蛋白同源，在線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑中起重要作用。第八十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Apaf-1含有3個不同的結(jié)構(gòu)域：CARD（caspase recruit

33、ment domain）結(jié)構(gòu)域，能召集caspase-9；Ced-4 同源結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合ATP/dATP；C端結(jié)構(gòu)域，含有色氨酸/天冬氨酸重復(fù)序列，當(dāng)細胞色素c結(jié)合到這一區(qū)域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。第八十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Apaf-1具有激活caspase-3的作用，而這一過程又需要細胞色素c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）參與。Apaf-1-細胞色素c復(fù)合體與ATP/dATP結(jié)合后，Apaf-1就可以通過其CARD結(jié)構(gòu)域召集caspase-9，形成凋亡體（apoptosome），激活caspase-3，啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)。

34、第八十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月凋亡體的形成第九十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月凋亡體與caspase級聯(lián)反應(yīng)第九十一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Fas基因，定位于人第10號染色體上，其編碼產(chǎn)物為45kD的跨膜受體，屬于TNF受體家族。Fas受體（又稱APO-1或CD95）的分子結(jié)構(gòu)可分為三個區(qū)，即具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和具有死亡結(jié)構(gòu)域（Death domain， DD）的胞內(nèi)區(qū)。 6. Fas and FasL Genes第九十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Fas的胞內(nèi)區(qū)DD結(jié)構(gòu)域可與接頭蛋白FADD （

35、Fas associated death domain protein）偶聯(lián)，然后再通過FADD的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（death effecter domain，DED）與Pro-caspase-8偶聯(lián)，從而將胞外的凋亡信號傳遞到細胞內(nèi)。第九十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Fas的分子結(jié)構(gòu)DD death domainDED death effector domainFADD Fas associated death domain第九十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Fas與其配體（FasL）的相互作用，是引發(fā)細胞凋亡的主要途徑之一。Fas與其抗體或FasL結(jié)合后

36、，可迅速激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，裂解DNA，誘發(fā)細胞凋亡。第九十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月FasL基因定位于人第1號染色體上，主要在活化的淋巴細胞表面表達，產(chǎn)生凋亡信號；也可在T細胞激活過程中被誘導(dǎo)表達。Fas與FasL的協(xié)同表達，對胸腺中T淋巴細胞的發(fā)育、分化與凋亡以及細胞毒活性起調(diào)節(jié)作用。第九十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月7. IAP Gene Superfamily細胞凋亡抑制因子（inhibitor of apoptosis，IAP）超家族的成員較多，如c-IAP1，c-IAP2，XIAP，NIAP 和Survivin等，新的成員仍在不斷被

37、發(fā)現(xiàn)。IAP家族成員有一個共同的特征，含有一個或多個70個氨基酸的重復(fù)序列（BIR），類似于zinc指狀的結(jié)構(gòu)。 c-IAP1、 c-IAP2和XIAP還含有環(huán)指狀結(jié)構(gòu)域（RING）。第九十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Molecular Structure of Human Cellular IAPs第九十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月BIR功能域和之間的連接區(qū)域介導(dǎo)對caspase的抑制作用，而環(huán)指狀結(jié)構(gòu)域（RING）則具有泛素化蛋白連接酶的作用，介導(dǎo)caspase-3和-7的泛素化降解作用。第九十九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月p53基

38、因定位于人的第17號染色體上， 是一種多功能基因，其表達產(chǎn)物P53能在G1期監(jiān)視DNA的完整性。如有損傷，則抑制細胞增殖，直到DNA修復(fù)完成；如受損DNA不能修復(fù)，則誘導(dǎo)細胞進入凋亡程序。8. p53 Gene 第一百張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月P53作為一種轉(zhuǎn)錄因子，是Bax的正調(diào)節(jié)因子，Bcl-2的負調(diào)節(jié)因子。當(dāng)細胞受到射線照射后，P53可迅速上調(diào)Bax的表達，從而促進細胞凋亡。第一百零一張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月c-myc基因也是一種多功能 基因，定位于人第8號染色體，編碼分子量為62kD的蛋白質(zhì)。c-Myc蛋白位于細胞核內(nèi)，具有轉(zhuǎn)錄因子活性，一方面

