乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題

1、乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第1頁Q1.OFS獲益人群有哪些？2.可否在化療期間使用？3.化療后什么時候開始使用？4.OFS+AI內(nèi)分泌治療方案，OFS多久后聯(lián)合AI?2你問我答乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第2頁卵巢功效抑制共識徐兵河, 等. 中國癌癥雜志. ;26(8):712-720.低危中危a高危b他莫西芬OFS+AI/他莫西芬激素受體陽性早期乳腺癌推薦中危和高?；颊邞?yīng)用OFS聯(lián)合AI/TAM乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第3頁乳腺癌風(fēng)險類別自 St Gallen 共識定義后至今標(biāo)準(zhǔn)上保持未變?nèi)橄侔ゞnrh-a使用常見的臨床問題第

2、4頁OFS+AI/TAM是 高危 或 接收輔助化療中危 患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志,;27(9):695-760.OFS獲益人群：高風(fēng)險患者接收輔助化療中度風(fēng)險患者抗癌協(xié)會 乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第5頁CSCO V1乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第6頁NCCN V1乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第7頁 顯著降低早期乳腺癌復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet ; 365:1687-1717復(fù)發(fā)率（%）乳腺癌死亡率（%）47.3%5

3、1.6%對照組(無OFS)OFS組*43.5%40.3%15年絕對獲益4.3%Log-rank 2P=0.0000115年絕對獲益3.2%Log-rank 2P=0.004年復(fù)發(fā)風(fēng)險17%年乳腺癌死亡風(fēng)險13%EBCTCG薈萃分析（N=7601）*: 卵巢切除/卵巢抑制乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第8頁TEXT和SOFT研究設(shè)計入組：03年11月-11年4月絕經(jīng)前HR+手術(shù)后12周計劃OFS無或計劃化療絕經(jīng)前HR+手術(shù)后12周未化療或化療后8個月內(nèi)仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)隨機(jī)分組隨機(jī)分組他昔莫芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他昔莫芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他昔莫芬5年他昔莫芬+OFS

4、5年依西美坦+OFS5年聯(lián)合分析中位隨訪9年OFS: 卵巢功效抑制Suppression of Ovarian Function TRIAL(SOFT，N=3066)Tamoxifen And EXemestane TRIAL(TEXT，N=2672)9乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第9頁T+OFST事件數(shù)患者數(shù)事件數(shù)患者數(shù)HRP值全部患者167101520810180.009隨機(jī)時年紀(jì)35歲35-3940-4445-4950+3040434014121184311301983756544219112203307305910.82淋巴結(jié)狀態(tài)Pn0pN+ 1-3pN+ 4+73534166

5、2257961036441112258980.63腫瘤分級123未知29785732665182121934101694276492228220.66HER2 狀態(tài)陰性陽性未知14716486811928168319860117410.04SOFT DFS：亞組分析T+OFS更優(yōu) T更優(yōu)0.40.50.761.01.52.010乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第10頁不一樣年紀(jì)亞組治療療效(HER2-陰性)E+OFST+OFSHR8年DFS差異事件患者事件患者E+OFST+OFS全部患者250350202488.1%82.7%+5.4%隨機(jī)時年紀(jì)35歲381805417076.92%68.

6、7%+8.2%35-39歲633337732082.7%75.6%+7.1%40-44歲7264110666288.6%83.8%+4.8%45-49歲586578769591.9%87.4%+4.5%50+192002817792.6%86.2%+8.4%E+OFS更優(yōu)0.40.50.701.01.52.0E+OFST+OFSHR8年DRFI差異事件患者事件患者E+OFST+OFS全部患者144209202493.0%89.6%+3.4%隨機(jī)時年紀(jì)35歲301804017082.5%74.9%+7.6%35-39歲423335832088.1%82.5%+5.6%40-44歲39641596

