如何選擇異基因造血干細(xì)胞移植供者

1、如何選擇異基因造血干細(xì)胞移植供者？異基因造血干細(xì)胞移植供者血液病評論（0人參與）來源：中華血液學(xué)雜志，2016,37（08）：643-649作者：北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)血液病研究所常英軍異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）仍是惡性血液病有效乃至唯一的治愈手段。然而，供者來源缺乏限制了allo-HSCT的廣泛臨床應(yīng)用。近10年來，北京大學(xué)基于G-CSF和抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）誘導(dǎo)免疫耐受建立了體外去除T細(xì)胞的單倍型相合骨髓和外周血混合移植體系（被稱為北京方案”）；該方案治療中、高危急性髓系白血病SML）和成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的療效均顯著優(yōu)于單純化療1。除北京方案外，其他

2、兩種主流單倍型相合移植模式為體外去除T細(xì)胞的單倍型相合移植（Haplo-HSCT）和移植后應(yīng)用環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫耐受的移植模式（被稱為巴爾的摩方案）。隨著單倍型相合移植在國內(nèi)外的蓬勃發(fā)展，我們迎來了人人都有移植供者的新時(shí)代。那么對于準(zhǔn)備接受allo-HSCT的患者而言，如何選擇合適的供者？同胞相合供者、無關(guān)供者、臍血、還是單倍型相合供者？此外，對于選擇單倍型相合供者的患者而言，父母、子女、半相合的同胞以及旁系親屬都是潛在的候選供者，這些供者中誰最佳呢？本文作者從典型病例入手，結(jié)合臨床實(shí)踐及國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，詳細(xì)闡述如何選擇allo-HSCT供者。一、臨床病例例1,男，48歲，體重75kg

3、,診斷：骨髓增生異常綜合征難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2,國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）2.0,無移植禁忌證。供者情況：無HLA相合同胞供者。查詢到HLA相合無關(guān)供者1例10相合），男，47歲。HLA6/6相合臍血1份，有核細(xì)胞數(shù)為1.60 x10/kg。同胞供者1：弟弟，42歲，與患者HLA單倍型相合（3/6）；供者2：姐姐，50歲，與患者HLA單倍型相合（5/6）。子女供者：兒子，18歲，與患者HLA單倍型相合（4/6）。該例患者如何選擇供者呢？二、不同移植類型之間如何選擇供者？目前關(guān)于HLA相合同胞供者移植（HLA-matchedsiblingdonortransplantationMSDT

4、）、無關(guān)供者移植（HLA-matchedunrelateddonortransplantation,MUDT）、臍血移植（UCBT）及Haplo-HSCT孰優(yōu)孰劣的報(bào)道多為回顧性研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍有限（表1）。2006年北京大學(xué)團(tuán)隊(duì)首先報(bào)道Haplo-HSCT可以取得與MSDT相當(dāng)?shù)寞熜?該團(tuán)隊(duì)隨后的前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)顯示Haplo-HSCT治療AML和ALL與MSDT療效相當(dāng)。目前多數(shù)研究贊同Haplo-HSCT與MSDT、MUDT和UCBT預(yù)后相同的觀點(diǎn)。盡管如此，國內(nèi)外學(xué)者仍普遍贊同首選HLA相合同胞供者的觀點(diǎn)，因?yàn)槌紤]療效差異外，不同移植類型之間供者選擇時(shí)還要考慮不同移植模式之

5、間的其他優(yōu)缺點(diǎn)（表2）。表1文獻(xiàn)報(bào)道的各種移植方式治療血液病的臨床疔敢比較研究單位年代婁型I.FSf%：)-ON(%)備注南方醫(yī)同人學(xué)2016IIM96I1RD15年m5年*25|59.65年広14單中心、153MSDf5*|2645;|26.S5T58.K5|-：64.6冋顧竹側(cè)究106ML-DT5年24I5年瑕5年疔4.9班年G1北京犬學(xué)、蘇擁A2016AI.-LKBIIRDT3年曲&3年1K0加下佩03邙75.0WW學(xué)悖狂學(xué).南方醫(yī)科人學(xué)曲MSDJ3年3年2403|6u.i)翥年碗0隨擾浚中心研先睚旄豁北京大學(xué)、菲柳大2015AML231IIRDT3年D.O3年15.0374.03邙79

