解讀慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)

1、解讀慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)第1頁(yè)CKD-MBD指南發(fā)展史KDOQI/美國(guó)CSN/加拿大CARI/澳大利亞JSDT/日本KDIGO/全球作為CKD-MBD指南里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最廣泛使用;然而，各國(guó)制訂臨床指導(dǎo)意見時(shí)，仍應(yīng)充分考慮到當(dāng)?shù)靥厥馇闆r1。1. Manns BJ, Hodsman A, Zimmerman DL,et al. Am J Kidney Dis. May;55(5):800-12.第2頁(yè)1：CKD-MBD與中國(guó)情況2：CKD-MBD診療 3：CKD-MBD治療 內(nèi)容概要第3頁(yè)中華腎臟病學(xué)會(huì)CKD-MBD診治指導(dǎo)KDIGOKDOQI后研究中國(guó)研究及

2、情況慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)449篇參考文件國(guó)內(nèi)近40名教授意見第4頁(yè)CKD-MBD定義慢性腎臟病病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）定義：由慢性腎臟病造成礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：1.鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常；2.骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常；3.血管或其它軟組織鈣化。第5頁(yè)我國(guó)當(dāng)前CKD-MBD管理存在很多問題疾病知曉率低CKD-MBD相關(guān)指標(biāo)缺乏早期和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)檢測(cè)伎倆不夠健全，方法不統(tǒng)一治療方法、藥品劑量、療程不規(guī)范治療達(dá)標(biāo)率低第6頁(yè)平均值= 4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.7 5.5

3、6.2 （mg/dL）我國(guó)透析患者血磷控制情況亟待改進(jìn) DOPPS IN CHINA/annualreport/html/qphosphmgdl_c_mostrec.htmYu X, Bieber B, Guidinger M, et al. NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, ,272:500-501.第7頁(yè) 針對(duì)我國(guó)現(xiàn)實(shí)狀況，提供教授指導(dǎo)意見1：CKD-MBD與中國(guó)情況2：CKD-MBD診療 3：CKD-MBD治療 第8頁(yè)檢測(cè)頻率對(duì)于CKD 3期-5D患者血清鈣、磷和PTH監(jiān)測(cè)頻率決定，能夠依據(jù)以下決定檢測(cè)異常、嚴(yán)重性；CKD進(jìn)展速度CKD 分期KDI

4、GOKDOQI血清鈣、磷檢測(cè)頻率比較3每 612 個(gè)月每12個(gè)月4每 36 個(gè)月每3個(gè)月5-5D每 13 個(gè)月每1個(gè)月血清iPTH檢測(cè)頻率比較3每 612 個(gè)月每12個(gè)月4每 36 個(gè)月每3個(gè)月5-5D每 3-6個(gè)月每3個(gè)月National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. ; 42(suppl 3): S1- S202KDIGO CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl. ;(113):S1-130第9頁(yè)對(duì)生化指標(biāo)主動(dòng)定時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)Ca和P檢測(cè)iPTH檢測(cè)ALP檢測(cè)骨化二醇檢測(cè)CKD3期6-12個(gè)月依據(jù)基線水平和CKD進(jìn)展情況

5、決定6-12個(gè)月依據(jù)基線水平和治療干預(yù)方法決定CKD4期3-6個(gè)月6-12個(gè)月6-12個(gè)月（如iPTH升高可增加頻率）CKD5(D)期1-3個(gè)月3-6個(gè)月6-12個(gè)月（如iPTH升高可增加頻率）需要注意問題和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于CKD3-5D期患者，提議分別對(duì)血清鈣和磷水平進(jìn)行評(píng)定， 指導(dǎo)臨床治療，而不以鈣磷乘積結(jié)果指導(dǎo)臨床第10頁(yè)伴隨CKD進(jìn)展礦物質(zhì)代謝紊亂患病率上升來(lái)自SEEKLevin A, et al. Kidney Int. ;71:31-38.100806040200 80 7970 6960 5950 4940 3930 2920 20GFR range (mL/min/1.73m2)鈣 4