7、6293.5%90.7%+2.8%45-49歲276574469596.3%93.7%+2.6%50+6200817797.9%95.3%+2.6%E+OFS更優(yōu)0.40.50.701.01.52.0T+OFS更優(yōu)T+OFS更優(yōu)DFSDRFI11乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第11頁SOFT 5年 化療亞組 OSFrancis PA,et al. N Engl J Med. Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第12頁135年BCFI絕對獲益：4.5%(T+OFS vs T) 5年DFSFrancis

8、 PA, et al. N Engl J Med. Jan 29;372(5):436-46(SupplementaryAppendix).2022/9/4SOFT 5年 化療亞組 BCFI&DFS乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第13頁142022/9/411.5%患者(350例)35歲，其中94%接收了化療SOFT 5年35歲 亞組患者BCFI乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第14頁SOFT 8年整體人群 DFSTT+OFST+OFS 4.2%E+OFS 7.0%隨機(jī)分組后時間(年) 患者 事件 8年% HR(95%CI) vs T1018101520816778.983.2020

9、4080100無病生存期(%)12453606789TT+OFSE+OFSE+OFS101414385.90.76(0.62-0.93)P=0.0090.65(0.53-0.81)OFS：卵巢功效抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第15頁SOFT 8年化療組 OS乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第16頁TOFS：卵巢功效抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦SOFT 8年 整體人群 OS乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第17頁182022/9/4OFS：卵巢功效抑制；DFS：無病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦8年D

10、FST8年DFST+OFSHR: T+OFS vs T8年DFSE+OFSHR: E+OFS vs T全部患者78.9%83.2%0.76(0.62-0.93)85.9%0.65(0.53-0.81)未化療87.4%90.6%0.76(0.52-1.12)92.5%0.58(0.38-0.88)既往化療71.4%76.7%0.76(0.60-0.97)80.4%0.68(0.53-0.88)35歲(n=350)64.3%73.0%0.66(0.41-1.07)77.4%0.52(0.31-0.87)SOFT 8年 整體人群 DFS乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第18頁192022/9/4

11、OFS+TAM vs TAM顯著改進(jìn)總?cè)巳篋FS,OS!OFS+AI vs OFS+TAM 深入改進(jìn)全部亞組人群DFSOFS+TAM/AI 顯著降低35歲患者復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)34%-48%(絕對獲益8.7%-13.1%)化療是否不影響OFS選擇：未化療組-3.2%，既往化療組-5.3%輔助OFS+是HR+早期絕經(jīng)前乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第19頁Q2.GnRha藥品可否在化療期間使用？ 202022/9/4你問我答YES乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第20頁GnRha藥品作用：1.卵巢功效保護(hù)2.內(nèi)分泌強(qiáng)化治療乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第21頁20-4

12、4歲乳腺癌百分比12%有生育要求者百分比50%會因生育要求改變治療決議29%JAMA Oncol ; 2(1): 6573中國乳腺癌發(fā)病年紀(jì)較歐美低，育齡期女性百分比更大。J Clin Oncol ; 31:2500-2510中國癌癥雜志 ;23(8):561-569 乳腺癌與生育需求歐美數(shù)據(jù)乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第22頁Chemotherapy-induced amenorrhea and the resumption of menstruation in premenopausal women with hormone receptor-positive early brea

13、st cancerThe subjects consisted of 101 patients (median age 45 years). CIA occurred in 97 (96%) patients and 40 patients resumed menstruation. In all patients aged 39 years menstruation restarted, whereas in all patients aged 50 years, menstruation did not restart. For the patients who resumed menst

14、ruation, the younger the patients, the sooner menstruation tended to restart. The resumption of menstruation occurred within 1 year for younger patients aged around 30 years, but for those aged 35 years, 60% of cases took around 23 years for resumption.September , Volume 24, Issue 5, pp 714719乳腺癌gnr

