中國骨髓瘤診治指南-治療

1、中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南多發(fā)性骨髓瘤的治療MM的治療原那么無癥狀骨髓瘤或Durie-Salmon分期期患者不建議化療除非進行臨床試驗，至少每3個月復查相關指標，直至出現(xiàn)癥狀后再治療有癥狀的MM患者應積極治療年齡65歲，適合自體干細胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物所有適合臨床試驗者，應優(yōu)先考慮進入臨床試驗MM的治療癥狀性骨髓瘤的治療目錄誘導治療原發(fā)耐藥MM的治療MM復發(fā)的治療鞏固治療維持治療自體干細胞移植異基因干細胞移植支持治療誘導治療：年齡65歲或適合自體干細胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素*+地塞米松DVD：脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松BTD：硼替佐米+沙

2、利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素*+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VADT：長春新堿+阿霉素*+地塞米松沙利度胺年齡65歲或適合自體干細胞移植者治療4個療程，或4個療程以下但已經(jīng)達到部分緩解PR及更好療效者，可進行干細胞動員采集*方案中的阿霉素均可用脂質體阿霉素替代*具有統(tǒng)計學差異；NE：未評估誘導治療：硼替佐米為基礎的治療方案能獲得顯著高質量緩解率，并且療效優(yōu)勢在移植后繼續(xù)保持Harousseau JL, et al. JCO. 2010; 28(30):4621-4629. Cavo et al. IMW 2009; Abstract 451.

3、Sonneveld P , et al. ASH 2010; Abstract 40. 研究IFM 2005/011 GIMEMA 2HOVON 65 MM/GMMG-HD4 3VD vs BAD(n=240 vs 242)VTD vs TD(n=226 vs 234)PAD vs VAD(n=308 vs 305)誘導后療效（移植前評估）CR 5.8% vs 1.4%* 21% vs 6%* NECR / nCR 14.8% vs 6.4%* 32% vs 12%* 11% vs 5%* VGPR 37.7% vs 15.1%* 62% vs 29%* 42% vs 15%* 移植后療效（鞏

4、固治療前評估）CR 8.7% vs 16.1%*43% vs 23%* NE CR / nCR 35.0% vs 18.4%* 55% vs 32%* 49% vs 34%* VGPR 54.3% vs 37.2%* 76% vs 58%* 76% vs 55%* Einsele et al. Blood 2009; 114: Abstract 131 (Oral Presentation)新診斷的MM患者接受以硼替佐米為基礎方案VCD的誘導治療，獲得的緩解率高達85.4%VGPR 36.6%ORR：85.4%評估患者百分比%德國DSMM Xia研究 誘導治療：年齡65歲或不適合自體干細胞移植

5、者MPV：馬法蘭*+強的松+硼替佐米MPT：馬法蘭+地塞米松+沙利度胺PAD ：硼替佐米+阿霉素+地塞米松MP：馬法蘭+強的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松長春新堿M2：環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松年齡65歲或不適合自體干細胞移植者治療持續(xù)至直至獲得PR及以上療效*目前馬法蘭尚未在中國上市誘導治療：硼替佐米為基礎的治療方案MPV顯著提高MM患者的緩解率，且顯效更快中位隨訪16.3個月數(shù)據(jù)MPV組n=337MP組n=331P值CR（%）304 0.001 CR+PR（ %）71 35 0.001 中位至緩解時間（月）1.44

6、.20.001中位至CR時間（月）4.25.30.001San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17. VISTA研究：MPV：馬法蘭+強的松+硼替佐米；MP：馬法蘭+強的松VMP（n=130）VTP（n=130）ORR80%81%CR IF-20%27%CR IF+12%10%PR48%46%中位至首次獲得緩解的時間（月）1.61.6中位至獲得CR的時間（月）4.44.9Mateos et al. Blood 2009 ; 114: Abstract 3 (Oral)誘導治療：硼替佐米為基礎的治療方案治療MM患者能夠獲得更高的

7、緩解率GEM05MAS65研究：VMP：硼替佐米+馬法蘭+潑尼松；VTP：硼替佐米+沙利度胺+潑尼松誘導治療：療效評估誘導治療期間每個療程復查M蛋白定量及相關的血液學指標；血清游離輕鏈可用于早期療效判定及非分泌型骨髓瘤療效判定。骨骼事件相關檢查每6個月1次；如果疾病進程中出現(xiàn)新的骨相關事件，根據(jù)需要檢查一般在化療24個療程后對疾病進行療效評價，達到MR及以上療效時可用原方案繼續(xù)治療，直到獲得最大程度的緩解進入平臺期；不建議在治療有效的患者變更治療方案。未獲得MR的患者，應該變更治療方案原發(fā)耐藥*MM的治療換用未用過的新的方案：如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細胞移植；除以上方案

