碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南

1、碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第1頁內(nèi)容關(guān)鍵點多重耐藥腸桿菌科往往與 產(chǎn)ESBLs酶以及產(chǎn)碳青霉烯酶相關(guān)，這一現(xiàn)象也成為了全球性威脅?，F(xiàn)有針對多重耐藥治療推薦依據(jù)幾乎都是從回顧性，非隨機對照研究中取得。本文主要介紹多重耐藥腸桿菌所帶來挑戰(zhàn)，以及教授對其治療所提出提議。為了抵制 CRE威脅，對于產(chǎn)ESBLs以及MDR耐藥菌中對美羅培南mic大于8小于16感染，保守碳青霉烯用藥策略應(yīng)該被考慮。利用抗生素藥代動力學(xué)和藥效學(xué)將能使抗生素對CRE感染帶來最大化影響。針對ESBLs所致耐藥菌感染，酶抑制劑是碳青霉烯類藥品最正確代替品。最主要比如哌拉西林他唑巴坦 MIC 16/

2、4mg/ml 或更少。聯(lián)適用藥總體來說比單藥治療愈加有效。碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第2頁內(nèi)容關(guān)鍵點耐藥肺炎克雷伯對美羅培南MIC816mg 或更小時，碳青霉烯類藥品能夠在藥品濃度監(jiān)測前提下經(jīng)過加大劑量，延長給藥時間等方式，聯(lián)合大劑量替加環(huán)素或多粘菌素，或氨基糖苷類藥品進(jìn)行治療。耐藥肺炎克雷伯對美羅培南MIC高于816mg/ l情況時，碳青霉烯應(yīng)該不再被推薦使用，一系列基于體外藥敏聯(lián)合治療方案應(yīng)該被選擇（多粘菌素，高劑量替加環(huán)素，磷霉素以及氨基糖苷類藥品。）嚴(yán)格感染控制辦法以及心得治療藥品方案介紹碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第3頁ESBLSb-lactams 碳青霉烯：既往認(rèn)為產(chǎn)ESBL

3、治療最正確方案就是碳青霉烯，這就使得在這類病人中處境變得兩難。碳青霉烯已經(jīng)很長時間被選擇用于ESBLs感染治療，大多數(shù)研究都證實了美羅培南和亞安培南有效性，有少個別研究則表明厄他培南將會是有限可選替換中一個，因為其能夠較上述兩類碳青霉烯更加好預(yù)防耐藥銅綠和鮑曼選擇與產(chǎn)生。但伴隨一些分型對厄他培南產(chǎn)生耐藥，厄他培南被提議使用高劑量，長時間輸注來應(yīng)對體外藥敏試驗顯示(MIC) 0.25mg/l 時感染。酶抑制劑：內(nèi)酰胺類藥品聯(lián)合酶抑制劑是治療ESBLs碳青霉烯類藥品替換方案。即使沒有強有力證據(jù)證實，但在臨床實踐中，酶抑制劑被認(rèn)為在治療ESBLs時療效欠佳。最近個別研究顯示相對于碳青霉烯類經(jīng)驗性用藥

4、，內(nèi)酰胺類藥品聯(lián)合酶抑制劑治療ESBLs 可能會造成靠近兩倍死亡風(fēng)險；但也有多中心，回顧性隊列研究顯示，當(dāng)參考體外藥敏數(shù)據(jù)敏感時，用內(nèi)酰胺藥品酶抑制劑治療ESBLs,其療效和碳青霉烯類藥品一致。碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第4頁經(jīng)驗性治療懷疑是隱形腸桿菌感染嚴(yán)重感染當(dāng)?shù)亓餍斜┌l(fā)情況危險原因懷疑ESBLs 耐藥懷疑碳青霉烯酶耐藥哌拉西林他唑巴坦阿米卡星慶大霉素碳青霉烯頭孢洛扎他唑巴坦頭孢他定阿維巴坦碳青霉烯替加環(huán)素多粘菌素or磷霉素or慶大霉素頭孢他定阿維巴坦碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第5頁RISK FACTORS 風(fēng)險原因碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第6頁RISK FACTORS 風(fēng)險