15、h-a使用常見的臨床問題第23頁 化療致卵巢功效早衰化療致卵巢功效早衰原理化療損傷相對成熟卵泡使激素水平下降負(fù)反饋升高FSH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育成熟卵泡卵巢貯備被耗竭女性卵母細(xì)胞不可再生，化療對卵巢損害是不可逆Nat Med ;17,1562-1563FSH乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第24頁GnRHa保護(hù)卵巢功效其它可能機(jī)制促性腺激素分泌不足環(huán)境降低卵巢血流灌注量，從而降低卵巢接觸化療藥品量，最終降低化療對卵巢功效損害GnRHa對卵巢直接保護(hù)作用：可能上調(diào)抗凋亡分子鞘氨醇-1-磷酸，從而降低卵巢細(xì)胞凋亡，這個保護(hù)作用不依賴于促性腺激素分泌不足環(huán)境 GnRHa能保護(hù)卵巢

16、種系干細(xì)胞McDonald Wade S, et al. Oncology ; 75:192-202.乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第25頁 GnRH-a卵巢保護(hù)機(jī)制GnRH激動劑是天然GnGH活性50-100倍與垂體促性腺細(xì)胞上GnRH受體結(jié)合，形成二聚體不易解聚，使天然GnRH無受體與之結(jié)合；下調(diào)GnRH受體,耗竭FSH和LH,最終降低E2；其它機(jī)制（抗凋亡）。Nat Med ;17,1562-1563GnRH-aGnRH激動劑代表藥品：戈舍瑞林 亮丙瑞林 曲普瑞林 達(dá)菲林乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第26頁 GnRH-a卵巢保護(hù)機(jī)制化療不加GnRH-a化療損傷相對成熟卵泡F

17、SH繼續(xù)促進(jìn)原始卵泡成熟化療繼續(xù)破壞發(fā)育卵泡卵巢貯備被耗竭GnRH-a后化療GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡發(fā)育原始卵泡受化療損傷小GnRH-a撤退后卵泡發(fā)育恢復(fù)Nat Med ;17,1562-1563乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第27頁 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究研究樣本量藥品年紀(jì)化療后主要終點間隔結(jié)果Badawy et al. 78Gos30 (1840)6-8月+ZORO. HR-63Gos37 (2647)5-8月-PROMISE-GIM6. HR-+281Tri39 (2445)12月+Munster et al. HR-+49Tri39 (2144)24月-E

18、lgindy et al. 100Tri33 (1840)12月-POEMS. HR-257Tri38(2549)24月+ACGO. HR-+227Gos38(2551)24月+1. Fertil Steril ; 91:694-6972. J Clin Oncol ; 29:2334-23414. J Clin Oncol ;30:533-5385. Obstet Gynecol ;121:78866.N Engl J Med ; 372(10): 9239327.Annals of Oncology ;28: 18111816 化療聯(lián)合GnRH是否保護(hù)卵巢功效：有效性數(shù)據(jù)（多中心、前瞻性、

19、隨機(jī)、對照研究）3. JAMA ;306:269-276乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第28頁 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究PROMISE-GIM6研究比較化療與化療+曲普瑞林治療絕經(jīng)前EBC多中心III期研究（16家意大利研究中心）絕經(jīng)前 m=39歲（24-45）I III期乳腺癌HR+/-乳腺癌化療前6周月經(jīng)正常排除：既往放化療、近5 年患其它惡性腫瘤隨機(jī) (N=281)化療 + 曲普瑞林化療化療方案：CMF、蒽環(huán)類+/-泰素方案曲譜瑞林應(yīng)用：3.75mg IM Q4W，化療前最少一周起至末次化療前主要終點：化療結(jié)束1年時化療造成早期絕經(jīng)率（卵巢早衰率） -定義： 1.化療后閉經(jīng)滿1

20、年；2.FSH/E2達(dá)絕經(jīng)后水平； 3.未測FSH/E2但滿足條件1則認(rèn)定早期絕經(jīng)。 化療結(jié)束1年時卵巢早衰(早期絕經(jīng))率JAMA ;306:269-276乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第29頁 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究PROMISE-GIM6研究結(jié)果 風(fēng)險比0.28，P0.001 化療+曲普瑞林絕對獲益17%, P0.001JAMA ;306:269-276乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第30頁 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究PROMISE-GIM6研究后續(xù)長久隨訪結(jié)果（M=7.3年）5年累計月經(jīng)恢復(fù)率： 曲譜瑞林+化療組對比單獨化療組絕對獲益8.6%(HR, 1.28 95%