6、.0學(xué).南方醫(yī)科人學(xué)219MSDT38.03年13.03年您Q年弦0前瞻件研充CiLLrca等謎姜國參中心研穽2015AMJ.192HRDlMA2作14MA3744.0NAMA45.0案中心、KTC39.0KTC3年掘0RIC3年46.0冋顧件和充19S2MUD!MA3年20.0MA3年39.0NAMA3年50.0KTC3年家KTC3年斗2QRIC3年44.0骯d等1:12014373HRDT2年19.92年1&G2年6斗.Q2年五砒單屮心、37L.CBT235.12年10.S2仆刃鐵年53回顧性凹宛皿等亠浙江玄學(xué)2014ilM90MSDT5年4.了5年詞5年63.65年77.2單屮心、116

7、Ml.DT汕V2.05.儼總5|:58.45邛G3.599HlilH5年地05年14.2鐮斃5-：60.R芙衛(wèi)莎中心研究2013fTM53HRDrr2曾33.021：7.02|:60.02邛G4.0多中心、117MSDT2|：34.02年13.02年玖U2年7M回顧性研充101MI；DT2年3402年16.02?2.0267.0Chen屛第V軍更大學(xué)2009nM46HRDT2年石2評乳了2年九五2|-：77.g單中心、30MSDT2年19.22-72.22邙76.5回顧性硏克52MCDT2年2礬2年mo2年限！2年池0Xiao-Jun等北京丈學(xué)2009HM219IJRiJi2|13.Q2年15

8、.04年f/7.U4|：74.U單小心，78MI；DT2年*衛(wèi)2年門.0斗年仇Q4年？4.0回顧性研立注：TRM:移植相關(guān)死廣汀朋：白血持兀病生存;OS:總怵主存;1血:黑性血液儒:急性晞競白血嵋；AIJ.：急性搟巴細(xì)咆白血情;MIH：羊倍.買相合造血干細(xì)胞移植；MSDT:RLA相今同胞供者格樸;V1LJDI:KI.AfR合無關(guān)供者修植;MA；M預(yù)處理冋匕:減低股度預(yù)處刖N：原文沒仃棕供敷拯:LCBl:臍朮移林表1文獻(xiàn)報(bào)道的各種移植方式治療血液病的臨床療效比較表211LA相合冋他供彳穆植丄貝：他移植方式品優(yōu)缺點(diǎn)MSDlML.Illt.crrrliRm儀者是否容囲洌MW中比右=r找周期長邂數(shù)民族

9、人幵少數(shù)民族人理中祁媳找到仟幾乎人人都有供者中彳艮抵找到合適供者適供者供者費(fèi)用低2萬元供齊費(fèi)用較齋.3Y萬丘毎佶臍皿3萬元蓼g-費(fèi)用低萬正慮鳩裁因素影響騒蔭等園壽議.不同擠吋閆基異大受f|：齡等世素彩御.也括細(xì)胞等)植人快快抉GVIID低較高詆較高快快慢較快感染中度鳳險(xiǎn)有鳳險(xiǎn)高風(fēng)険,尤貝是病童感染帝風(fēng)臉.尤其是病毒感洪夏:毘鳳險(xiǎn)中等中竽中等尖除T汕比移植復(fù)發(fā)鳳建范.非夫隱i紙胞核植有姣強(qiáng)的化效應(yīng):吹移值物不易茯得不能獲得易獲得注:MSDT；IIIA和合同胞仗荷移值；t叮t：ni.A|冷無其供考移植:JPDT：恙倍型MI會(huì)荷血網(wǎng)【胞孩殖；IJCRT：眸血移悄GVHD:移植物抗宿匸??；GV!.：W

10、i抗白血病效應(yīng)、牡患者丙旨發(fā)等皿囚盅耍次采爆我得的于細(xì)胞采第物表2HLA相合同胞供者移植與其他移植方式的優(yōu)缺點(diǎn)如果沒有同胞相合供者，再考慮選擇其他類型供者。009年北京大學(xué)黃曉軍教授報(bào)道MUDT與Haplo-HSCT后，兩組患者2年移植相關(guān)死亡(TRM)率及復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MUDT組患者的4年無病生存(LFS)率和總體生存(OS)率分別為61%和74%,Haplo-HSCT組的LFS和OS率分別為67%和74%。隨后第三軍醫(yī)大學(xué)Chen等和浙江大學(xué)黃河教授團(tuán)隊(duì)Luo等均證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)。最近，南方醫(yī)科大學(xué)劉啟發(fā)教授團(tuán)隊(duì)的研究也顯示MUDT和HRDT后，兩組患者的OS率分別為61%和60.

