AML中國診療指南分享

1、版成人AML（非APL）中國診療指南解讀吉林大學第一醫(yī)院腫瘤中心血液科 譚業(yè)輝第1頁二代測序、基因圖譜分析8色流式細胞儀數字PCR技術發(fā)病機制深入了解檢測水平深入MRD監(jiān)測提升治療方案優(yōu)化造血干細胞移植進展支持治療水平提升近年來AML進展J Clin Oncol. Feb 10;29(5):487-94BLOOD, 129: 424-447第2頁ELN ELN NCCN國際指南更新第3頁新指南特點：緊跟新分類納入更新基因改變愈加細化愈加詢證中國特色年3月 新版成人AML（非APL）中國診療指南發(fā)表第4頁病史采集及主要體征試驗室檢驗診療、分類預后和分層原因初始時入院檢驗、診療年紀60 歲AML患

2、者年紀60歲AML患者CNSL診療、預防和治療尤其說明治療主要內容將一系列分子遺傳學突變納入AML分型與預后分析深入將含有明確循證醫(yī)學證據治療方案作為首選方案第5頁病史采集及主要體征年紀年紀以前有沒有血液病史主要指骨髓增生異常綜合征（）、骨髓增殖性腫瘤（）等以前有沒有血液病史主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等是否為治療相關性（包含腫瘤放療、化療）是否為治療相關性（包含腫瘤放療、化療）有沒有主要臟器功效不全（主要指心、肝、腎功效）有沒有主要臟器功效不全（主要指心、肝、腎功效等）有沒有髓外浸潤主要指中樞神經系統(tǒng)白血?。ǎ┯袥]有髓外浸潤主要指中樞神經系統(tǒng)白血病CNSL）、

3、皮膚浸潤、髓系肉瘤第6頁免疫分型3 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗細胞形態(tài)學細胞形態(tài)學細胞化學組織病理學21試驗室檢驗依然強調形態(tài)學是基礎國際指南要求外周血計數200個細胞，骨髓要求計數500個細胞第7頁免疫分型3 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗細胞遺傳學染色體FISH4細胞形態(tài)學細胞形態(tài)學細胞化學組織病理學21試驗室檢驗第8頁免疫分型3分子學初級檢驗次級檢驗5 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗細胞遺傳學染色體FISH4細胞形態(tài)學細胞形態(tài)學細胞化學組織病理學21試驗室檢驗第9頁免疫分型3 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗細胞遺傳學染色體FISH4細胞形態(tài)學細胞形態(tài)學細胞化學組織病理學21試驗室檢驗第10頁免疫分型

4、3分子學初級檢驗次級檢驗5 血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗細胞遺傳學染色體FISH4細胞形態(tài)學細胞形態(tài)學細胞化學組織病理學21試驗室檢驗6、有意愿行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）患者能夠行HLA配型第11頁急性髓細胞白血病基因組和表觀組The Cancer Genome Atlas AML substudy（200例AML)23種常見突變，237種突變可見于2個以上病例突變類型：轉錄因子融合(18%) 核仁磷酸蛋白（NPM1）(27%)抑癌基因(16%)甲基化相關基因(44%)信號轉導基因 (59%)染色體修飾基因(30%)髓細胞轉錄因子基因(22%)黏結蛋白相關基因(13%)剪接體相

5、關基因(14%)N Engl J Med ; 368:2059-2074第12頁AML相關基因改變1540例患者111種髓系腫瘤基因檢驗結果N Engl J Med. ;374(23):2209-2221.第13頁細化分子學檢測PML-RAR、AML1- ETO、 CBF-MYH11、MLL 重排、 BCR-ABL 融合基因C-Kit、FLT3-ITD、 NPM1、 CEBPA、 TP53、 RUNX1（AML1）、ASXL1 基因突變初級檢驗IDH1、 IDH2、 DNMT3a、 TET2 RNA 剪 接 染 色 質 修 飾 基 因 突 變（包 括 SF3B1、U2AF1、 SRSF2、 Z

6、RSR2、 EZH2、 BCOR、 STAG2）次級檢驗這些檢驗是（AML） 分型和危險度分組基礎這些檢驗對于 AML預后判斷及治療藥品選擇含有一定指導意義第14頁診療、分類AML診療標準參考 WHO （）造血和淋巴組織腫瘤分類標準， 診療 AML 外周血或骨髓原始細胞百分比下限為 0.200當患者被證實有克隆性重現性細胞遺傳學異常（ t 8;21）（q22； q22）、 inv（16）（p13q22） 或（ t 16； 16）（p13； q22） 以及（ t 15； 17）（q22；q12） 時， 即使原始細胞0.200， 也應診療為 AML第15頁人口、臨床和治療基因組改變染色體基因突變長