21、 CI, 0.98-1.68; P = .07; age-adjusted HR, 1.48 95% CI, 1.12-1.95; P = .006).兩組DFS、出生率比較無 統(tǒng)計學(xué)意義JAMA ;314(24):2632-264072.6%64.0%乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第31頁 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究POEMS/S0230研究分層標(biāo)準(zhǔn)： 化療方案：均含環(huán)磷酰胺，再分層為含或不含蒽環(huán)類 年 齡：40 歲 vs. 40-49歲 戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q4W，化療前最少一周起至末次化療前后2周主要終點：化療后2年卵巢功效衰竭率 -定義為前6個月閉經(jīng)且FSH在絕經(jīng)后

22、范圍次要終點：1年及2年卵巢功效紊亂率 -定義為前3個月閉經(jīng)且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在絕經(jīng)后范圍探索性終點：DFS 和OSN Engl J Med ; 372(10): 923932乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第32頁POEMS/S0230研究結(jié)果-主要終點N Engl J Med ; 372(10): 923932單原因分析化療化療+戈舍瑞林P值2年卵巢早衰率15/69=22%5/66=8%0.02多原因分析OR95%CIP值單側(cè)雙側(cè)分層*0.300.09-0.970.020.04多變量*0.360.11-1.140.040.08*分別將年紀(jì)和化療方案經(jīng)過分層原因或多變量校

23、正進(jìn)行分析Logistic回歸分析結(jié)果 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第33頁POEMS/S0230研究結(jié)果次要終點N Engl J Med ; 372(10): 923932標(biāo)準(zhǔn)化療化療+戈舍瑞林多變量回歸分析結(jié)果*OR95%CIP值2年卵巢功效衰竭敏感性分析n=6931 (45%)n=6613 (20%)0.290.12-0.700.0061年卵巢功效障礙n=7528 (37%)n=7818 (23%)0.640.30-1.370.252年卵巢功效障礙n=6722 (33%)n=639 (14%)0.350.13-0.930.03*對年紀(jì)和化療方案進(jìn)行校正

24、分析 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第34頁POEMS/S0230研究結(jié)果次要終點N Engl J Med ; 372(10): 923932標(biāo)準(zhǔn)化療(n=113)化療+戈舍瑞林 (n=105)校正后OR校正后P值嘗試懷孕 (%)16240.12實現(xiàn)懷孕 (%)11212.450.03 1次分娩 (%)7152.510.05 分娩或正懷孕 (%)9182.450.04總嬰兒數(shù) 1218正懷孕35全部不良事件 流產(chǎn)54 選擇性終止32 分娩并發(fā)癥22 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第35頁POEMS/S0230研究結(jié)果探索性終點

25、 （安全性）N Engl J Med ; 372(10): 923932100%80%60%40%20%0%0123456時間 (年)78%89%戈舍瑞林組 (n=105)標(biāo)準(zhǔn)化療組 (n=113)校正年紀(jì)和治療方案后：HR=0.47(0.24-0.95) P=0.04校正年紀(jì)、治療方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97) P=0.04時間 (年)戈舍瑞林組(n=105)標(biāo)準(zhǔn)化療組(n=113)校正年紀(jì)和治療方案后：HR=0.45(0.19-1.04) P=0.06校正年紀(jì)、治療方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00) P=0.05100%80%60%40%20%0%012