6、.6 mg/dL全段PTH 65 pg/mL病人百分比 (%)153個(gè)中心，1903例非透析CKD患者第11頁(yè)血磷每升高1mg/dL，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加50%Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. Dec 5(12) 2251-7.一項(xiàng)前瞻性縱向研究，納入1203例非透析CKD患者，評(píng)定血磷水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)第12頁(yè)我國(guó)透析患者首要死因是心血管疾病心血管事件是透析患者死亡首要原因張冬。全國(guó)血液透析病例信息登記系統(tǒng)建立及血液透析患者貧血治療情況分析D。北京：軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院解放軍總醫(yī)院，?；诨ヂ?lián)網(wǎng)在線登記系統(tǒng)全國(guó)血液透析病例信息登記系統(tǒng)截止至12月31

7、日共注冊(cè)血液透析中心3691家，登記在透存活血液透析患者165936例。第13頁(yè)不論鈣與PTH水平，血磷升高均會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)Tentori F, Blayney MJ, Albert JM, et al. Am J Kidney Dis. Sep;52(3):519-30. 第14頁(yè)骨病診療骨活檢指征KDOQI、KDIGO均認(rèn)為骨活檢是金標(biāo)準(zhǔn)KDOQI：大部分情況下患者無(wú)需骨活檢，僅當(dāng)CKD5期患者出現(xiàn)以下情況可考慮骨活檢：病理性骨折iPTH在100-500pg/ml，出現(xiàn)無(wú)法解釋高鈣血癥、嚴(yán)重骨痛、無(wú)法解釋堿性磷酸酶活性升高懷疑鋁中毒KDIGO放寬了骨活檢指征：CKD 3-5D患者，存在以下

8、但不限于以下各種情況下，可合理進(jìn)行骨活檢：不能解釋骨折連續(xù)骨痛、高鈣血癥、低磷血癥、可能鋁中毒CKD-MBD患者接收二膦酸鹽治療前National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. ; 42(suppl 3): S1- S202KDIGO CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl. ;(113):S1-130第15頁(yè)CKD-MBD診療：骨骨活檢骨活檢指征包含：不明原因骨折連續(xù)性骨痛不明原因高鈣血癥不明原因低磷血癥可能鋁中毒使用雙磷酸鹽治療CKD-MBD骨密度檢測(cè) 不提議常規(guī)行BMD檢驗(yàn)骨轉(zhuǎn)換預(yù)測(cè)檢測(cè)血清iPTH和堿性磷酸酶，其

9、指標(biāo)顯著升高或降低能夠預(yù)測(cè)可能骨轉(zhuǎn)化類型對(duì)于CKD3-5期患者，有條件情況下可檢測(cè)骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)識(shí)物，來(lái)評(píng)定骨病嚴(yán)重程度骨活檢是診療CKD-MBD金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)榕R床操作困難，對(duì)于出現(xiàn)CKD-MBD證據(jù)CKD 3-5期患者，不要求進(jìn)行常規(guī)骨活檢。對(duì)于出現(xiàn)骨活檢指征患者，有條件情況下提議行骨活檢，以明確診療對(duì)于有CKD-MBD證據(jù)CKD3-5期患者，骨密度不能預(yù)測(cè)CKD3-5期患者發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)，也不能預(yù)測(cè)腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良類型對(duì)于CKD3-5期患者，提議使用血清iPTH和堿性磷酸酶來(lái)評(píng)價(jià)骨病嚴(yán)重程度，上述指標(biāo)顯著上高或降低能夠預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)化類型；有條件情況下可檢測(cè)骨源性膠原代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)識(shí)物，來(lái)評(píng)定骨病

10、嚴(yán)重程度第16頁(yè)鈣化檢測(cè)指征方法頻率顯著高磷血癥需要個(gè)體化高劑量磷酸鹽結(jié)合劑治療者等候腎移植者CKD5D期患者醫(yī)生評(píng)定后認(rèn)為需要檢測(cè)者側(cè)位腹部X光片檢測(cè)是否存在血管鈣化超聲心動(dòng)圖檢測(cè)是否存在心臟瓣膜鈣化有條件可采取CT及多層螺旋CT評(píng)定心血管鈣化6-12個(gè)月當(dāng)CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜鈣化時(shí)，提議將其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)列為最高級(jí)別，并可據(jù)此指導(dǎo)CKD-MBD患者管理CKD-MBD診療：血管鈣化首次明確對(duì)鈣化檢測(cè)頻率進(jìn)行規(guī)范第17頁(yè)冠脈鈣化可增加冠脈疾病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20倍橫斷面研究納入205例透析患者進(jìn)行電子束CT掃描僅17%患者未被發(fā)覺CAC中位CAC評(píng)分595CAC1000患者發(fā)生CAD