11、4(P=0.371)。美國的多中心研究表明MUDT和Haplo-HSCT后2年OS率分別為67.0%和77.8%。最近，Ciurea等美國學(xué)者證實(shí)無論應(yīng)用清髓預(yù)處理還是減低劑量預(yù)處理的巴爾的摩方案都可取得與MUDT相當(dāng)?shù)寞熜?。但是，對于無同胞供者的移植患者來說，選擇HLA完全相合的無關(guān)供者還是單倍型相合供者尚存爭議；多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)首選全相合的無關(guān)供者。選擇無關(guān)供者還要HLA位點(diǎn)不合對移植預(yù)后的影響。最近一項(xiàng)薈萃分析納入13項(xiàng)研究，13446例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受HLA10/10相合MUDT患者的OS率顯著優(yōu)于接受9/10相合MUDT的患者(HR=1.27，95%CI1.121.45,P1500患

12、者Haplo-HSCT后移植排斥的發(fā)生率顯著增加(5%對75%,P=0.008)。Gladstone等發(fā)現(xiàn)接受巴爾的摩方案治療的患者，DSA的陽性率為15%，也與移植排斥密切相關(guān)。在北京方案中，Chang等發(fā)現(xiàn)DSAMFiniOOOO與移植排斥密切相關(guān)，DSAMFI2000與植入不良密切相關(guān)；無論移植排斥還是植入不良都是導(dǎo)致預(yù)后差的重要原因之一。對于血清DSA陽性的患者應(yīng)該更換供者。目前，不同中心更換供者依據(jù)的DSAMFI閾值不同。筆者所在單位的閾值是對于DSAMFI10000的患者而言，必須更換供者，對于DSAMFI2000的患者而言，可以考慮更換供者，也可以考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)。對于無供者可更

13、換的患者，可以考慮應(yīng)用血漿置換、靜脈人血免疫球蛋白、利妥昔單抗和硼替佐米等方法。遺憾的是，國內(nèi)外學(xué)者對DSA陽性HSCT患者進(jìn)行處理的循證醫(yī)學(xué)資料有限。因此，急需開展前瞻性、多中心臨床研究以尋找DSA陽性的最佳處理方案。2供者年齡和性別：在北京方案中，Wang等發(fā)現(xiàn)與年齡30歲的供者相比，年30歲的供者移植后非復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率(NRM)降低、OS率提高。有趣的是，該團(tuán)隊(duì)不僅發(fā)現(xiàn)對年齡40歲的患者移植后II度急性GVHD的發(fā)生率顯著增加。盡管浙江大學(xué)及美國約翰霍普金斯大學(xué)團(tuán)隊(duì)都未發(fā)現(xiàn)供者年齡對Haplo-HSCT預(yù)后的不良影響，但由于隨著年齡的增長，克隆性造血的發(fā)生率顯著增加，后者增加血液惡性腫瘤

14、的風(fēng)險(xiǎn)。因此，筆者強(qiáng)烈建議選擇年輕的單倍型相合供者。對于女性供者而言，年齡大意味著有過妊娠史，其對移植預(yù)后會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。在非體外去除T細(xì)胞(Tcellreplete，TCR)的Haplo-HSCT模式中，國內(nèi)外多個(gè)團(tuán)隊(duì)的資料均顯示女性供男性增加移植后IIw度急性GVHD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。匕京大學(xué)團(tuán)隊(duì)的臨床研究顯示男性供者移植后NRM低、生存好。鑒于潛在生存獲益的優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)該優(yōu)先選擇男性供者。ABO血型：在allo-HSCT過程中，供受者血型涉及到相合、主要不合、次要不合以及主次不合。ABO血型主要不合的供者應(yīng)該選擇性去除紅細(xì)胞，次要不合的患者應(yīng)該去除采集物中的血漿。由于移植物體外處理不可避免地引起細(xì)

15、胞丟失，尤其是CD34+細(xì)胞，后者是影響造血重建的重要因素之一。因此，Haplo-HSCT中，ABO血型選擇的優(yōu)先順序應(yīng)該是相合、次要不合、主要不合。殺傷免疫球蛋白樣受體（KIR）不合與NK細(xì)胞同種反應(yīng)性：NK細(xì)胞在病毒和腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮重要作用，其表面表達(dá)抑制性受體和活化性受體，NK細(xì)胞活化和功能發(fā)揮取決于其表面抑制和活化兩類受體之間的平衡。由于KIA和HLAI類抗原基因位于不同染色體，NK細(xì)胞需要一種耐受機(jī)制以阻止同種反應(yīng)性NK細(xì)胞的產(chǎn)生，即NK細(xì)胞通過其表達(dá)的抑制性受體識(shí)別HLAI類抗原才能獲得功能，這一過程稱為”NK細(xì)胞被教育”；只有被教育過的NK細(xì)胞才能識(shí)別自身抗原，避免發(fā)生自身免