26、345682%92%DFSOSLHRHR? GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第36頁POEMS/S0230研究 COMMENT 沒有完成實際入組計劃， 38%患者缺乏終點數(shù)據(jù)，但無證據(jù)顯示影響兩組對比有效性，且進(jìn)行了敏感性分析結(jié)果一致。說明了HR-患者化療+GnRH腫瘤治療效果安全性。2年GnRHa治療保護(hù)卵巢功效最大規(guī)模研究， 多個研究終點結(jié)果均顯示出一致獲益。提供了最多懷孕結(jié)果數(shù)據(jù)研究。仍沒有卵巢功效貯備AMH數(shù)據(jù) GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第37頁Anglo Celtic Group OPTION研究（.英國）Anna

27、ls of Oncology ;28: 18111816化療方案：環(huán)磷酰胺+/-蒽環(huán)類+/-泰素，輔助化療需在術(shù)后8周內(nèi)戈舍瑞林應(yīng)用：3.6mg IH Q3-4W，化療前1-2周直至末次化療結(jié)束主要終點：化療后2年時閉經(jīng)率、卵巢功效不全（POI）率 -定義 閉經(jīng)：化療結(jié)束后12-24月無月經(jīng) POI：化療結(jié)束后12-24月無月經(jīng)+FSH25 IU/L激素監(jiān)測與評定 化療第3周期、末次化療后、9月、12月，今后每年1次 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第38頁Anglo Celtic Group OPTION研究-結(jié)果Annals of Oncology ;28:

28、 18111816閉經(jīng)率：38% VS 22% （P=0.015）依據(jù)年紀(jì)層閉經(jīng)率40歲 25.4%vs10% p=0.03240歲 54.2%vs45.9% p=0.376 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第39頁Anglo Celtic Group OPTION研究-結(jié)果Annals of Oncology ;28: 18111816POI率：34.8% VS 18.5% （P=0.048）依據(jù)年紀(jì)層POI率40歲 20%vs2.6% p=0.03840歲 47.2%vs42.3% p=0.798 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床

29、問題第40頁Anglo Celtic Group OPTION研究-結(jié)果Annals of Oncology ;28: 18111816FSH在第12月、24月GnRH組均較化療組低P=0.027 ；P=0.001化療組GnRH-a組(Mean+SEM) GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第41頁Anglo Celtic Group OPTION研究-結(jié)果Annals of Oncology ;28: 18111816AMH在化療后均顯著下降（2年時化療組下降95%，GnRH-a組93%）但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異化療組GnRH-a組 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳

30、腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第42頁Anglo Celtic Group OPTION研究 COMMENTAnnals of Oncology ;28: 18111816研究再次證實了GnRH-a降低了化療誘導(dǎo)卵巢功效不全（POI）風(fēng)險，但存在年紀(jì)相關(guān)性，對40歲及以下女性更有效AMH在化療后顯著下降（包含GnRH組），且兩組AMH依據(jù)年紀(jì)校正后提醒無顯著差異。無證聽說明GnRH-a對卵巢貯備功效保護(hù)。 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第43頁來自JAMA ONCOL 年META分析JAMA Oncol ; 2(1): 6573 Impact of GnR

31、H Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots: Menses resumption after 6 months among evaluable patients(OR = 2.41; 95% CI 1.404.15; p= 0.002）GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第44頁來自JAMA ONCOL 年META分析JAMA Oncol ; 2(1): 6573 Impact of GnRH Resumption of regular menses and p

32、regnanciesForest plots: Menses resumption after 12-24 months among evaluable patients(OR 1.85; 95% CI 1.332.59; p = 0.0003）GnRH增加月經(jīng)恢復(fù)率與生育率 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第45頁 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究化療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)POEMS（HR-)HR-乳腺癌化療+GnRH改進(jìn)DFS與OS，詳細(xì)機(jī)制尚不明確。100%80%60%40%20%0%0123456時間 (年)DFS78%89%戈舍瑞林組

33、 (n=105)標(biāo)準(zhǔn)化療組 (n=113)校正年紀(jì)和治療方案后：HR=0.47(0.24-0.95) P=0.04校正年紀(jì)、治療方案和分期后：HR=0.49(0.24-0.97) P=0.04時間 (年)OS戈舍瑞林組(n=105)標(biāo)準(zhǔn)化療組(n=113)校正年紀(jì)和治療方案后：HR=0.45(0.19-1.04) P=0.06校正年紀(jì)、治療方案和分期后：HR=0.43(0.18-1.00) P=0.05100%80%60%40%20%0%012345682%92%N Engl J Med 372(10): 923932乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第46頁 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究化

