臨床科研設(shè)計(jì)

1、臨床科研設(shè)計(jì)臨床科研設(shè)計(jì)第1頁醫(yī)學(xué)科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學(xué)科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計(jì)第2頁醫(yī)學(xué)科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學(xué)科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計(jì)第3頁臨床試驗(yàn)評定一系列問題客觀工具臨床科研設(shè)計(jì)第4頁臨床試驗(yàn)主要性腫瘤診療和治療發(fā)展來自于臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)為患者提供了接收新治療，這可能比標(biāo)準(zhǔn)治療更加好所取得新知識將使其它患者獲益經(jīng)過對治療方案標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)是提升治療質(zhì)量伎倆臨床科研設(shè)計(jì)第5頁參加在美國不到3%成年患者參加臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛱峁┍痊F(xiàn)行最正確標(biāo)準(zhǔn)治療更新，可能是更加好選擇臨床科研設(shè)計(jì)第6頁參加(續(xù))嚴(yán)格審閱試驗(yàn)計(jì)劃，最大程度提升患者安全性依

2、據(jù)所選擇治療，知情同意使醫(yī)、患均受到培訓(xùn)臨床科研設(shè)計(jì)第7頁倫理問題: 保護(hù)參加臨床試驗(yàn)受試者獨(dú)立倫理委員會審批試驗(yàn)計(jì)劃編寫知情同意書匯報(bào)嚴(yán)重不良事件資料和安全性監(jiān)察臨床科研設(shè)計(jì)第8頁科學(xué)性方面假設(shè)：研究所強(qiáng)調(diào)問題是不是很主要？研究人群：什么是研究入組和出組適合標(biāo)準(zhǔn)疾病類型和臨床分期普通情況既往治療數(shù)量和形式器官功效：肝，腎，骨髓等臨床科研設(shè)計(jì)第9頁科學(xué)性方面(續(xù))終點(diǎn)指標(biāo)：將要測量什么參數(shù)？緩解率，無進(jìn)展生存，總生存生活質(zhì)量，癥狀控制情況次要研究：血及組織中藥品和靶向抑制指標(biāo)水平，腫瘤圖像資料，和代謝情況生物統(tǒng)計(jì)正確研究設(shè)計(jì)患者類型及數(shù)量 臨床科研設(shè)計(jì)第10頁醫(yī)學(xué)科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學(xué)科研范圍

3、和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計(jì)第11頁醫(yī)學(xué)科研范圍和分類臨床科研設(shè)計(jì)第12頁按屬性分類基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科研臨床醫(yī)學(xué)科研預(yù)防醫(yī)學(xué)科研社會醫(yī)學(xué)科研按學(xué)科體系分類當(dāng)代醫(yī)學(xué)科研傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科研中西醫(yī)結(jié)合科研藥學(xué)科研按科研意義分類基礎(chǔ)理論研究應(yīng)用研究應(yīng)用基礎(chǔ)研究臨床科研設(shè)計(jì)第13頁按設(shè)計(jì)與事實(shí)關(guān)系分類前瞻性研究（prospective study）回顧性研究（retrospective study）按科研過程所采取方法分類試驗(yàn)性研究（experimental research）調(diào)查性研究(survey)臨床科研設(shè)計(jì)第14頁醫(yī)學(xué)科研任務(wù)發(fā)展醫(yī)學(xué)中未知事物與未知過程揭示醫(yī)學(xué)中已知事物未知規(guī)律探索醫(yī)學(xué)中已知規(guī)

4、律應(yīng)用驗(yàn)證與發(fā)展醫(yī)學(xué)中已經(jīng)有理論和學(xué)說臨床科研設(shè)計(jì)第15頁醫(yī)學(xué)科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學(xué)科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計(jì)第16頁科研基礎(chǔ)程序臨床科研設(shè)計(jì)第17頁選題設(shè)計(jì)實(shí)踐統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)概括臨床科研設(shè)計(jì)第18頁選題 選題或立題就是確立所要探索題目。選題是科研起點(diǎn)。選題正確是否直接關(guān)系到科研成敗或結(jié)果大小。臨床科研設(shè)計(jì)第19頁選題要求情況明起點(diǎn)高新意強(qiáng)思緒好臨床科研設(shè)計(jì)第20頁設(shè)計(jì)科研設(shè)計(jì)就是制訂完成選題目標(biāo)技術(shù)路線與實(shí)施方案?？蒲性O(shè)計(jì)是科研計(jì)劃關(guān)鍵，它是針對某科研課題而制訂總體計(jì)劃與方案。臨床科研設(shè)計(jì)第21頁科研設(shè)計(jì)包含專業(yè)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)臨床科研設(shè)計(jì)第22頁專業(yè)設(shè)計(jì)就是完成課題專業(yè)