16、疫反應(yīng)和（或）疾病。在TCRHaplo-HSCT模式中，Ruggeri等發(fā)現(xiàn)供者來源的同種反應(yīng)性NK細(xì)胞由于供受者之間的KIR不合而被活化，活化的NK細(xì)胞發(fā)揮三種作用：通過殺傷預(yù)處理殘留的白血病細(xì)胞發(fā)揮移植物抗白血病作用；通過殺傷受者骨髓中的T和（或）NK細(xì)胞，促進(jìn)植入；通過殺傷受者體內(nèi)的APC降低移植后GVHD發(fā)生率。然而，在匕京方案”中，Huang等發(fā)現(xiàn)KIR不合（NK同種反應(yīng)性）導(dǎo)致移植后GVHD發(fā)生率增加、復(fù)發(fā)增加、預(yù)后差。Zhao等則發(fā)現(xiàn)KIR不合導(dǎo)致的復(fù)發(fā)增加與移植后NK細(xì)胞的功能發(fā)育密切相關(guān)。最近，蘇州大學(xué)的吳德沛教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道KIR基因不合與良好預(yù)后相關(guān)，然而，入組的病例數(shù)較少，

17、其結(jié)果需要大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，筆者推薦在我國仍應(yīng)考慮選擇KIR相合的供者進(jìn)行Haplo-HSCT。非遺傳母系抗原不合：當(dāng)供者和受者遺傳的父系HLA單倍型相同時(shí)，被視為非遺傳母系HLA抗原（non-inheritedmaternalantigen,NIMA）不合；當(dāng)供者和受者遺傳的母系HLA單倍型相同時(shí)，被視為非遺傳父系HLA抗原（NIPA）不合。小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與NIMA不合誘導(dǎo)的免疫耐受形成。在TCRHaplo-HSCT過程中，多個(gè)研究證實(shí)NIMA不合的供者移植后II度急性GVHD的發(fā)生率顯著低于NIPA不合的供者。日本學(xué)者Kanda等發(fā)現(xiàn)NIMA

18、不合供者移植后雖然發(fā)生中重度慢性GVHD,但少有患者發(fā)生對免疫抑制劑的依賴。因此，在TCRHaplo-HSCT中，應(yīng)該首先選擇NIMA不合的同胞供者。供受者之間的親緣關(guān)系：單倍型相合移植時(shí)代的到來使得父母、子女以及旁系親屬都可能成為移植供者，這些供者與受者之間存在或近或遠(yuǎn)的親緣關(guān)系。當(dāng)有多個(gè)供者時(shí)，我們應(yīng)該如何依據(jù)親緣關(guān)系進(jìn)行選擇呢？Wang等發(fā)現(xiàn)：與母親相比，父親供者移植后具有低GVHD和NRM率，生存提高；兒童供者移植后急性GVHD發(fā)生率低；姐姐作為供者預(yù)后差于父親供者；與NIMA不合的同胞供者相比，母親供者移植后急慢性GVHD發(fā)生率、NRM增高。Zhang等發(fā)現(xiàn)旁系供者移植后，白血病無病

19、生存和OS雖然與直系親屬無關(guān)系，但2年廣泛型慢性GVHD發(fā)生率明顯增加。因此，供受者關(guān)系選擇的先后順序是兒童、同胞、父親、母親或旁系親屬。綜上所述，鑒于國內(nèi)移植中心普遍采用含ATG的TCRHaplo-HSCT，筆者建議可按照如下原則選擇合適的供者（圖2）。另外，還需要考慮的是：影響預(yù)后的因素因Haplo-HSCT模式不同而異，選擇供者時(shí)應(yīng)考慮供者選擇時(shí)的移植模式；隨著移植并發(fā)癥處理以及支持治療等手段的不斷改進(jìn)，某些影響預(yù)后的供者特征可能會(huì)失去對移植預(yù)后影響的價(jià)值，國內(nèi)外學(xué)者還會(huì)發(fā)現(xiàn)新的供者特征。因此，應(yīng)用發(fā)展的眼光看待供者選擇原則并不斷更新。TCRHaplo-HSCT候選供者檢測受者體內(nèi)存在的供者特異性抗HLA抗體（DSA）矽刁DSA陰性DSA陽件史換為DSA陰性供者沒有可以替代的供者處理受者存在的同種致敏反應(yīng)（利妥昔單抗、人血免疫球蛋白、血漿置換等）首選供受者之可ABOIHL型相合的供者，ABO血型不合時(shí)應(yīng)去除供者骨髓移植物中的紅細(xì)胞或血漿首選年輕、男性供者供者選擇吋應(yīng)該考慮供受者關(guān)系（兒童同胞父親