34、療聯(lián)合GnRH是否影響腫瘤治療效果：安全性數(shù)據(jù)TEXT（HR+)背景：HR+乳腺癌化療聯(lián)合TAM影響療效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化療聯(lián)合GnRH？TEXT:GnRH聯(lián)合化療SOFT:化療不與GnRH聯(lián)合無乳腺癌間期HR+乳腺癌化療+GnRH不影響療效，遠(yuǎn)期生存影響還未知。N Engl J Med ; 371(2): 107118乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第47頁化療同時、序貫OFS乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第48頁 小結(jié)多項研究樣本量均不大，定義觀察終點不甚統(tǒng)一，完成質(zhì)量不是非常好，結(jié)論異質(zhì)性較顯著，但尚能說明GnRH-a對月經(jīng)恢復(fù)率作用研究終點主要為月經(jīng)恢復(fù)，對

35、卵巢貯備功效研究較少，月經(jīng)恢復(fù)是否轉(zhuǎn)化為生育能力證據(jù)不足Meta分析顯示了顯著增加了月經(jīng)恢復(fù)率，但生育率增加僅僅來自有 限試驗數(shù)據(jù)，證據(jù)等級不足，保留生育能力臨床應(yīng)用價值有待深入 驗證 GnRH-a卵巢保護(hù)相關(guān)研究乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第49頁 卵巢功效保護(hù)臨床實踐Randomized trials have shown that ovarian suppression with GnRH agonist therapy administered during adjuvant chemotherapy in premenopausal women with ER-negativ

36、e tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy-induced amenorrhea(category 2A) V2.NCCN指南認(rèn)為絕經(jīng)前ER陰性乳腺癌患者輔助化療時應(yīng)用GnRH-a可能保護(hù)卵巢功效，降低化療造成閉經(jīng)（證據(jù)等級 2A）乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第50頁 卵巢功效保護(hù)臨床實踐AGO指南認(rèn)為GnRH于化療前2周應(yīng)用可保護(hù)卵巢功效（證據(jù)等級 1a/B）應(yīng)用于生育功效保留時（證據(jù)等級 4/c）Breast Care ;12:172-183乳腺癌gnrh-a使

37、用常見的臨床問題第51頁 卵巢功效保護(hù)臨床實踐The role of GnRH agonists in preventing chemotherapy-related ovarian failure has been recently supported by the efficacy data (less premature ovarian failures and more pregnancies) from the POEMS trial (ER-negative patients) and safety data from TEXT trial (ER-positive patient

38、s) II, B .Annals of Oncology ;26 (Supplement 5): v8v30ESMO 臨床實踐指南指出GnRH-a預(yù)防化療引發(fā)卵巢衰竭，有效性數(shù)據(jù)來自POEMS試驗，安全性數(shù)據(jù)來自TEXT試驗。乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第52頁 卵巢功效保護(hù)臨床實踐多項指南僅推薦GnRH-a在保護(hù)卵巢功效、降低化療造成 閉經(jīng)應(yīng)用，保留生育功效證據(jù)不足怎樣更加好地保留乳腺癌化療患者生育功效？乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第53頁 卵巢功效保護(hù)臨床實踐NCCN青少年與年輕成人生育保留推薦乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第54頁 卵巢功效保護(hù)臨床實踐Fertili

39、ty Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline UpdateJ Clin Oncol ; 31:2500-2510MDT!Ovarian suppression: clinical trials encouragedconsider GnRHa an backup option乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第55頁終極目標(biāo)還未完美 實現(xiàn)可實現(xiàn) 目標(biāo) ART 已經(jīng)到達(dá) 目標(biāo) GnRH晚期恢復(fù)卵巢月經(jīng)功效，降低絕經(jīng)癥狀保護(hù)卵巢

