工業(yè)藥劑學(xué)概論

1、工業(yè)藥劑學(xué)概論一、概 述藥劑學(xué)是關(guān)于研究藥物制劑、劑型的科學(xué)，包括： 基本理論（緩控釋、透皮理論等） （處方設(shè)計、制備工藝等） 質(zhì)量控制（“制備”與“檢測”的關(guān)系） 合理使用（劑型和制劑的選擇、復(fù)方等）因此，藥劑學(xué)知識貫穿整個藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、監(jiān)控、使用等領(lǐng)域藥學(xué)的主干課程藥劑學(xué)的發(fā)展一、按歷史發(fā)展分析1.古代藥劑學(xué)（天然藥物的原始使用）2.近代藥劑學(xué)（中藥、西藥的普通制劑）3.現(xiàn)代藥劑學(xué)（drug delivery system） 總體發(fā)展方向 “三小”（劑量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、長效） “三定”（定量、定時、定位）二、按劑型發(fā)展分類 第一階段：普通（片劑、膠囊劑、注射劑

2、等） 第二階段：長效緩釋（骨架、包衣、滯留等） 第三階段：控釋（TTS、滲透泵、脈沖、自調(diào)） 第四階段：靶向（TDS組織、細(xì)胞、分子） 常用英文及其縮寫DDS（drug delivery system） prolonged、delay、modifysustainedcontrolledtargeting delivery system（TDS） TDDS (transdermal drug delivery system)？TTS（transdermal therapeutical system）TDDS？ 藥劑學(xué)是藥學(xué)中發(fā)展速度最快的學(xué)科之一： 新制劑和劑型（快速、緩控釋、靶向等） 新技術(shù)和

3、工藝（包合、固體分散、納米等） 新機(jī)械和輔料（高效、流化制粒、新材料等） 中藥、生物技術(shù)藥物等因此，隨著藥劑學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，科學(xué)研究進(jìn)一步深化和專門化，分支學(xué)科的形成和發(fā)展已成為必然。藥劑學(xué)分支學(xué)科物理藥劑學(xué)用物理化學(xué)研究藥劑學(xué)有關(guān)技術(shù)的邊緣學(xué)科工業(yè)藥劑學(xué)藥劑學(xué)核心（其它學(xué)科作為基礎(chǔ)支持）生物藥劑學(xué)研究體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和過程藥物動力學(xué)用數(shù)學(xué)方法研究藥物體內(nèi)過程與藥效間關(guān)系臨床藥劑學(xué)以患者為對象研究安全、有效、合理用藥藥用高分子材料學(xué)、制劑（機(jī)械）工程學(xué)等思考題：各學(xué)科之間的關(guān)系？工業(yè)藥劑學(xué)Industrial Pharmaceutics基本含義：研究藥物制劑和劑型生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)

4、設(shè)備和質(zhì)量控制和管理的一門綜合性科學(xué)主要內(nèi)容：繼承藥劑學(xué)基本內(nèi)容，加強(qiáng)制劑加工技術(shù)（單元操作）及設(shè)備等內(nèi)容主要特點(diǎn)吸收融合了材料、機(jī)械和電子等科學(xué)粉體和化學(xué)等工程學(xué)的理論和實(shí)踐（成果）改善和提高普通制劑的質(zhì)量實(shí)現(xiàn)新制劑和新劑型的工業(yè)化生產(chǎn)二、Drug Delivery System藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)晶，是藥劑學(xué)跨入現(xiàn)代藥劑學(xué)的標(biāo)志性成果。無論口服緩控釋給藥系統(tǒng)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)等都具有豐富的科學(xué)內(nèi)涵和技術(shù)基礎(chǔ)。DDS并不能取代“普通”制劑的作用（特別是速釋制劑：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必須同時重視兩者的發(fā)展和提高。近二十多年間DDS在理論研究、劑型設(shè)計及制備

5、方法等多方面都得到迅速發(fā)展，品種不斷增加，在臨床治療中正在發(fā)揮重要作用。（一）緩控釋系統(tǒng)sustained-release and controlled-release systems發(fā)展速度最快，技術(shù)成熟，已有工業(yè)化生產(chǎn)基礎(chǔ)控制釋藥速度（水凝膠骨架、膜控包衣、滲透泵等）控制釋藥部位（胃內(nèi)滯留、結(jié)腸定位、磁性定位等）控制釋藥時間（脈沖式、熱敏性給藥系統(tǒng)等）注射型正在興起（在體凝膠、毫微粒、微針等）智能釋藥（反饋式、接觸式等）特點(diǎn)：服用方便，提高療效和安全性 發(fā)展特點(diǎn)a.某些（時間依賴）抗生素（頭孢氨芐、慶大霉素、羅紅霉素等臨床使用有異議）b.t1/220h的藥物（非洛地平、卡馬西平、地高辛等臨

