達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料

1、達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第1頁(yè) 糖尿病患者腎糖調(diào)整改變及SGLT-2對(duì)腎影響達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第2頁(yè)DeFronzo RA. Diabetes ;58:773795.高血糖胰島細(xì)胞胰島素分泌受損胰島細(xì)胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功效障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取降低糖尿病病理生理機(jī)制八重奏達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第3頁(yè)腎臟經(jīng)過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol ;280:F108; Lee YJ, et al. Kidn

2、ey Int Suppl ;106:S2735; Brown GK. J Inherit Metab Dis ;23:237246.特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟重吸收SGLT110%近端小管S1腎小球遠(yuǎn)端小管亨利袢集合管葡萄糖濾過(guò)葡萄糖重吸收S310% 葡萄糖是從S3段重吸收高達(dá)90% 葡萄糖是從 S1/S2 段重吸收S2最小葡萄糖排泄SGLT290%腎臟中葡萄糖濾過(guò)和重吸收是血糖調(diào)整主要一環(huán)達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第4頁(yè)SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要作用部位功效SGLT1小腸、心臟、氣管和腎臟近段小管（S3段）經(jīng)過(guò)小腸刷狀緣和腎臟近曲小管鈉葡萄糖

3、共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖SGLT2腎臟（近端小管S1和S2段） 在腎臟近曲小管S1段共轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和葡萄糖SGLT3小腸、子宮、肺、甲狀腺、睪丸轉(zhuǎn)運(yùn)鈉（不轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖）SGLT4小腸、腎臟、肝臟、胃和肺轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和甘露糖SGLT5腎皮質(zhì) 未知SGLT6脊髓、腎臟、大腦和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)肌醇和葡萄糖Bays H. Curr Med Res Opin ;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol . 達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第5頁(yè)腎糖閾指血糖逐步升高時(shí)引發(fā)糖尿現(xiàn)象時(shí)血糖濃度，正常值為8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超

4、出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和造成糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov ;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis ;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖過(guò)濾率/重吸收 / 排泄 (mmol/min)3葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開(kāi)始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過(guò)率通常與血糖濃度成正比過(guò)濾葡萄糖沒(méi)有排泄排泄葡萄糖重吸收葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第6頁(yè) *p0.05 Rahmoune H, et al. D

5、iabetes ;54:342734.腎小管細(xì)胞SGLT2表示和攝糖能力增加研究采取免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTECs） ，對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集主要菌株分化并表示特征性近端腎小管表型標(biāo)識(shí)物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，經(jīng)過(guò)檢測(cè)相關(guān)標(biāo)識(shí)物表示情況，評(píng)定2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功效達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第7頁(yè)2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖 (mmol/L)健康受試者閾值斜偏TmG =317血糖 (mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)閾值TmG =420腎糖閾：2型糖尿病患者較健康

6、受試者升高15%葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG ）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%*Defronzo RA , et al. Diabetes Care. published online July 26.* P270 mg/dl (46周), 240 mg/dl (612周), 200 mg/dl 1224周), HbA1c 8.0% (24-52周), HbA1c 7.5% （5276周) 和 47.0% (76104周)7天單盲導(dǎo)入期達(dá)格列凈10 mg qd (n=85)撫慰劑 (n=84)達(dá)格列凈5 mg qd (n=83)104周 14天 7天引入時(shí)間雙盲治療104周日常飲食 + 運(yùn)

7、動(dòng)2型糖尿病患者年紀(jì) 18 歲HbA1c 7.0% 且11.0%抗糖尿病藥品穩(wěn)定治療最少6周而且之前用長(zhǎng)期有效胰島素治療或者是中效胰島素治療劑量改變不20%eGFR30ml/min/1.73m2且59 ml/min/1.73m2BMI45.0 kg/m2患者按1:1:1隨機(jī)分組 (依據(jù)研究中心)52周24周入組標(biāo)準(zhǔn)DE Kohan, et al. Kidney Int. Sep 25. doi: 10.1038/ki.356 .2型糖尿病患者合并中度腎臟損害長(zhǎng)久研究達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第11頁(yè)DE Kohan, et al. Kidney Int. Sep 25. doi: 10.10