5、思緒、技術(shù)路線與方法確實(shí)定。它是科研創(chuàng)新性與學(xué)術(shù)水平?jīng)Q定原因。統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)就是控制誤差、改進(jìn)試驗(yàn)有效性與資料分析方法要求，它是確保專業(yè)設(shè)計(jì)布局合理性和試驗(yàn)結(jié)果可信性關(guān)鍵原因。要想搞好科研，必須作好這兩種設(shè)計(jì)。臨床科研設(shè)計(jì)第23頁實(shí)踐調(diào)查法觀察法試驗(yàn)法臨床科研設(shè)計(jì)第24頁調(diào)查法 凡屬于判斷某個(gè)未知事物是否存在、存在比率（或強(qiáng)度）怎樣以及哪些原因與之相關(guān)都需要采取現(xiàn)場調(diào)查法。現(xiàn)場調(diào)查法在流行病學(xué)與病因?qū)W研究中含有主要地位。臨床科研設(shè)計(jì)第25頁觀察法 從自然存在現(xiàn)象中搜集材料，觀察法是最基礎(chǔ)方法。觀察層次能夠是整體、系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子甚至是亞分子。臨床科研設(shè)計(jì)第26頁試驗(yàn)法 試驗(yàn)法指

6、是在人為地控制一些條件與原因基礎(chǔ)上，施加欲考評原因于受試對象，觀察由此引發(fā)結(jié)構(gòu)、功效、生化或疾病過程改變，從而揭示規(guī)律性方法。與調(diào)查法相比，試驗(yàn)法含有主動(dòng)、準(zhǔn)確、效率高特點(diǎn)，所以它是取得經(jīng)典材料主要方法。臨床科研設(shè)計(jì)第27頁統(tǒng)計(jì)分析 由科研實(shí)踐得來材料，其數(shù)據(jù)總是離散，但分布又是有規(guī)律。這種規(guī)律性揭示要有賴于統(tǒng)計(jì)學(xué)。所謂統(tǒng)計(jì)分析就是按照數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，對搜集材料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述與統(tǒng)計(jì)推斷。臨床科研設(shè)計(jì)第28頁為何醫(yī)學(xué)研究必須用統(tǒng)計(jì)學(xué)探索未知領(lǐng)域，未知事物特征指標(biāo)帶有變異性，其存在結(jié)果必定帶有不確定性樣本有限，時(shí)間、精力、人力、物力有限臨床科研設(shè)計(jì)第29頁試驗(yàn)資料必須經(jīng)過統(tǒng)計(jì)處理才能下結(jié)論組間差異不但

7、取決于二者之差絕對值，更主要是取決于隨機(jī)誤差大小，不能輕率地作出統(tǒng)計(jì)結(jié)論臨床科研設(shè)計(jì)第30頁醫(yī)學(xué)科研基礎(chǔ)概念及內(nèi)容醫(yī)學(xué)科研范圍和分類科研基礎(chǔ)程序臨床研究類型臨床科研設(shè)計(jì)第31頁臨床研究類型I期臨床研究：首次在人身上進(jìn)行研究II期臨床研究：研究療效III期臨床研究：隨機(jī)、標(biāo)準(zhǔn)地比較兩組或多組治療臨床科研設(shè)計(jì)第32頁I期臨床研究：特征新藥或聯(lián)合方案首次試驗(yàn)患者通常為晚期病人可研究各種腫瘤受試人數(shù)數(shù)量相對較?。?5-30例）臨床科研設(shè)計(jì)第33頁I期臨床研究：目標(biāo)主要目標(biāo)評價(jià)安全性及毒性為II期臨床研究推薦適當(dāng)劑量次要目標(biāo)藥代學(xué)研究新藥代謝及排泄情況或與其它藥品相互作用藥動(dòng)學(xué)探討與組織中分子靶向作用觀

8、察可能抗腫瘤作用（I期臨床不作為常規(guī)）臨床科研設(shè)計(jì)第34頁劑量遞增:100%, 67%, 50%, 30%, 30% 30%, .每組人數(shù):3例50mg3100mg3167mg3250mg3325mg3422mg3臨床科研設(shè)計(jì)第35頁I期臨床研究：不足樣本量小意味著只能觀察到常出現(xiàn)毒性因?yàn)榈谝唤M患者用了較低、低于所需劑量治療，臨床療效可能較低晚期患者藥品代謝情況可能與早期患者不一樣對有肝、腎功效障礙者或許需要進(jìn)行安全性和藥品劑量特殊研究臨床科研設(shè)計(jì)第36頁II期臨床研究：目標(biāo)設(shè)計(jì)以確定抗腫瘤活性確定抗瘤譜對一些特定患者進(jìn)行藥品療效深入研究深入搞清治療毒性臨床科研設(shè)計(jì)第37頁II期臨床研究：特征

