植入式藥物緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療的研究進(jìn)展

1、植入（注入）式藥物緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療的研究進(jìn)展第二醫(yī)學(xué)附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面外科綜述張志愿審校摘要 將一定的賦形劑負(fù)載抗癌藥物成緩釋系統(tǒng)，經(jīng)不同方式植（注入）腫瘤或瘤周組織間質(zhì)中，或直接植入腫瘤術(shù)后瘤床，實(shí)施局部化療，提高局部藥物濃度，降低全身毒副反應(yīng)。可用于保存外形和功能而代替手術(shù)療法，尤其適用晚期腫瘤有和瘤床植入預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)?？谇荒[瘤大多位置表淺，便于作間質(zhì)化療緩釋系統(tǒng)的植入，應(yīng)為植（注）入式緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療的最佳適用區(qū)域?？鼓[瘤藥物 緩釋系統(tǒng) 間質(zhì)化療腫瘤化療1 引言化療存在的最大問題是其系統(tǒng)性毒副反應(yīng)，即抗癌藥物在腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)機(jī)體的重要（如肝、腎等）或系統(tǒng)（如造血系統(tǒng)）

2、產(chǎn)生類似的破壞作用，以致于當(dāng)機(jī)體發(fā)生明顯毒副反應(yīng)而重負(fù)被迫中斷化療。長(zhǎng)期以來，人們一直致力于提高藥物在腫瘤的局部濃度，降低系統(tǒng)性毒副反應(yīng)的嘗試和研究。動(dòng)脈介入的區(qū)域性化療的應(yīng)用，使得腫瘤組織獲得高濃度的“第一通路”的效應(yīng)，即藥物首先到達(dá)腫瘤部位發(fā)揮作用，但藥物最終還是通過靜脈回流加入體循環(huán)，也就是說高濃度藥物通過腫瘤便彌散到體循環(huán)，所謂高濃度只是瞬間，藥物到達(dá)體循環(huán)后同樣對(duì)機(jī)體的各系統(tǒng)或產(chǎn)生毒副作用。單克隆抗體的興起曾使人們覺得腫瘤的特異性靶點(diǎn)給藥似乎很快就能實(shí)現(xiàn)，但實(shí)踐證明目前所能獲得的，不能腫瘤細(xì)胞。其他有關(guān)靶向給藥的研究尚處于實(shí)驗(yàn)性階段。鑒于上述背景， 二十世紀(jì)九十年代初期限， 就有學(xué)者

3、開始引入間質(zhì)化療（ erstitial）的概念1，2，即將抗癌藥負(fù)載于可降解或不可降解的賦形劑成藥物緩釋系統(tǒng)，經(jīng)不同方式植入（注入）腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)中或腫瘤切除后的瘤床，從而起到局部持久化療的目的，降低了系統(tǒng)毒副反應(yīng)，起到了類似靶點(diǎn)給藥的目的。隨著賦形材料的開發(fā)和應(yīng)用的推進(jìn)，植入（注入）式藥物緩釋系統(tǒng)日趨完善，植入（注入）式藥物緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療便逐步成熟并應(yīng)用于臨床。2 植入（注入）式緩釋系統(tǒng)的種類、藥物導(dǎo)入途徑目前，植入（注入）式緩釋系統(tǒng)主要有三大類，、3-8。前兩者的賦形劑（載體）主要屬不可吸收性材料，藥物可經(jīng)合理配和比直接添加到骨水泥中而成為骨水泥系統(tǒng)，將藥物以粉劑形式加入陶

4、瓷中心的孔洞或以浸泡、凍干方式吸附在陶瓷的微孔中而成為生物陶瓷系統(tǒng)。不可吸收性緩釋系統(tǒng)主要應(yīng)用于骨腫瘤切除后需行關(guān)節(jié)置換或骨缺損人工材料修復(fù)者，藥物持久而緩慢。不言而喻，這種緩釋系統(tǒng)的導(dǎo)入是隨人工假體經(jīng)手術(shù)植入。聚酯高分子系統(tǒng)可以根據(jù)需要成性膠狀物或固體，前者主要經(jīng)注射法導(dǎo)入組織間質(zhì)中，后者可以手術(shù)切開埋植或經(jīng)由穿刺針直接行“固體注射”法注入組織中（即將固體緩釋藥物成直徑同穿刺針頭內(nèi)徑或內(nèi)芯直徑聚酯高分子系統(tǒng)生物陶瓷系統(tǒng)即 PMBM 骨水泥系統(tǒng)chemotherapy單克隆抗體特異性不高只是一過性相等的棒狀，在穿刺針的引導(dǎo)下由內(nèi)芯將棒狀藥物導(dǎo)入組織間質(zhì)）3，9，10。3 植入（注入）式藥物緩釋

5、系統(tǒng)局部間質(zhì)化療的應(yīng)用31 作為手術(shù)的替代治療或性治療Yapp DT 等11利用荷瘤小鼠的模型，以載 cDDP 可降解性緩釋系統(tǒng)局部植入與靜脈和腹腔注藥途徑進(jìn)行藥效學(xué)比較研究認(rèn)為局部植入緩釋系統(tǒng)較其他兩種途徑為優(yōu)。Jackson JK、Harper E 和Walter KA 等6，12，13分別用負(fù)載紫杉醇（Paaxel，商品名 Taxol）植入性緩釋系統(tǒng)對(duì)癌、肺癌和膠質(zhì)瘤的動(dòng)物模型進(jìn)行瘤內(nèi)注入（植入），均取得了理想的抑瘤率。特別值得一提的是：Kraus S 等3將植入（注入）式緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療直接用于臨床，他們了 23 例體表鱗狀細(xì)胞癌，經(jīng)由 5-FU 凝膠緩釋系統(tǒng)瘤內(nèi)注射行間質(zhì)化療，每