8、38/ki.356 .撫慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈數(shù)值數(shù)值數(shù)值基線(xiàn)24周改變52周改變102周改變基線(xiàn)24周改變52周改變102周改變基線(xiàn)24周改變52周改變102周改變基線(xiàn)24周改變52周改變102周改變基線(xiàn)24周改變52周改變102周改變24小時(shí)尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 （g/g）體重基線(xiàn)6周改變52周改變102周改變療效和腎臟參數(shù)自基線(xiàn)改變達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第12頁(yè) 52 周撫慰劑達(dá)格列凈 5mg達(dá)格列凈 10mg正常或微量 大量10%2%5%大量 正?；蛭⒘?14%38%35% 104 周撫慰劑達(dá)格列凈 5mg達(dá)格列凈 10mg正?；蛭⒘?大量27%4%15%大量 正?；蛭⒘?17%

9、40%36%DE Kohan, et al. Kidney Int. Sep 25. doi: 10.1038/ki.356 .蛋白尿轉(zhuǎn)歸分析達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第13頁(yè)1226364452基線(xiàn) (mL/min/1.73 m2)647888104平均改變(mL/min/1.73 m2)2.088.690.193.543.86.260657090758085平均 eGFR (mL/min/1.73 m2)0時(shí)點(diǎn)(周)95100Adapted from Cefalu WT, et al. Lancet ;382(9896):94150. Adapted from Cefalu et al,

10、 Poster presented at ADA . SGLT2 抑制劑 + 二甲雙胍 或 磺脲類(lèi)降糖藥 +二甲雙胍治療104 周對(duì) eGFR影響格列美脲SGLT2抑制:對(duì)腎臟功效長(zhǎng)久影響達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第14頁(yè)腎臟在血糖調(diào)整中起主要作用：糖異生和代謝，尤其是在葡萄糖重吸收中起主要作用2型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收顯著增加，深入加重糖尿病高血糖狀態(tài)SGLT2抑制劑達(dá)格列凈主要是個(gè)別抑制腎臟葡萄糖重吸收，改進(jìn)腎臟高吸收狀態(tài)；SGLT2抑制劑還能夠經(jīng)過(guò)改進(jìn)腎臟管球反饋，改進(jìn)腎臟高濾過(guò)，且降低近曲小管鈉毒性和糖毒性，在中度腎功效不全患者中依然能安全使用小 結(jié)達(dá)格列凈的療效與安全文檔資

11、料第15頁(yè)達(dá)格列凈療效與安全達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第16頁(yè)達(dá)格列凈上市前臨床研究項(xiàng)目總計(jì)24項(xiàng)臨床研究，納入超出11000例患者單藥治療聯(lián)合口服藥聯(lián)合胰島素活性對(duì)照研究超重/ 肥胖心血管疾病達(dá)格列凈研發(fā)項(xiàng)目總覽92-012JapanOpen LabelN=728009 Add-on to InsulinN=75045 Insulin SensitivityN=44035 Renal FunctionN=75054 China MonoTxN=39392-006 Japan MonoTxN=261008MonoTxN=389018Pts with CVD+HTNN=922019Pts wi

12、th CVDN=965013 MonoTxN=558032Low doseN=282014Add-on to MetforminN=54690-005Add-on to SUN=596030Add-on to TZDN=420010Add-on to DPP4iN=45190-006 Add-on to InsulinN=80792-005Japan MonoTxN=279降糖療效機(jī)制研究2b期/劑量研究相關(guān)合并癥區(qū)域研究073 HTNACEi/ARB N=944077 HTNACEi/ARB+addl anti-HTN N=582034Dapa 10mg Init Comb with Met

13、and vs MetN=638021Dapa 5mg Init Comb with MetN=598004Add-on to Met vs SU N=814 腎功效不全029 Moderate Renal ImpairmentN=25290-012DXA / Body CompositionN=182高血壓達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第17頁(yè)達(dá)格列凈 10mg 療效相當(dāng)于二甲雙胍緩釋劑mg-1.45-1.44* 非劣效范圍為0.35%. Dapa：達(dá)格列凈 METXR：二甲雙胍緩釋劑采取ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)平均改變, 排除挽救治療患者(LOCF)R: CSR-034 final達(dá)格列凈