7、久緩解整體生存準確率75%-80%年紀60 歲MDS或MPN病史治療相關性/繼發(fā)性WBC100109/L合并CNSL誘導化療2 個療程未達完全緩解（CR）預后和分層原因BLOOD, 129: 424-447第16頁預后和分層原因不再強調正常核型不再強調正常核型RUNX1和ASXL1基因突變發(fā)生與預后良好組不含有預后意義第17頁預后等級細胞遺傳學分子學異常預后良好inv(16)(p13；q22)t(16；16)(p13；q22)t(8;21)(q22；q22)NPM1 突變但不伴有FLT3-ITD突變或伴有FLT3-ITD低等位基因頻率CEBPA雙突變預后中等t(9;11) (p22;q23)其

8、它異常NPM1 突變但伴有高FLT3-ITD野生型NPM1但不伴有FLT3-ITD突變或伴有FLT3-ITD低等位基因頻率預后不良復雜核型(3種)，單體核型-5，-7，5q-，-17/abnl(17p)11q23染色體易位,除外t(9;11)t(9;22)(q34.1;q11.2)inv(3) (q21q26.2)，t(3;3) (q21q26.2)t(6;9) (p23;q34)TP53突變，ASXL1, RUNX1突變,野生型NPM1伴有FLT3-ITD高等位基因頻率ELN第18頁關于CBF-AML伴C-KIT第19頁ASXL1對生存 影響Haematologica. Mar; 100(3

9、): 324330. 1696 例AML患者，ASXL1突變103例 (6.1%) ，ASXL1 常見于老年、男性、繼發(fā)性AML，ASXL1陽性患者緩解率減低(56% versus 74%; P=0.0002)5 years: 15.9% versus 29.0%5 years: 30.3% versus 45.7%第20頁Blood. Mar 1;119(9):2114-21TP53對生存影響UK MRC AML研究中166例伴有5, 7 or 17號染色體異?；驈碗s核型AML患者，(148預后不良，11例預后中等，7例預后良好），TP53突變率37%（61/166)第21頁年紀60 歲AM

10、L患者治療年紀60歲AML患者治療.3CNSL診療、預防和治療尤其說明治療第22頁年紀60歲AML患者治療誘導緩解治療常規(guī)誘導緩解方案：標準劑量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg/m2/d3天或柔紅霉素(DNR)60-90mg/m2/d3含中大劑量Ara-C 方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)HA蒽環(huán)類藥品 HAA、HAD(標準劑量） HAD中劑量（Ara-C前4天為100mg/m2/d，第5、6、7天為1-1.5g/m2/q12h）誘導緩解治療緩解后治療3+7仍為首選方案不再細分是否有前驅血液疾病史第23頁蒽

11、環(huán)類藥品劑量探索第24頁蒽環(huán)類推薦劑量化療藥品推薦使用劑量標準劑量Ara-C100200mg/m2/d7天IDA 10-12mg/m2/d3天：去除了8mg/m2劑量DNR 45-90mg/m2/d3天阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天HHT 2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天)臨床工作中能夠參考上述方案、藥品劑量，依據患者情況調整。 第25頁大劑量阿糖胞苷在誘導中探索第26頁天津HAD（中劑量Arac）療效RFSOSP=0.015P=0.074第27頁年紀60 歲AML患者治療誘導緩解治療常規(guī)誘導緩解方案：標準劑量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素

12、（IDA）12mg/m2/d3天或柔紅霉素(DNR)60-90mg/m2/d3含中大劑量Ara-C 方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)HA蒽環(huán)類藥品 HAA、HAD(標準劑量） HAD中劑量（Ara-C前4天為100mg/m2/d，第5、6、7天為1-1.5g/m2/q12h）誘導緩解治療骨髓抑制期（?；熀蟮?14 天）、恢復期（停化療后第2128 天）復查骨髓依據骨髓抑制期、恢復期骨髓情況進行治療調整標準劑量Ara-C 誘導治療后監(jiān)測含中大劑量Ara-C 方案誘導治療后監(jiān)測緩解后治療3+7仍為首選方案第28頁標準劑量Ara-C誘導治療后監(jiān)測第29