5、原因風(fēng)險原因小區(qū)取得性ESBLs醫(yī)院取得性ESBLs醫(yī)院取得性CRE年紀(jì)70當(dāng)?shù)乇┌l(fā)流行當(dāng)?shù)乇┌l(fā)流行糖尿病住院時間延長年紀(jì)70Charlson index 3侵入性操作(MV)糖尿病之前有入院經(jīng)歷之前有ESBL定植Charlson index 3轉(zhuǎn)院之前用過頭孢菌素ICU入院經(jīng)歷使用導(dǎo)尿管之前用過氟奎諾酮類藥品侵入性操作（CVC, 內(nèi)窺鏡）復(fù)發(fā)性或阻塞性尿路感染之前用過碳青霉烯之前用過頭孢菌素之前用過氨基青霉素之前用過氟奎諾酮類藥品之前用過頭孢菌素之前用過碳青霉烯之前用過氟奎諾酮類藥品最近有出現(xiàn)在高發(fā)流行地帶碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第7頁治療推薦碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第8頁ESB

6、L Enterobacteriaceae PTZ MIC16 / 4 mg/l（PTZ MIC, 派拉西林他唑巴坦最低抑菌濃度. ）Primary BSI （原發(fā)性血液感染）Pneumonia（肺炎）Abdominal infection（腹腔感染）Urinary tract infection（尿路感染）First-line therapy（一線用藥）哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a)美羅培南 1g q 6h i.v.（b）厄他培南 500mg Q6h i.v.(c)亞安培南 1g q8h i.v（d）頭孢洛扎他唑巴坦 1.

7、5g q8h i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8h i.v.同左哌拉西林他唑巴坦（16/2 g every 24 h i.v. every 24 h i.v. (a)美羅培南 1g q 6h i.v.（b）厄他培南 500mg Q6h i.v.(c)亞安培南 1g q8h i.v（d）替加環(huán)素 50mg q12h i.v.（e）頭孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.同血流感染用藥Second-line therapy（二線用藥）碳青霉烯 i.v.阿米卡星 15-20m

8、gkgday i.v.或替加環(huán)素 50mg q12 i.v.（e）同左同左碳青霉烯 i.v.阿米卡星 15-20mgkgday i.v.或磷霉素 4g q6h i.v.Enterobacteriaceae PTZ MIC 16/4 mg/l and/or severe infection美羅培南 1g q6h i.v.（b）美羅培南 1g q6h i.v.（b）同血流感染用藥厄他培南 500mg q6h i.v.（c）厄他培南 500mg q6h i.v.（c）亞安培南 0.5g q6h i.v.（d）亞安培南 0.5g q6h i.v.（d）亞安培南 1g q8h i.v.（d）亞安培南 1

9、g q8h i.v.（d） 頭孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.頭孢洛扎他唑巴坦 1.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8h i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8h i.v.甲硝唑 500mg q8h i.v.碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第9頁用藥推薦派拉西林他唑巴坦：負(fù)荷劑量（4.5g in 1 h），隨即維持劑量連續(xù)注射（16/2g 每24小時）美羅培南：負(fù)荷劑量（1g in 1h），隨即維持劑量連續(xù)注射（1 g every 6 h in 6 h)厄他培南：維持劑量連續(xù)注射（500 mg 每6小時，4小時內(nèi)完成）亞安培南：