11、和ASVD風(fēng)險(xiǎn)分別是無(wú)CAC患者20倍和6倍*CAD，冠狀動(dòng)脈疾病*ASVD：動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病，包含冠脈疾病、腦血管疾病和外周動(dòng)脈疾病Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, et al. J Am Coll Cardiol. ;39(4):695-701.第18頁(yè)嚴(yán)重鈣化患者長(zhǎng)久死亡率是無(wú)鈣化患者4倍Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Kidney Int. ;71(5):438-441.3.3/100/年7/100/年14.7/100/年死亡率127例新透析患者，中位隨訪44個(gè)月，基線CAC 400患者死亡率是無(wú)冠脈鈣化

12、患者4倍第19頁(yè)80%維持透析患者存在心血管鈣化Russo D, Corrao S, Miranda I, et al. Am J Nephrol. ;27(2):152-158. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. ;68(4):1815-1824.Chertow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working G. Kidney Int. ;62(1):245-252.Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. ;34

13、2(20):1478-1483.第20頁(yè)CT依然是鈣化檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)MVMVRCALADLADMV = 二尖瓣RCA = 右冠狀動(dòng)脈LAD = 左前降支左側(cè) = 單層右側(cè) = 多層第21頁(yè)腰椎側(cè)位X光平片鈣化積分含有較高參考價(jià)值Bellasi A, Ferramosca E, Muntner P, et al. Kidney Int. Nov;70(9):1623-8. X光平片經(jīng)過(guò)Kauppila法取得(Atherosclerosis 1997;132:235-240)第22頁(yè)超聲評(píng)價(jià)瓣膜鈣化地位得到提升主動(dòng)脈瓣或者二尖瓣鈣化能夠簡(jiǎn)單經(jīng)過(guò)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，無(wú)需行量化。P Raggi, A Bell

14、asi, E Ferramosca,et al. Kidney Int. ;71(8):802-807第23頁(yè) “主動(dòng)預(yù)防和治療CKD-MBD”1：CKD-MBD與中國(guó)情況2：CKD-MBD診療 3：CKD-MBD治療 第24頁(yè)鈣磷異常糾正是CKD-MBD治療中心步驟Shanahan CM, Crouthamel MH, Kapustin A, et al. Circ Res. Sep 2;109(6):697-711. 鈣磷代謝異常貫通整個(gè)CKD-MBD病程第25頁(yè)CKD-MBD治療-降低高血磷和調(diào)整鈣代謝CKD分期血清磷血清鈣KDOQI3-42.7-4.6mg/dl(0.87-1.48mm

15、ol/L)試驗(yàn)室正常范圍53.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)5D3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)KDIGO3試驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍試驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍455D盡可能靠近正常范圍National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. ; 42(suppl 3): S1- S202KDIGO CKD-MBD Work Group.Kidney Int Suppl. ;(113):S1-130指南推薦不一樣C

16、KD階段血鈣、磷控制目標(biāo)第26頁(yè)CKD分期血磷*血鈣*CKD3-4期試驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍試驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍CKD5(D)期3.5-5.5 mg/dL試驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍*，血磷試驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍：2.5-4.5mg/dL；血磷濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL 0.32*，血鈣試驗(yàn)室指標(biāo)正常范圍：8.5-10mg/dL；血鈣濃度單位轉(zhuǎn)換：mmol/L=mg/dL 0.25診治指導(dǎo)確立患者血清鈣磷水平靶目標(biāo)第27頁(yè)KDIGO guildelines CKDMBD治療-治療PTH異常指南推薦不一樣CKD階段iPTH控制目標(biāo)第28頁(yè)1. CKD 3-5期非透析患者最正確PTH水平尚不清楚。需要對(duì)這些