6、床實(shí)用性）c.肝首過作用較大的藥物（心得安、地爾硫卓、維拉帕米等劑量）d.復(fù)方緩釋、控釋制劑（偽麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛爾等）e.從12h/次24h/次發(fā)展（硝苯地平、尼莫地平、地爾硫卓等）（二）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)transdermal drug delivery systems，TTS發(fā)展較緩慢，研究多、產(chǎn)品少，藥用高分子材料（如控釋粘膠、微孔膜等）缺乏近代藥劑學(xué)研究表明：該系統(tǒng)主要屬皮膚控釋型制劑，其控釋作用主要由促滲劑決定主要為膜控釋技術(shù)和粘膠骨架控釋技術(shù)特點(diǎn)：給藥間隔長（17天/次），血濃平穩(wěn)，可隨時中斷給藥。（硝酸甘油貼劑？） 發(fā)展特點(diǎn)a.尋找安全有效、無刺激性和過敏性的促滲劑（揮發(fā)

7、油，氨基酸衍生物、表面活性劑，Azone和DMSO衍生物等）b.其它導(dǎo)入技術(shù)的發(fā)展（離子、電致孔、超聲波及激光導(dǎo)入技術(shù)等，但存在問題。 微針！ ）c.大分子藥物TTS研究開發(fā)（脂質(zhì)體、微乳等）d.粘貼及控釋材料的研究（復(fù)合膜等）（三）靶向給藥系統(tǒng)targeting drug delivery system ，TDS 新型藥物制劑研究開發(fā)熱點(diǎn)，發(fā)展較快，特別在脂質(zhì)體、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制劑方面。主要集中在抗癌藥物方面?？煞譃楸粍雍椭鲃影邢?。 一級靶向（器官及組織靶向） 二級靶向（細(xì)胞靶向） 三級靶向（分子型靶向）特點(diǎn)：提高療效，降低毒副作用和藥物劑量。 發(fā)展特點(diǎn)a.脂質(zhì)體（抗體和糖配基

8、修飾，長循環(huán)、納米隱形、pH敏感、熱敏感脂質(zhì)體等）b.微乳和微粒（表面修飾疏水性親水性，如吐溫80修飾腦靶向）c.毫微粒和毫微囊d.新載體的研究（納米機(jī)器人，現(xiàn)有全胃腸道檢查用，膠囊中加入微型攝象裝置）總之，藥物傳遞系統(tǒng)由于類型不同，對其要求亦有差異，有關(guān)藥品質(zhì)量控制重點(diǎn)亦不同，但對藥劑學(xué)來講，其關(guān)鍵仍在處方設(shè)計及制備工藝的優(yōu)化、產(chǎn)業(yè)化實(shí)施等方面。（四）質(zhì)量控制作用及意義藥品不同于一般的商品（僅分為合格和不合格品，無等外品）；是用于防病、治病、診斷疾病、改善體質(zhì)、增強(qiáng)抵抗力的物質(zhì)；藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響著人們的身體健康和生命安全；為確保人們用藥的安全、有效，必須對藥品質(zhì)量進(jìn)行全面控制。提高企業(yè)

9、聲譽(yù)，提高我國醫(yī)藥品質(zhì)量，提高人民健康生活水平，發(fā)展經(jīng)濟(jì)具有較大的意義。藥品的全面質(zhì)量管理包括：研究生產(chǎn)供應(yīng)使用檢驗(yàn)（多單位、部門）GLPGMPGSPGCPAGC（分析質(zhì)量控制）我們將著重注意：研究及生產(chǎn)中如何控制藥品質(zhì)量（五）穩(wěn)定性與質(zhì)量控制藥品穩(wěn)定性主要包括：1.物理（破乳、顆粒結(jié)塊、析晶、膠體老化、崩介及溶出速度改變等）；2.化學(xué)（含量或效價下降、產(chǎn)生色澤、聚合沉淀等）；3.微生物學(xué)（長霉、發(fā)酵等）穩(wěn)定性三方面。一般藥品必須具備：安全、有效、穩(wěn)定（藥物制劑三要素）安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料），穩(wěn)定是基礎(chǔ)（影響療效和毒副作用）。穩(wěn)定性研究：貫穿藥物原料的合成、產(chǎn)品更新、新產(chǎn)品