10、負(fù)荷劑量0.5或1g，一小時內(nèi)注射完，維持劑量連續(xù)輸注0.5g q6或1g q8 ，2小時內(nèi)輸入。替加環(huán)素：假如替加環(huán)素mic 0.5mg/l或更少時負(fù)荷劑量100mg 一小時內(nèi)輸注。隨即維持劑量50mg q12. 假如替加環(huán)素mic 0.51mg/l時，負(fù)荷劑量200 mg 一小時內(nèi)輸注。維持劑量100mg q12。碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第10頁肺克基因分型及耐藥類型碳青霉烯酶類型分子類型水解底物腸桿菌科分布地理流行區(qū)域KPC A 全部b內(nèi)酰胺類肺炎克雷伯；大腸桿菌；不一樣腸桿菌屬美國，希臘，意大利，以色列，中國VIM (MBLs) B除氨曲南外全部b內(nèi)酰胺類肺炎克雷伯希臘，意大利N

11、DM (MBLs) B 除氨曲南外全部b內(nèi)酰胺類肺炎克雷伯；大腸桿菌巴爾干半島，中東，印度次大陸OXA-48 D 青霉素類，碳青霉烯類主要為肺炎克雷伯；不一樣腸桿菌屬北非，西班牙，中東碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第11頁單藥與聯(lián)合碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第12頁單藥治療與聯(lián)合治療作者，發(fā)表時間研究形式病例數(shù)總體死亡率聯(lián)合vs單藥低死亡率治療方案Zarkotou et al. 38, 回顧性5352.8%（感染死亡率34%）聯(lián)合死亡率較低替加環(huán)素多粘菌素Qureshi et al.37, 回顧性4139%13% vs 57.8%多粘菌素或替加環(huán)素碳青霉烯Lee et al. 45, 系統(tǒng)

12、綜述38個研究，105個案例36%25% vs 49%不一樣聯(lián)適用藥方案之間死亡率沒有差異Tumbarello et al. 36, 多中心回顧性隊列研究12541.60%34.1% vs 54.3%替加環(huán)素多粘菌素美羅培南Daikos et al. 40, 觀察性研究20540%27.2% vs 44.4%碳青霉烯類組合Tzouvelekis et al. 41,系統(tǒng)綜述20個研究899例27.4% vs 38.4%包含美羅培南聯(lián)合治療Gonzalez-Padilla et al. 42, 觀察性回顧性隊列研究5038%慶大霉素組20.7% vs 沒有聯(lián)合慶大霉素 37.5%De Olive

13、ira et al. 46， 回顧性隊列研究11844.90%51.7% vs 48.3%聯(lián)合治療并不比單藥治療好Tumbarello et al. 39, 多中心回顧性隊列研究66134.10%30.4% vs 38.4%含有美羅培南聯(lián)合治療碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第13頁對產(chǎn)kpc酶肺炎克雷伯治療方案教授推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功效及體外藥敏數(shù)據(jù)）碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第14頁對產(chǎn)kpc酶肺炎克雷伯治療方案教授推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功效及體外藥敏數(shù)據(jù)）碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第15頁對產(chǎn)kpc酶肺炎克雷伯治療方案教授推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功效及體外藥敏數(shù)據(jù)）KPC-

14、Kp meropenem MIC 816 mg/l （美羅培南mic小于等于8-16）原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染美羅培南 2g q8 h i.v. 替加環(huán)素 100 mg q12 多粘菌素 4.5 mu q12 i.v.或 慶大霉素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v.吸入性抗生素美羅培南 2g q8h i.v.+替加環(huán)素 100 mg q12 i.v.多粘菌素 4.5 MU q12 i.v 或 慶大霉素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v.美羅培南 2g q8h i.v.替加環(huán)素 100mg q12 i.v. 多粘菌素 4.5 MU

15、 q12 i.v.或 慶大霉素 3-5 mgkgday i.v.或磷霉素 4g q4 i.v.美羅培南 2g q8h i.v. 磷霉素 4g q4 i.v.慶大霉素 3-5 mgkgday i.v 或 多粘菌素 4.5 MU q12 i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg

16、every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第16頁對產(chǎn)kpc酶肺炎克雷伯治療方案教授推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功效及體外藥敏數(shù)據(jù)）bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg q12 或 阿米卡星 250mg q24KPC-Kp meropenem MI