17、患者iPTH水平進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)和動(dòng)態(tài)評(píng)定 CKD3-5期非透析患者，假如iPTH水平超出正常上限，提議首先評(píng)定是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏，在主動(dòng)控制可調(diào)整原因基礎(chǔ)上，假如iPTH進(jìn)行性升高并連續(xù)高于正常值上限，提議使用活性維生素D及其類似物治療 提議CKD5期患者iPTH水平控制于正常值高限大約二到九倍 CKD 3-5D期合并藥品治療無(wú)效伴嚴(yán)重甲狀旁腺功效亢進(jìn)患者，提議行甲狀旁腺切除術(shù)對(duì)PTH糾正指導(dǎo)亦與KDIGO/JSDT指南一致1,2降磷優(yōu)先于降PTHKidney Int Suppl. (113):S1-130.Fukagawa M, Yokoyama K, Koiwa F,

18、et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. ;17(3):247-288.第29頁(yè)將血磷水平控制在目標(biāo)范圍對(duì)患者預(yù)后至關(guān)主要Floege J, Kim J, Ireland E, et al. Nephrol Dial Transplant. Jun;26(6):1948-55.歐洲隊(duì)列研究：7970例MHD患者，隨訪21個(gè)月血磷與死亡風(fēng)險(xiǎn)均呈“U”型關(guān)系第30頁(yè)過(guò)分限磷會(huì)造成營(yíng)養(yǎng)不良Shinaberger CS, Kilpatrick RD, Regidor DL,et al. Am J Kidney Dis. Jul;48(1):37-49.隊(duì)列研

19、究納入53933例MHD患者隨訪2年結(jié)果發(fā)覺，患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)伴隨蛋白攝入增加而降低nPNA（nPCR）到達(dá)1.4g/kg/d時(shí)，生存率最好體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)和標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)分解代謝率（nPCR）均能夠用于評(píng)定飲食蛋白質(zhì)攝取量第31頁(yè)診治指導(dǎo)提議磷攝入量1. CKD 3-5 期非透析患者，血磷超出正常范圍，提議首先限制飲食磷攝入（8001000 mg/d）。2. CKD 5D 期患者，血磷超出目標(biāo)值，提議限制飲食磷攝入（8001000 mg/d）。3. 提議選擇磷吸收率低、磷/蛋白質(zhì)比值低食物，限制攝入含有大量磷酸鹽添加劑食物。 蛋白質(zhì)和磷關(guān)系能夠用以下方程式進(jìn)行估算：飲食中磷(

20、mg)=128(mg)+飲食中蛋白質(zhì)攝入量(g)14(mg/g) K/DOQI 推薦維持性血液透析患者蛋白攝入量為1.2 g/kg.d。第32頁(yè)90天內(nèi)磷結(jié)合劑干預(yù)可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%10044例新透析患者，傾向性校正分組后進(jìn)行多原因校正，90天內(nèi)使用磷結(jié)合劑患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低25%HR=0.75; 95% CI 0.66 -0.87;P9.5mg/dL血透患者百分比Sharon等人對(duì)以往研究回顧發(fā)覺透析患者鈣化百分比為54-100%，平均83%DOPPS in China中iPTH150pg/ml百分比KDIGO指出無(wú)動(dòng)力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%第36頁(yè)非含鈣磷

21、結(jié)合劑使用指征提議當(dāng)禁忌使用含鈣磷結(jié)合劑，或需要限制含鈣磷結(jié)合劑劑量時(shí)，非含鈣磷結(jié)合劑應(yīng)作為降磷治療藥品選擇：(1) CKD 5D 期患者伴高磷血癥，血清校正鈣2.5 mmol/L 時(shí)，提議選擇非含鈣磷結(jié)合劑降磷治療。(2) CKD 5D 期患者伴高磷血癥，血清校正鈣2.5 mmol/L 時(shí)，給予足量含鈣磷結(jié)合劑后（鈣元素量1500 mg），血磷仍高于目標(biāo)值，提議依據(jù)血鈣水平加用或換用非含鈣磷結(jié)合劑。(3) CKD 5D 期患者伴高磷血癥，同時(shí)伴血管鈣化，和/或iPTH 連續(xù)降低（低于正常上限2 倍）和/或低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病，提議選擇非含鈣磷結(jié)合劑進(jìn)行降磷治療。第37頁(yè)Lancet薈萃分析顯示非含鈣磷結(jié)合劑相比鈣劑降低死亡率22%11項(xiàng)與鈣劑對(duì)比RCT研究被