9、受試者數(shù)量較I期臨床多（20-80人）能夠是隨機(jī)但沒有把握確定一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)腫瘤縮小通常不能足以確定新藥地位通常是III期臨床試驗(yàn)?zāi)芊癯晒η邦}臨床科研設(shè)計(jì)第38頁III期臨床研究：目標(biāo)確定實(shí)用性實(shí)用性定義比“不治療”好比“標(biāo)準(zhǔn)”治療好和“標(biāo)準(zhǔn)”治療一樣，但毒性小或花費(fèi)少臨床科研設(shè)計(jì)第39頁III期臨床研究：特征能夠在早期或晚期患者中進(jìn)行可在兩組或多組中與標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行隨機(jī)比較設(shè)計(jì)并確定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)含有大樣本（幾百例至幾千例）臨床科研設(shè)計(jì)第40頁臨床研究設(shè)計(jì)問題是否相關(guān)？是否可行？(它能否回答？）臨床科研設(shè)計(jì)第41頁臨床研究設(shè)計(jì)(續(xù))問題是否值得？什么終點(diǎn)指標(biāo)能夠用以回答？咱們能學(xué)到什么？臨床科研設(shè)計(jì)第

10、42頁臨床研究設(shè)計(jì)(續(xù))人群是否含有代表性？是否有意義？是否輕易找到？臨床科研設(shè)計(jì)第43頁對 照對照類型歷史性配正確同時(shí)隨機(jī)分層：均衡主要變量用撫慰劑和盲法臨床科研設(shè)計(jì)第44頁統(tǒng)計(jì)咱們怎樣回答臨床試驗(yàn)問題無效假設(shè)備擇假設(shè)臨床科研設(shè)計(jì)第45頁接收或拒絕假設(shè)p值代表假如無效假設(shè)是真實(shí)那么接收觀察結(jié)果可能性臨床科研設(shè)計(jì)第46頁P(yáng)值和可信區(qū)間試驗(yàn)開始前：確定alpha和beta錯(cuò)誤值分析完試驗(yàn)后：用p值總結(jié)結(jié)果不過 p值小并不意味著“療效高”用估算和可信區(qū)間總結(jié)療效高低 匯報(bào)估算情況，可信區(qū)間，和p值臨床科研設(shè)計(jì)第47頁研究設(shè)定：樣本量和把握度分析計(jì)算樣本量就是對要完成研究所需患者數(shù)目標(biāo)估算把握度分析

11、用以估算檢驗(yàn)出某種差異“把握度” ，提供出所需樣本量臨床科研設(shè)計(jì)第48頁P(yáng) 值描述：描述發(fā)生隨機(jī)事件可能性大?。o效假設(shè)Ho 是真實(shí)）P = 0.01 意味著：假如檢驗(yàn)假設(shè)是成立，那么百分之一機(jī)會認(rèn)為兩組相同。或者與檢驗(yàn)假設(shè)相反，那么有99%機(jī)會認(rèn)為無效假設(shè)是不成立臨床科研設(shè)計(jì)第49頁統(tǒng)計(jì)和可信區(qū)間關(guān)鍵點(diǎn)相對危險(xiǎn)度（RR）是對試驗(yàn)性治療療效預(yù)計(jì)可信區(qū)間（CI）依據(jù)樣本資料得出一個(gè)相對風(fēng)險(xiǎn)度范圍臨床科研設(shè)計(jì)第50頁把握度(power)假如差異是存在，把握度（1-beta）是研究中檢驗(yàn)出組間治療確實(shí)含有差異機(jī)會把握度越大，研究所需要出現(xiàn)事件和顯示出組間差異所要求樣本量就越大臨床科研設(shè)計(jì)第51頁實(shí)例

12、 假如你要想比較兩種治療有效率，你希望你新治療有效率為35%，而作為對照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療有效率為15%，你想顯著性alpha = 5% ，把握度為80%（beta為 20% ）以檢驗(yàn)差異,研究中需要多少參試病人？臨床科研設(shè)計(jì)第52頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)4個(gè)基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)隨機(jī)對照均衡臨床科研設(shè)計(jì)第53頁重復(fù)（replication）意義：要使樣本能代表總體除用隨機(jī)抽樣方法縮小抽樣誤差外重復(fù)試驗(yàn)是確保結(jié)果可靠另一基礎(chǔ)方法，是試驗(yàn)設(shè)計(jì)另一基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。含義：試驗(yàn)樣本必須要大要有充分重復(fù)如若結(jié)果可靠必須經(jīng)得起重復(fù)試驗(yàn)檢驗(yàn)臨床科研設(shè)計(jì)第54頁重復(fù) 試驗(yàn)原因各水平組合下要有足夠樣本含量. 統(tǒng)計(jì)學(xué)研究是隨機(jī)現(xiàn)象改變規(guī)律，重復(fù)次數(shù)