39、能激活控制細胞增殖的基因，另一方面也能激活促進細胞凋亡的基因表達，故具有促進細胞增殖和凋亡的雙重效應(yīng)。9. c-Myc Gene第一百零二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月c-Myc與Bcl-2之間存在協(xié)同作用。Bcl-2能抑制c-Myc所致細胞凋亡，但不影響其促有絲分裂作用，即當(dāng)生長因子存在、Bcl-2表達時，c-Myc促進細胞增殖，反之則細胞凋亡。第一百零三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月c-Myc蛋白的作用機理與另一種轉(zhuǎn)錄因子Max形成異源二聚體有關(guān)。此復(fù)合物可與特定的DNA序列相結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)基因表達的作用。已知這兩種轉(zhuǎn)錄因子可形成Myc-Max和Max-Ma

40、x兩種不同的二聚體，但它們都能與同一DNA序列相結(jié)合，產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)效應(yīng)。當(dāng)缺乏生長因子時，更多的形成Myc-Max復(fù)合物，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。第一百零四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Complexes of Myc, Max and Mad第一百零五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Regulating Roles of Myc第一百零六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Section 3 Molecular Mechanisms for Cell Apoptosis第一百零七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月目前已知，細胞凋亡可分為casp

41、ase依賴和caspase不依賴兩種機制，而caspase依賴的細胞凋亡又包括三種方式：受體介導(dǎo)的細胞凋亡（外源通路）；線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡（內(nèi)源通路）；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的細胞凋亡（內(nèi)源通路）。第一百零八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月由存在于細胞膜上的死亡受體介導(dǎo)，將外源性凋亡信號傳遞到細胞內(nèi)，引發(fā)細胞調(diào)亡。常見的死亡受體包括：TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。1.1 Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor1. Caspase-dependent Cell Apoptosis第一百零九張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月

42、Process of Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor死亡受體與配體結(jié)合，使受體三聚化受體胞內(nèi)DD區(qū)構(gòu)象改變，與接頭蛋白FADD的DD區(qū)結(jié)合FADD的N端DED區(qū)與caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合，形成凋亡誘導(dǎo)的信號復(fù)合體（DISC）第一百一十張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月caspase-8、10自身剪切激活，啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)caspase-3，-6，-7激活降解CAD抑制蛋白（ICAD/DFF-45），釋放出caspase依賴的DNase（CAD）降解DNA，引發(fā)細胞凋亡第一百一十一張，PPT共一百二十六頁

43、，創(chuàng)作于2022年6月第一百一十二張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Death Receptor Apoptotic PathwayFADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）；DED （death effector domain）。第一百一十三張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1.2 Cell Apoptosis Mediated by Mitochondria 第一百一十四張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第一百一十五張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月物理或化學(xué)凋亡信號激活Bax、Ba

44、d、Bid等促凋亡蛋白，線粒體PT孔開放或形成線粒體凋亡因子（Cyt c等）滲透出線粒體Process of Cell Apoptosis Mediated by Mitochondria第一百一十六張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Cyt c與Apaf-1及pro-caspase-9組成凋亡體caspase-9激活并啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)降解ICAD及細胞功能或結(jié)構(gòu)蛋白，引發(fā)細胞凋亡第一百一十七張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月Mitochondrial Apoptotic Pathway第一百一十八張，PPT共一百二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1.3 Cell Apoptosis Mediated by Endoplasmic Reticulum內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在維持細胞內(nèi)鈣離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、膜蛋白的合成、修飾和折疊等方面有關(guān)鍵性作用。Caspase-12 位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡所必須的。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致Ca2+釋放進入胞漿，激活Calpain（鈣激活的中性蛋白酶），水解并激