14、10mg vs 二甲雙胍緩釋劑-0.01 (-0.22, 0.20)* N 216203BL HbA1c (%)9.039.03N 216203基線(xiàn) HbA1c (%)9.039.03Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對(duì)頭研究, -034HbA1c 95% CI達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第18頁(yè)達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于兩藥單用Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對(duì)頭研究, -034-1.98-1.45-1.44聯(lián)適用藥 與 單藥比較HbA1c at Week 24 vs Metformin*顯著優(yōu)于單藥研究 Dapa：達(dá)格列凈 METXR：二甲雙

15、胍緩釋劑采取ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)平均改變, 排除挽救治療患者(LOCF)R: CSR-034 final-0.53*-0.54*N 216203202基線(xiàn) HbA1c (%)9.039.039.10達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第19頁(yè)52周研究發(fā)覺(jué)達(dá)格列凈降HbA1c療效與磺脲類(lèi)相當(dāng)，但低血糖發(fā)生率低二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)（格列吡嗪）, -004# 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比* 按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性p0.0001*校正患者百分比1次低血糖事件#劑量調(diào)整期Dapa+ METGlipizide+ METN (LOCF)400401基線(xiàn)值 (%)7.697.74-0.52

16、-0.52差值 0.00 (95% CI 0.11 to 0.11)百分比 95% CI各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者數(shù)Dapa + MET400379364361354342331315Glip + MET401385367369354339334321Source: CSR-004, Table 20; Table 24Sample Size Per Time PointDapa + MET400395379370364368361354342331315Glip + MET401395385378367360369354339334321* 非劣效范圍為0.35%. Dapa：達(dá)格列凈 MET：二甲雙胍

17、采取ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)平均改變, 排除挽救治療患者(LOCF)達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第20頁(yè) 各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者人數(shù)Dapa + MET400396386379368365369355340335323Glip + MET401394380371367369361355343332315*按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性.采取ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)平均改變, 排除挽救治療患者(LOCF)52周減重療效，達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪-3.2 kg+ 1.4 kg劑量調(diào)整期Dapa+ METGlipizide+ METp0.0001*校正患者百分比減重5% #4.6 kg*N (LOCF)40040

18、1基線(xiàn)值 (kg)88.487.6Source: CSR-004, Table 11.2.4.2, Table 23; Table 25LOCF Sample Size per Time PointDapa + MET400396400400400400400400400400400Glip + MET401394401401401401401401401401401Body Weight Reduction at Week 52 vs. Glipizide 二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)（格列吡嗪）, -004# 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比* 按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性達(dá)格列凈的療效與

19、安全文檔資料第21頁(yè)Add-on+ MET+ DPP4i (MET)+ SU+ TZD+ INS (OAD)8.067.938.118.388.5324周各項(xiàng)研究均觀察到HbA1c顯著降低* 與撫慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.采取ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)平均改變, 排除挽救治療患者(LOCF).降糖療效, 3期撫慰劑對(duì)照研究Study 032 from Table S.5.26; Low Dose MonoTxMonoTx基線(xiàn)值 (%)7.927.92*n = 6668616572133132134223223142150143140140138210192188*HbA1c Reduction a

20、t Week 24Clinically Relevant HbA1c Reduction Across Studies at Week 24 達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第22頁(yè)CSR-032 Table S.5.26Add-onLow Dose MonoTxMonoTx+ MET+ DPP4i (MET)+ SU+ TZD+ INS(OAD)BL (kg)86.990.285.990.181.186.393.8*7.3.2 24wkmono7.3.2 24wkT23 24 wk7.3.2 24 wkT22 24T21 48wk T22 104w018T22 104w019510ppp10pn

21、626975137133136142151145140140139210192188223224401400437426*n = 6768626975137133136223224142151145140140139210192188Body Weight Reduction at Week 2424周各項(xiàng)研究均觀察到體重顯著降低降糖療效, 3期撫慰劑對(duì)照研究* 與撫慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.采取ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)平均改變, 排除挽救治療患者(LOCF).達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第23頁(yè)DXA = 雙能X線(xiàn)吸收儀采取ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)平均改變, 排除挽救治療患者(LOCF).S