6、周一次，持續(xù)四周，四個(gè)月后經(jīng)病理證實(shí) 22 例腫瘤完全消退。這一療效令人鼓舞。獸醫(yī)學(xué)家 Theon AP14曾將間質(zhì)化療用于動(dòng)物腫瘤的治療取得滿意療效。綜合諸多學(xué)者的研究，大概可以得出這樣的結(jié)論：將植入（注入）式緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療，可以提高藥物的局部濃度，降低藥物的系統(tǒng)毒副反應(yīng)，對(duì)一些希望保存外形和功能的患者是一種理想術(shù)替代療法，對(duì)晚期腫瘤的性治療更為適用。32 作為放療的增敏實(shí)踐證明，許多藥物可以改變腫瘤組織對(duì)放射治療的敏感性，如鹵化嘧啶及其類似物BrdUrd（5-溴脫氧尿核苷）及 IdUrd（碘苷）。其機(jī)制是 BrdUrd 或 IdUrd 可以和胸腺嘧啶脫核苷競(jìng)爭(zhēng)同細(xì)胞中的 DNA 發(fā)生

7、結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生放射性致敏，這類藥物調(diào)謂之放射增敏劑（）。放射治療是主要作用于瘤區(qū)的靶點(diǎn)治療，并且治療周期較長(zhǎng)，如果全身（靜脈）給予放射增敏劑在局部難以得到應(yīng)有的濃度，而大量給藥又會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。將放射增敏劑成植入（注入）式緩釋系統(tǒng)局部使用則可使這一問題得以解決9、，10。另外，一些化療藥物本身也有放射增敏作用?；熕幬锏牟皇腔熥饔猛暖熥饔玫暮?jiǎn)單累加，而是在藥物的作用下，腫瘤組織對(duì)放療的敏感性提高了數(shù)倍乃至數(shù)十倍，最終使協(xié)同療效獲得了極大的提高?；谕瑯拥览?，有將具有放療增敏的化療藥物 cDDP成植入（注入）式緩釋系統(tǒng)瘤區(qū)局部應(yīng)用，既降低了化療藥物本身的全身毒性，又獲得了理想

8、的增敏效應(yīng)15-17。33 作為熱療的增敏，熱療不僅能破壞腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，熱療本身即同放療和化療具有協(xié)調(diào)作用。Kitamura K 等18將惡性黑色素瘤動(dòng)物模型分為兩組，分別以靜脈給予 cDDP 和瘤區(qū)注入 cDDP，同時(shí)施以局部熱療，結(jié)果顯示：局部給予 cDDP組的熱療效應(yīng)得到明顯提高，藥物的腎性和腫瘤血行轉(zhuǎn)移率明顯降低（P0.01）。為配合熱療獲得持久的增敏作用并降低 cDDP 的毒性，Graeber IP 等19將 cDDP凝膠緩釋系統(tǒng)瘤內(nèi)注入，降低了 cDDP 本身的毒副反應(yīng)，提高了熱療效應(yīng)。34 手術(shù)后瘤床植入預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)成可注入性熱效應(yīng)對(duì)腫瘤的治療作用已經(jīng)得到的公認(rèn)radi

9、osensitizing drug對(duì)于無法完整切除的或疑有腫瘤細(xì)胞局部種植者，在術(shù)后瘤床中植入載有抗癌藥物的緩釋系統(tǒng)，對(duì)預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有重要意義。Brem H 等1將 BCNU（司?。┲苽涑晒腆w緩釋系統(tǒng)植入腦內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后的瘤床，取得滿意療效。有學(xué)者認(rèn)為，4 小結(jié)和展望眾多學(xué)者研究業(yè)已證實(shí)，植入（注入）式緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療可以提高局部濃度，降低系統(tǒng)性毒副反應(yīng)，其療效令人鼓舞，是一種行之有效的局部化療方法，并且已開始用于臨床。該方法尤其適用于希望保存外形的功能而手術(shù)的患者、晚期腫瘤的性治療和手術(shù)后瘤床植入預(yù)防灶復(fù)發(fā)?？谇活M面部大多位置表淺、外露和直觀，易于作間質(zhì)內(nèi)緩釋系統(tǒng)的植入，便于作療效

10、的臨床評(píng)判，實(shí)為植入（注入）式緩釋系統(tǒng)局部間質(zhì)化療的最佳適用區(qū)域。此外，過去研究主要是單一藥物緩釋系統(tǒng)，設(shè)想根據(jù)腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)及增殖和生長(zhǎng)的特點(diǎn)合理選擇聯(lián)合藥物緩釋系統(tǒng)或不同藥物緩釋系統(tǒng)按照細(xì)胞周期的時(shí)相切期植入可能會(huì)獲得更理想的療效。參考文獻(xiàn)1Brem H, Mahaley S Jr, Vick NA et al. J Neurosurg,1991,74(3):441-4462Tamargo RJ, Myseros JS, Epstein JI, et al. Cancer Res,1993,53(2):329-3333Kraus S, Miller BH, Swinehart JM, et

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