10、開發(fā)、制劑設(shè)計及制劑生產(chǎn)等過程中的重要內(nèi)容（新藥申報中必不可少）。藥品不穩(wěn)定：不僅造成企業(yè)經(jīng)濟(jì)上的巨大損失，而且難以保證藥品在臨床使用中的有效性和安全性，對企業(yè)及社會造成不良影響。三、處方設(shè)計、制備工藝對藥品質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響1.處方組分的影響原料來源、批號、晶型（有效、無效）、水分等；輔料來源、批號、水分、雜質(zhì)等。2.工藝流程、生產(chǎn)條件及操作人員的影響 科學(xué)性、合理性、穩(wěn)定性、可控性、規(guī)范性遵循的總體原則a.采用高質(zhì)量產(chǎn)品，嚴(yán)格按產(chǎn)品要求保存（如冷藏、避光、干燥環(huán)境等）；b.每批原輔料都需進(jìn)行質(zhì)量檢查（不同時間進(jìn)貨，即使是同一廠家同一批號亦需重新檢查；長時間放置后亦需重新檢查，特別是含水量可

11、能影響投料量）；c.選擇不影響藥物含量及有關(guān)物質(zhì)測定的輔料（吐溫類在UV區(qū)有干擾吸收，SLS在HPLC圖譜上可能存在雜質(zhì)吸收峰，而影響測定）d.原輔料、輔料輔料之間的相互作用（物理吸附、化學(xué)結(jié)合或降介、生物吸收等；藥物與賦形劑按1：5配料試驗(yàn)，藥物與潤滑劑按20：1配料試驗(yàn)；常規(guī)采用差示熱分析法：DTA 或差示掃描量熱法：DSC）（一）骨架型和包衣型DDS骨架型DDS: 由于藥物高度分散在骨架材料中，可能存在緩慢的物理化學(xué)變化（特別是固體分散體在一定時間后極易產(chǎn)生晶型的轉(zhuǎn)化或結(jié)晶的成長，導(dǎo)致溶出度或釋放度下降等）包衣型DDS: 不穩(wěn)定性主要是由于包衣膜在環(huán)境（如濕度、光線）作用下產(chǎn)生的物理化學(xué)

12、變化（如EC在光照及有氧條件下，易降介；某些增塑劑在高溫下可能緩慢揮發(fā)或重新分布等）骨架型和包衣型DDS的主要問題骨架型DDS在釋藥穩(wěn)定性方面較包衣型DDS穩(wěn)定、可靠，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。1.包衣型DDS存在“突釋”的風(fēng)險；由于目前我國包衣設(shè)備在工程化參數(shù)方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘連，包衣增重的測定等），經(jīng)常出現(xiàn)批間差異；但（多單元制劑）可調(diào)性較好。2.骨架型則應(yīng)注意骨架材料的混合均勻性及顆粒或粉末的流動性（裝量差異易造成壓力差異而影響釋藥性），可調(diào)性較差。（二）微粉化技術(shù) 對難溶性藥物而言，藥物在胃腸道中的吸收受其溶解速度影響，增加藥物的比表面積，有利于提高藥物在胃腸道中的溶出速度

13、，有利于提高藥物的生物利用度：極大地降低藥物粒子達(dá)到微米級（大生產(chǎn)(75%);軟材（攪拌）：大生產(chǎn)較小試攪拌時間長，粘性大（注意控制時間及速度） 過篩（擠壓式，金屬及尼龍篩材料：目數(shù)相同但孔徑不同，金屬離子的影響等）濕制粒（大生產(chǎn)粒度較硬，細(xì)粉較多） 箱式、流化沸騰式（效率高、受熱時間短）、微波（受熱均勻、低溫、滅菌）干燥（溫度、時間） 過篩（比制粒大一級，降低細(xì)粉量，保證顆粒的流動性和可壓性）整粒（孔徑的選擇、擠壓力大小） 加潤滑劑、崩介劑（粒子大小應(yīng)注意，關(guān)系到其作用）壓片（單沖與旋轉(zhuǎn)式機(jī)械：壓力、加壓時間不同）大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題：*設(shè)備（類型不同；同一類型不同機(jī)組；小試與大生產(chǎn)等）*操

14、作條件（參數(shù)的波動及改變：如為了提高生產(chǎn)效率，加大噴霧速度和噴霧量，提高干燥溫度等）*加大投料量（容器干燥空間的改變，效率下降，溶劑殘留增加等）*新工藝（微波干燥滅菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問題：*可溶性成分的表面遷移（箱式流化、微波）含量不均勻（顆粒內(nèi)、顆粒間）*溫度不均勻（下部上部，含水量及顆粒硬度不同等）*可溶性成分的結(jié)晶（晶型轉(zhuǎn)化、結(jié)晶的成長等）四、建立有效的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) （一） 建立合理的溶出度測定條件1.測定方法：專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性及有效性（與有關(guān)物質(zhì)的分離度）等2.溶出介質(zhì)：水相（或模擬人體胃腸道）；表面活性劑溶液（SLSTLC（與有效物的分離度、方法學(xué)）