22、T AZ 012 Table 18, Table 11.2.2.1.6 (Fig 3), Tables 11.2.1 and 11.2.5.3SCE Table 6Pbo + METN=79Dapa 10mg+ METN=82kg 非脂肪組織和脂肪組織(kg)24周時(shí)DXA檢測(cè)結(jié)果 (SE)基線(xiàn)體重: 91.5 kg-0.9-3.0-2.1 kg*DXA 體質(zhì)組分研究, 90-012* 按Hochberg法統(tǒng)計(jì)，與撫慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.001)* 與撫慰劑比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p0.0001)脂肪非脂肪Source: CSR-012 Table 18, Table 14Body Wei

23、ght and Body Fat Mass Reduction at Week 24 體重減輕主要源于體脂降低達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第24頁(yè)12周時(shí)收縮壓顯著下降Source Topline 73/77.pptx Slide 35/41; Table 7.2.1-1校正平均 收縮壓 (mmHg) 95% CI糖尿病合并高血壓患者研究, -073 and -077* P值顯著N205199BL Mean (mmHg)151.3151.0N280279BL Mean (mmHg)149.8149.5PlaceboN=224151.0 151.3073研究077研究Dapa 10mg N=22

24、5基線(xiàn)值 (mmHg)149.8 149.5+ ACEi/ARB +addl anti-HTNPlacebo N=311Dapa 10mgN=302+ ACEi/ARB 與撫慰劑差值(95% CI)-3.1 (-4.9, -1.2)-4.3 (-6.5, -2.0)P值0.0010*0.0002*Diff. vs Placebo (95% CI)-3.05 (-4.87, -1.24)-4.28 (-6.54, -2.02)p-value0.0010*0.0002*Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12Significant Systolic

25、Blood Pressure Reduction at Week 12校正平均 收縮壓 (mmHg) 95% CI達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第25頁(yè)達(dá)格列凈治療2年尿糖排出穩(wěn)定重復(fù)測(cè)量混合模型分析.BL每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)樣本量達(dá)格列凈 + 二甲雙胍 393379355362352337329319305 264240228格列吡嗪 + 二甲雙胍 386373346351352341329310297 244221205N# 為在安全性研究組中，無(wú)缺失基線(xiàn)數(shù)值和t周數(shù)值受試者人數(shù)。211周時(shí)隨訪(fǎng)僅對(duì)LT2完成者治療后隨訪(fǎng)包含全部隨訪(fǎng)患者數(shù)據(jù)，不論中止或完成治療起源: /gbs/prod/clin/p

26、rograms/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23APR:12:09:386N393386基線(xiàn) 平均尿糖:肌酐 (g/g)1.912.32達(dá)格列凈 + 二甲雙胍格列吡嗪 + 二甲雙胍二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)（格列吡嗪）, -004達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第26頁(yè)在二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)頭對(duì)頭比較研究：208周 HbA1c改變降HbA1c 持久性，達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪。與格列吡嗪相比，52-208周HbA1c升幅較少, 在208周時(shí)兩組間差異顯著Del Prato S, et al. ADA ;

27、poster 62-LB.*數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)基線(xiàn)值校正95% CI 重復(fù)測(cè)量混合模型檢測(cè)達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第27頁(yè)52周時(shí)在達(dá)格列凈組觀察到減重效果可連續(xù)至208周, 然而同期觀察到格列吡嗪組體重增加值也穩(wěn)定至208周。Del Prato S, et al. ADA ; poster 62-LB.*數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)基線(xiàn)值校正95% CI 重復(fù)測(cè)量混合模型檢測(cè)在二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)頭對(duì)頭比較研究：208周 體重改變達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第28頁(yè)Bailey, et al. BMC Med. ;11:43.達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療降HbA1c穩(wěn)定達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療：102周H

28、bA1c改變*達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第29頁(yè)達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2年間胰島素使用劑量保持穩(wěn)定Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1聯(lián)合胰島素, 90-006 Sample Size Per Time PointDapa 10mg+INS189185180177175173166145146144142140Placebo+INS185176170168164158157121118114110104Difference vs comparator-19.2 ( -25.5, -12.9)Repeated measures mixed mo

29、del analysis, including data after insulin up-titration.Baseline Insulin dose 77 IU/day達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第30頁(yè)全部2b期與3期研究匯總 21 項(xiàng)研究為期 12208 周達(dá)格列凈 (全部劑量) N=5936 對(duì)照 N=3403撫慰劑對(duì)照研究匯總 (短期，ST)13 項(xiàng)研究為期 1224 周達(dá)格列凈 (10mg) N=2360 撫慰劑 N=2295撫慰劑對(duì)照研究匯總(短期 + 長(zhǎng)久, ST+LT)9 項(xiàng)研究為期48104 周達(dá)格列凈 (10mg) N=2026 Placebo N=1956安全性數(shù)據(jù)