13、頁含中大劑量Ara-C 方案誘導治療后監(jiān)測指南，達PR，再誘導失敗才認為治療失敗第30頁年紀75 歲或有嚴重非血液學合并癥患者治療年紀6075歲患者誘導治療適合強烈化療沒有不良原因沒有不良原因標準劑量化療不適合強化療低強度化療標準劑量化療支持治療誘導治療：治療前應盡可能取得遺傳學檢測結果低強度化療低強度化療支持治療不良預后原因：1，不良遺傳學異常；2，前期血液學病史；3，治療相關AML對于治療前沒有取得遺傳學結果患者，治療標準能夠參考沒有不良預后原因情況依據年紀，PS，合并疾病以及不良預后原因分為3類進行推薦第35頁標準劑量：AraC(100mg/m2/d7天)聯(lián)合IDA(8-12mg/m2/

14、d)或DNR(40-60mg/m2/d)或Mitox(6-8mg/m2/d)(即7+3方案，可能需2療程)低強度化療：包含：地西他濱（20mg/m2/dX5-10天）；小劑量化療G-CSF(如小劑量AraC為基礎方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯堿、M-米托蒽醌)；地西他濱聯(lián)合小劑量化療。詳細方案為8-10mg/m2/d第36頁HOVON43研究813例初發(fā)非M3 AML，中位年紀67歲（6083歲）；DNR 45mg/m2 VS 90mg/m2 OS 獲益被限制于 60 至 65 歲以及少數合并關鍵結合因子（CBF） AML 患者第37頁地西他濱對比選

15、擇性治療（TC）臨床研究截止到年生存分析，地西他濱組中位生存期7.7月，TC組5.0月, p=0.037對于接收后續(xù)治療患者，地西他濱組中位生存期8.5月，TC組6.7月，p=0.044J Clin Oncol. Jul 20;30(21):2670-7一項多中心、隨機對照、開放III期臨床研究 （DACO-016）485例AML患者， 65歲；新診原發(fā)或繼發(fā)性AML；細胞遺傳學預后差或中等隨機分組地西他濱 5天方案(n=242)LDAC20 mg/m SCD1-10 Q4W(n=215)支持治療(n=28)第38頁緩解后治療標準劑量為基礎方案鞏固強化：Ara-C 75-100mg/m2/d5

16、-7天，可與蒽環(huán)或蒽醌類(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼類等聯(lián)合?？偩徑夂蠡熤芷?-6療程。AraC1-1.5g/m2/d4-6個劑量，1-2療程：年紀70歲，普通情況良好、腎功效正常(肌酐去除率70ml/min)、預后良好核型或伴有良好分子遺傳學異常正常核型患者。后改為標準劑量方案治療，總緩解后治療周期4-6療程。減低劑量或非清髓預處理異基因造血干細胞移植：年紀70歲，普通情況良好、主要臟器功效基本正常、伴有預后不良原因、有適當供者患者去甲基化藥品地西他濱治療，直至疾病進展 第39頁60歲AML患者治療小結誘導緩解：依據年紀、狀態(tài)、不良原因進行分別治療：僅在60-75、能耐受

17、強治療、無不良原因患者中首選標準治療鞏固治療：年紀70歲，普通情況良好、主要臟器功效基本正?；颊呖紤]中劑量或RIC第40頁中樞神經系統(tǒng)白血病預防和治療AML患者CNSL 發(fā)生率遠低于急性淋巴細胞白血病，普通不到3%。參考NCCN意見，在診療時對無癥狀患者不提議行腰椎穿刺（腰穿）檢驗有頭痛、精神混亂、感覺改變患者應先行放射學檢驗（CT/MRI），排除神經系統(tǒng)出血或腫塊。若體征不清楚、無顱內出血證據，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持情況下行腰穿，已達CR患者，尤其是治療前WBC40109/L或單核細胞白血?。∕4和M5）、t（8;21）/AML1-ETO、inv（16）白血病患者，提議最少行腰穿、鞘注1 次，以進行CNSL篩查腦脊液中發(fā)覺白血病細胞者，應在全身化療同時鞘內注射（鞘注）第41頁尤其說明注意心臟毒性：注意監(jiān)測心功效（包含心電圖、心肌酶、超聲心動圖等）DNR 最大累積劑量550 mg/m2，IDA 最大累積劑量為290 mg/m2，Mitox 累積劑