40、貯備功效（體內(nèi)、外）實現(xiàn)卵巢生育功效 卵巢功效保護(hù)臨床實踐卵巢功效保護(hù)目標(biāo)？乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第56頁總 結(jié)育齡期乳腺癌患者化療有卵巢功效早衰、不孕可能GnRH-a可保護(hù)卵巢功效、降低化療造成閉經(jīng)GnRH-a在乳腺癌化療患者生育能力保留方面作用證據(jù)尚 不足，可勉勵行臨床試驗，或作為胚胎組織凍存、卵母細(xì)胞 凍存等推薦方式補(bǔ)充化療造成卵巢功效衰竭與患者年紀(jì)、藥品種類（如環(huán)磷酰胺）、 藥品累積量、化療藥品連續(xù)時間，提醒在確保臨床療效 前提下，可考慮個體化應(yīng)用，降低卵巢損傷乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第57頁ASCO: 保留生育策略選擇優(yōu)點缺點試管受精&胚胎冷凍保留高度有效，

41、臨床可操作？在非常年輕、單身女性中不太現(xiàn)實在雌激素惡化性疾病 (如乳腺癌中)可能很危險卵巢低溫保留&自體移植高潛力，動物中有效，人體中僅匯報2例成功人體中療效交叉研究性，癌癥細(xì)胞可能重新出現(xiàn)，卵巢抗體誘導(dǎo)卵巢低溫保留&異體移植高潛力研究性，人獸共患病傳輸風(fēng)險，療效有限卵巢低溫保留&體外成熟高潛力技術(shù)還未發(fā)展，人體中療效較差，研究性質(zhì)GnRHa簡單、廉價，副反應(yīng)少,有效時很理想，初步結(jié)果含有希望不能用于放療在非常激進(jìn)化療(如骨髓移植)無效研究性質(zhì)Blumenfeld Z. The Oncologist ; 12:1044-1054.Fertility Preservation for Patie

42、nts With Cancer：ASCO guideline. JCO 乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第58頁ER+，早期18歲，42歲完成18-30個月內(nèi)分泌治療（SERMs，GnRHa+SERMs或AIs）可行輔助化療希望生育3個月24個月10年中止ET最多2年治療中止，完成妊娠及哺乳繼續(xù)ET，直至完成5-10年治療，隨訪3個月洗脫評定ER+早期乳腺癌患者中止內(nèi)分泌治療、進(jìn)行妊娠生育結(jié)果及安全性Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE BCPOSIT

43、IVE 研究：中止內(nèi)分泌治療后妊娠及哺乳對預(yù)后影響 預(yù)期N=514越來越多證據(jù)證實，罹患乳腺癌患者在疾病取得控制之后，是有機(jī)會生育！乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第59頁生育時間乳腺癌復(fù)發(fā)高風(fēng)險期為治療后2年，提議將計劃妊娠時間推遲至此高峰之后有研究結(jié)果顯示，完成治療后6個月內(nèi)妊娠患者，5年生存率為54；而在治療后6個月至2年內(nèi)妊娠患者，5年生存率為78年StGallen共識會議認(rèn)為，僅對無高危特征患者選擇在服用內(nèi)分泌藥品1830個月后中止內(nèi)分泌治療，進(jìn)行計劃妊娠Stewart LM，et a1Fertil Steril，98(2)：334340乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第60

44、頁NSABP B30 治療性閉經(jīng)預(yù)后好不論治療方案及受體狀態(tài)治療性閉經(jīng)（停經(jīng)6月）OS及DFS均顯著延長OSDFS乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第61頁Q3.化療期間未使用患者，化療后什么時候開始使用？622022/9/4你問我答乳腺癌gnrh-a使用常見的臨床問題第62頁ASTRRA研究：他莫西芬+卵巢功效抑制在化療后未絕經(jīng)/月經(jīng)復(fù)潮激素敏感性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中角色Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA studyWoo Chul Noh, etc.