30、匯總分析策略Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6廣泛研究匯總，用于罕見(jiàn)事件監(jiān)測(cè)強(qiáng)有力匯總研究，有利于全方面了解安全性和耐受性確認(rèn)長(zhǎng)久安全性30MU30MU達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第31頁(yè)不良事件總結(jié)患者數(shù) (%) 達(dá)格列凈10mgN=2360撫慰劑N=2295最少一次AE1416(60.0)1279(55.7)最少一次嚴(yán)重不良事件(SAE)120(5.1)123(5.4)因?yàn)锳Es中止試驗(yàn)102(4.3)82(3.6)達(dá)格列凈總N=5936對(duì)照 N=3403死亡數(shù)37 (0.6)24 (0.7)Source: 30MU Tables 12, 1630MU撫慰劑對(duì)照匯總

31、研究, ST全部2b/3期匯總研究, ST + LTData verified12 Nov 達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第32頁(yè)最常見(jiàn)不良反應(yīng)患者數(shù)(%)達(dá)格列凈10mgN=2360撫慰劑N=2295 鼻咽炎 126(5.3)133(5.8) 尿路感染91(3.9)61(2.7) 背疼 83(3.5)56(2.4) 頭疼 81(3.4)83(3.6) 腹瀉79(3.3)87(3.8) 上呼吸道感染72(3.1)91(4.0) 暈眩54(2.3)42(1.8) 尿頻49(2.1)16(0.7) 流感47(2.0)44(1.9) 外周水腫43(1.8)55(2.4) 關(guān)節(jié)痛41(1.7)46(2.

32、0) 高血壓41(1.7)66(2.9)Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc任一治療組最少2%Data Verified12Nov30MU達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第33頁(yè)致低血糖可能性低n / N (%) 患者數(shù)撫慰劑對(duì)照研究達(dá)格列凈 10mg撫慰劑發(fā)生不良事件患者總?cè)藬?shù)*309 /2360(13.1)242 /2295(10.5)主要事件*2 /2360(0.1)1 /2295(0.1)單藥治療2 /70(2.9)2 /75(2.7)聯(lián)合二甲雙胍5 /135(3.7)4 /137(2.9)聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)0 /140(

33、0.0)1 /139(0.7)聯(lián)合DPP4抑制劑5 /225(2.2)3 /226(1.3)聯(lián)合磺脲類(lèi)11 /151(7.3)7 /146(4.8)聯(lián)合胰島素83 /196(42.3)69 /197(35.0)n / N (%) 患者數(shù)活性對(duì)照研究達(dá)格列凈 10mg對(duì)照vs.磺脲類(lèi)(聯(lián)合二甲雙胍)14 /406(3.5)*162 /408(40.8)*達(dá)格列凈vs. 二甲雙胍2 /219(0.9)6 /208(2.9) * Placebo-controlled Pool * Adjusted percent using modified logistic regression analysis

34、Source: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1ST 30MUData verified29 Oct 達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第34頁(yè)尿路和生殖感染*Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42患者數(shù) (%) 達(dá)格列凈 10mgN=2360撫慰劑N=2295尿路感染110 (4.7)81 (3.5)生殖感染130 (5.5)14 (0.6)達(dá)格列凈總N=5936對(duì)照組N=3403 腎盂腎炎7 (0.1)7 (0.2)尿路感染SAEs8(0.1)6(0.2)生殖感染SA

35、Es1 (0.1)0 30MU* 基于預(yù)先確定推薦術(shù)語(yǔ)列表Data verified29 Oct 撫慰劑對(duì)照研究匯總, ST全部2b/3期研究匯總, ST + LT達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第35頁(yè)36J Diabetes Complications. Sep-Oct;27(5):473-8達(dá)格列凈10mg尿路感染發(fā)生率與撫慰劑相當(dāng)女性及重復(fù)尿路感染患者發(fā)生率較高達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第36頁(yè)37J Diabetes Complications. Sep-Oct;27(5):473-8尿路感染多發(fā)生于第一年，第二年未見(jiàn)復(fù)發(fā)90%尿路感染一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程即治愈匯總達(dá)格列凈上市前12項(xiàng)2/3期