13、少，內(nèi)在規(guī)律表現(xiàn)不出來臨床科研設(shè)計(jì)第55頁ABABABAB臨床科研設(shè)計(jì)第56頁隨機(jī)化（randomization） 科研任務(wù)是從“總體”中抽出一定數(shù)量對象為“樣本”進(jìn)行研究，得出規(guī)律，推及總體。 為使樣本能代表總體必須縮小抽樣誤差。隨即抽樣目標(biāo)是防止人主觀性，讓機(jī)遇起作用，以反應(yīng)總體客觀情況，這是科研設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)之一。 隨機(jī)不是隨便或隨意!臨床科研設(shè)計(jì)第57頁隨機(jī) 每個(gè)試驗(yàn)單位都有相同機(jī)會被分配到任何一組中去，分組結(jié)果不受人為原因干擾和影響。臨床科研設(shè)計(jì)第58頁對照control臨床科研設(shè)計(jì)第59頁對照是試驗(yàn)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn) 對照既齊同對比。除了要觀察研究原因之外，試驗(yàn)組與對照組一切條件應(yīng)盡可能相同，

14、要有完全可比性才能排除其它原因影響，才能對試驗(yàn)觀察項(xiàng)目作出科學(xué)結(jié)論。臨床科研設(shè)計(jì)第60頁均衡分配均勻與分層分層依據(jù)均衡性檢驗(yàn)臨床科研設(shè)計(jì)第61頁均 衡 設(shè)法使各條件（即試驗(yàn)原因各水平組合）下受試對象受到非試驗(yàn)原因干擾和影響機(jī)會和數(shù)量基礎(chǔ)相等臨床科研設(shè)計(jì)第62頁不平衡指數(shù)最小分配標(biāo)準(zhǔn) 在制訂試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案時(shí)應(yīng)將這些非試驗(yàn)原因一并考慮，用隨機(jī)化法分入各治療組病人在主要非處理原因上盡可能到達(dá)均衡一致，方便提升組間可比性，不平衡指數(shù)最小分配標(biāo)準(zhǔn)可盡可能排除若干主要非處理原因干擾，對依次入組患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)分組。臨床科研設(shè)計(jì)第63頁 對晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行隨機(jī)入組，在考慮治療同時(shí)使患者普通情況、病期、性別這些

15、非試驗(yàn)原因到達(dá)均衡一致。例 題臨床科研設(shè)計(jì)第64頁A組B組P值分期IIIB40150.05IV2045ECOG032170.05119192924性別男45200.05女1540臨床科研設(shè)計(jì)第65頁Trial result - Survival Group A vs Group A Median 7.5 vs 4.6 mos.Log-rank P = 0.0101-year 37% vs 12%Chi-square P = 0.003T B1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21Survival Time (

16、months) Cumulative ProbabilityA?臨床科研設(shè)計(jì)第66頁組別例數(shù)ECOG012病期IIIAIV性別男女累計(jì)治療組0100110對照組1001010差數(shù)絕對值11011004治療組：對照組1:1臨床科研設(shè)計(jì)第67頁組別例數(shù)ECOG012病期IIIAIV性別男女累計(jì)治療組0111111對照組1001010差數(shù)絕對值11101015治療組：對照組2:1ECOG 2, IIIA, 女性 入治療組臨床科研設(shè)計(jì)第68頁組別例數(shù)ECOG012病期IIIAIV性別男女累計(jì)治療組0100110對照組1012010差數(shù)絕對值11121007治療組：對照組1:2ECOG 2, IIIA, 女性 入對照組臨床科研設(shè)計(jì)第69頁盲法（blindness）單盲法（single blindness）雙盲法（double blindness）三盲法（ triple-blind trial）臨床科研設(shè)計(jì)第70頁單盲法能夠防止病人心理與精神原因?qū)λ幤矾熜в绊憜蚊し軌蚍乐共∪诵睦砼c精神原因，但不能防止醫(yī)生主觀原因影響，如會影響療效判斷，會經(jīng)過暗示影響病人。所以雙盲法能夠防止病人與醫(yī)生兩方面精神原因影響，得到客觀結(jié)果，對正確評價(jià)試驗(yàn)是很主要。臨床科研設(shè)計(jì)第71頁資料處理獲取相關(guān)資料設(shè)計(jì)簡便易行表格盡可能降低出現(xiàn)不合格資料落實(shí)監(jiān)察辦法盡可能降低修改臨床科研設(shè)計(jì)第72頁倫理學(xué)方面讓