15、劇烈條件下降解：高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿（必須達(dá)到降解，且有效分離、測定）該項(xiàng)目是我國目前較薄弱的環(huán)節(jié)，問題較多，要求逐漸提高（如多晶型、異構(gòu)和溶劑化問題等）五、體內(nèi)外相關(guān)性的研究1.動物試驗(yàn)（特別是DDS無同類對照制劑時，作為篩選基本處方，但并不一定反映人體情況）2.單劑量和多劑量試驗(yàn)（緩控釋制劑應(yīng)做多劑量試驗(yàn)，評價制劑的波動性，生物等效性評價包括：Tmax、Cmax、AUC）3.人體數(shù)據(jù)（吸收分?jǐn)?shù)與體外釋藥分?jǐn)?shù)之間的線性關(guān)系，評價體外溶出度或釋放度方法的可行性及可靠性）六、穩(wěn)定性的研究1.穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)（1）去包裝，一批樣品，0、（5）、10天取樣；（2）濕度控制（密閉容器內(nèi)）：飽和氯化鈉溶液

16、（75%）；飽和硝酸鉀溶液（92.5%）；飽和亞硝酸鈉（60%）；飽和醋酸鉀溶液（20%）（3）高溫（60,注意重量變化，含量若下降5%，則需在40條件下同法試驗(yàn)）；高濕（25、75%和90%RH，考察制劑的吸濕性）；強(qiáng)光（4500500Lx，條件應(yīng)不受外界影響，注意外觀色澤變化）2.穩(wěn)定性加速試驗(yàn)（包括有效期的預(yù)測）（1）擬上市包裝，三批樣品，0、1、2、3（臨床）、4、5、6（生產(chǎn)）個月取樣（2）試驗(yàn)條件：一般402、755%RH；若6個月內(nèi)樣品不符合標(biāo)準(zhǔn)，則采用302、605%RH，試驗(yàn)6個月；熱敏藥物（48保存）在252、605%RH，試驗(yàn)6個月（3）恒溫加速試驗(yàn)（僅考察處方的可行性，

17、對新藥的有效期僅供參考）中應(yīng)注意的事項(xiàng)：(a)固體制劑不適合（不均勻性、多樣性等）；(b)催化反應(yīng)、光解等游離基反應(yīng)不適合；(c)活化能過大、過小亦不合適；(d)溫度應(yīng)4個水平，每個溫度取樣點(diǎn)應(yīng) 4個點(diǎn)；(e)實(shí)驗(yàn)溫度條件下，降解類型應(yīng)不變等Arrhenius指數(shù)定律是定量基礎(chǔ)（t0.9有效期）3.長期試驗(yàn)及留樣觀察試驗(yàn)（1）擬上市包裝，三批樣品，0、3、6（臨床）、9、12（生產(chǎn)）、18、24、36個月取樣（2）試驗(yàn)條件：一般在252、605%RH（不得使用模糊概念，如室溫等）；熱敏藥物在62應(yīng)特別注意：穩(wěn)定性試驗(yàn)測定項(xiàng)目的正確選擇（按照最新規(guī)定）需注意事項(xiàng)：(a)基本處方確定后應(yīng)迅速做預(yù)試

18、驗(yàn)；(b)高溫和高濕不影響時，應(yīng)放樣重復(fù)試驗(yàn)確認(rèn)；(c)為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)準(zhǔn)備（爭取時間）；(d)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床和生產(chǎn)用一致（防止前功盡棄）(e)水分對試驗(yàn)結(jié)果的影響（含水量控制）；(f)試驗(yàn)條件的嚴(yán)格控制和一致性；(g)取樣的均勻性和代表性；(h)測定數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性（留取部分試驗(yàn)樣品，以防重復(fù)試驗(yàn)）七、新技術(shù)研發(fā)中應(yīng)注意的問題新技術(shù)是研發(fā)新制劑、新劑型的基礎(chǔ)新技術(shù)主要包括三個方面：1）新型處方設(shè)計：脂質(zhì)體、微乳、納米粒、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物、微囊、固體分散物、高分子膠束等；2）新型制備工藝：干法制粒、液中干燥、乳化蒸發(fā)等；3）新型制備機(jī)械：粉末直接壓片、包心片、激光致孔、膠囊多次充填機(jī)、膠囊殼直接包片等設(shè)備。核心問題：是否能滿足工業(yè)化