36、臨床試驗(yàn)中，3152例達(dá)格列凈受試者共臨床診療174例尿路感染，其中136例有尿感治療統(tǒng)計(jì)。在這136例患者中，123例尿感僅一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療療程即可治愈，占90%。同時(shí)發(fā)覺(jué)，尿感都發(fā)生在第一年，第二年復(fù)發(fā)極少。達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第37頁(yè)38J Diabetes Complications. Sep-Oct;27(5):473-8尿糖排泄與劑量相關(guān)，尿路感染不呈劑量依賴(lài)性達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第38頁(yè)試驗(yàn)室結(jié)果以下方面未發(fā)覺(jué)含有臨床意義平均值改變電解質(zhì)(鈉, 鉀, 氯, 碳酸氫鹽)鈣, 鎂, 磷, PTH高血鉀發(fā)生率與撫慰劑類(lèi)似 (不論腎功效, ACEi/ARB,或保鉀利尿藥)血清

37、尿酸自基線(xiàn)平均降低10%紅細(xì)胞容積自基線(xiàn)平均增加2.3%撫慰劑對(duì)照研究匯總, ST 30MU達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第39頁(yè)Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb-nhdlcstplacas073撫慰劑對(duì)照研究匯總, ST 30MUBL mean (mg/dL)181.9180.6101.2100.7136.9135.345.045.3187.1177.2n 185117471840173618511747185117481844173624周時(shí)脂質(zhì)百分比改變達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第40頁(yè)第一次無(wú)特定部位惡性腫瘤

38、發(fā)生時(shí)間Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303有風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)達(dá)格列凈5936534734463276183817201588198191183174162158153對(duì)照3403307020671929967869800185178171159150144134達(dá)格列凈 vs 對(duì)照發(fā)病率比率 (95% CI)1.03 (0.71, 1.51)數(shù)據(jù)未包含在93-005研究中一例膀胱癌病例，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前還未完成。Data verified29 Oct 2b 和3期研究匯總, ST + LT 30MU達(dá)格列凈的療效與

39、安全文檔資料第41頁(yè)依據(jù)腫瘤類(lèi)型分類(lèi)惡性腫瘤任一腫瘤類(lèi)型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義對(duì)照更佳達(dá)格列凈更佳數(shù)據(jù)未包含在93-005研究中一例膀胱癌病例，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前還未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含該病例數(shù)據(jù)。2b/3期研究匯總, ST + LT 30MU腫瘤起源患者/ 事件達(dá)格列凈對(duì)照 N=5936N=3403發(fā)病率比率(95% CI)總體140膀胱10乳腺 (僅女性)15胰腺8前列腺 (僅男性)17肝臟3甲狀腺和內(nèi)分泌10皮膚31呼吸和縱膈15女性生殖系統(tǒng) (僅女性)4轉(zhuǎn)移性 & 無(wú)特定位點(diǎn)5胃腸10泌尿系統(tǒng)5血液和淋巴7骨骼肌 & 軟組織1QC OK1 Nov 達(dá)格列凈

40、的療效與安全文檔資料第42頁(yè)達(dá)格列凈無(wú)致癌性臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)未顯示癌癥信號(hào)無(wú)遺傳毒性為期2年研究未觀察抵達(dá)格列凈相關(guān)腫瘤發(fā)生 腫瘤或癌前病變發(fā)生率未增加 未縮短腫瘤潛伏期和膀胱癌之間無(wú)機(jī)制上聯(lián)絡(luò)SGLT2在膀胱中無(wú)表示在下述情況中糖尿不伴有腫瘤或癌前病變:動(dòng)物致癌模型 SGLT-/- 小鼠發(fā)生糖尿而無(wú)腫瘤發(fā)生 已經(jīng)同意上市 SGLT2 抑制劑達(dá)格列凈的療效與安全文檔資料第43頁(yè)膀胱癌病例Source: 30MSU Table 266個(gè)月1 年2 年3 年4 年 *該病例進(jìn)入研究前即發(fā)生血尿.*該病例在93-005 研究中確診，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前還未完成年紀(jì)性別吸煙（千）48 M*24855M6660M22863M73066M46067M067M075M36576M14653 F