17、C 816 mg/l 原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加環(huán)素 100mg q12 i.v.多粘菌素 4.5MU q12 磷霉素 4g i.v.或 慶大霉素 3-5mgkgday i.v.吸入性抗生素 多粘菌素 4.5 MU q12 i.v.替加環(huán)素 100mg q12 i.v.或 慶大霉素 3mgkgday 利福平 600-900 mg i.v.替加環(huán)素 100mg q12 i.v.多粘菌素 4.5MU q12i.v.慶大霉素 3-5mgkgday或阿米卡星1520mg/kg/day every 24h i.v多粘菌素 4.5MU q12 i.v.磷霉素 4g q6 i.v.復(fù)方新諾明 2

18、0mgkgday（每6小時服用）頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.甲硝唑頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第17頁對產(chǎn)kpc酶肺炎克雷伯治療方案教授推薦（劑量調(diào)整推薦基于腎功效及體外藥敏數(shù)據(jù)）bInhaled antibiotic: colistin 2 MU every 8 h or tobramycin 300 mg every 12 h or amkacin 250 mg every 24 h. 吸入性抗生素：多粘菌素 2MU q8 或 妥布霉素 300mg

19、q12 或 阿米卡星 250mg q24KPC-Kp meropenem MIC816mg/l Colistin-R （多粘菌素耐藥情況下）原發(fā)性血流感染肺炎腹腔感染尿道感染替加環(huán)素 100mg q12 i.v.多粘菌素 4.5 MU q12h i.v. 利福平 600-900 mg i.v.同血流感染吸入性抗生素同血流感染同血流感染厄他培南 500 mg q6h i.v.（4小時內(nèi)輸完） 多尼培南 500mg q8h（1小時內(nèi)輸注完）頭孢他定阿維巴坦 2.5g q8 i.v.碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第18頁注意事項厄他培南：維持劑量500mg q6 連續(xù)輸注4小時內(nèi)輸注完美羅培南：負(fù)荷

20、劑量 2g一小時內(nèi)輸注完，維持劑量連續(xù)輸注2g q8h 6小時內(nèi)輸注完替加環(huán)素：負(fù)荷劑量200 mg ，維持劑量100 mg q12h多粘菌素：負(fù)荷劑量 9 MU, 維持劑量4.5MU q12h慶大霉素：一天一次，或可阿米卡星15-20 mgkgday 代替多尼培南：維持劑量500mg q8 1小時內(nèi)輸注完復(fù)方新諾明：總劑量不變情況下，每6小時服用一次藥敏試驗：多粘菌素：MIC 2mg/l 以及更小：繼續(xù)使用多粘菌素。Mic大于2mgl， 考慮體外敏感其它抗生素。替加環(huán)素：mic 1mgl 或更?。豪^續(xù)使用替加環(huán)素，假如超出1mgl 考慮其它敏感抗生素。磷霉素：MIC 32mg/l 或更小，考

21、慮磷霉素，大于 32mgl 考慮其它敏感抗生素。氨基糖苷類：對于慶大霉素，妥布霉素，mic 2mg 或阿米卡星mic 4時，考慮使用氨基糖苷類；不然考慮其它敏感抗生素碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第19頁藥品信息碳青霉烯：KPC-KpMIC8-16時，考慮高劑量且延長輸注時間聯(lián)合治療（聯(lián)合藥敏敏感藥品）。KPC-KpMIC 8-16時，碳青霉烯不推薦再繼續(xù)使用。但在多粘耐藥或碳青霉烯MIC 8-16時，雙碳青霉烯治療方案也是一個可能治療方式。碳青霉烯耐藥的腸桿菌科管理指南第20頁藥品信息替加環(huán)素療效確切且耐受性好選擇替加環(huán)素mic 1mgl時，可作為聯(lián)合治療選擇。高劑量（負(fù)荷劑量200mg ，維持劑量10