8、外可選：地塞米松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑DCEP硼替佐米地塞米松+沙利度胺+順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷DT-PACE硼替佐米大劑量環(huán)磷酰胺硼替佐米符合臨床試驗者，進入臨床試驗*原發(fā)耐藥：部分患者對一線治療方案無反應，甚至在治療中疾病仍進展MM復發(fā)的治療策略MM復發(fā)移植后復發(fā)化療后復發(fā)緩解后半年內復發(fā)，換用以前未用過的新方案緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案條件合適者進行干細胞移植異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案自體干細胞移植后復發(fā)：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案；可考慮異基因造血干細

9、胞移植Richardson P, Blood. 2007;110:3557-3560. P總緩解率%中位隨訪1年的結果顯示：硼替佐米單藥治療復發(fā)/難治性MM患者，相比地塞米松能顯著提高緩解率，達38%APEX研究1年隨訪結果顯示：復發(fā)/難治性MM患者接受硼替佐米單藥治療能獲得顯著更高的緩解率Richardson P, Blood. 2007;110:3557-3560. 總緩解率%中位隨訪22個月的結果顯示：硼替佐米單藥治療能持續(xù)提高復發(fā)/難治性MM患者的緩解率，達43%APEX研究22個月隨訪結果顯示：硼替佐米單藥治療能進一步提高復發(fā)/難治性MM患者緩解率中位隨訪1年中位隨訪22個月針對復發(fā)

10、/難治性MM患者：硼替佐米聯(lián)合用藥治療療效顯著硼替佐米方案CRVGPRPR生存期 PAD19%16%42%66%（ 1年OS ）LD-VD232%32% 4%8個月（中位PFS）VCD316%66%22個月（中位OS）VMD 419%6%40%28個月（中位PFS）VMPT517 %27% 23%84% （ 1年OS ）LD-VTD624%21%15個月（中位PFS）1.Palumbo et al. Ann Oncol 2008; 19: 1160-1165. 2.Gozzetti et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10(1):68-72. 3.K

11、ropff M et al. Br J Haematol.138:330337. 4.Popat et al. Br J Haem 2009; 144(6): 887-894. 5.Palumbo et al. Blood 2007; 109(7): 2767-2772. 6.Ciolli et al. Br J Haematol 2008; 141: 814-819PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松；LD-VD：硼替佐米+脂質體阿霉素+地塞米松；VCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松；VMD：硼替佐米+馬法蘭+地塞米松；LD-VTD：硼替佐米+脂質體阿霉素+沙利度胺+地塞米松；VMPT：硼替佐

12、米+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺VD組的至獲得CR的時間顯著更短緩解率硼替佐米單藥（n=106）VD（n=326）ORR （CR/PR）68.4% 72.7%CR8.2%24.1%Dimopoulos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S78 (Abstract P-166); poster presentation at IMW 2011硼替佐米為基礎的治療方案VD治療復發(fā)/難治性MM患者能更快地獲得更高的緩解率Dimopoulos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S78 (Abstract P-166); poste

13、r presentation at IMW 2011硼替佐米單藥治療的中位隨訪時間：個月VD組的中位隨訪時間：個月VISTA研究更新：復發(fā)MM患者接受硼替佐米再治療獲得的緩解率與其他藥物相當后續(xù)治療與獲得的緩解率VMP組 (n=178)MP組 (n=233)基于硼替佐米的治療，n (%)CR + PRCR43 (24)47%6%116 (50)59%8%基于沙利度胺的治療，n (%)CR + PRCR81 (46)41%3%110 (47)53%5%基于來那度胺的治療，n (%)CR + PRCR57 (32)59%9%30 (13)52%4%Mateos et al. ASH 2009 (a

14、bstract 3859); poster硼替佐米一線治療并不影響疾病復發(fā)時的治療選擇；復發(fā)時接受硼替佐米再治療獲得了與其他藥物相似的緩解率。硼替佐米初始治療后復發(fā)的MM患者：接受硼替佐米再治療仍能獲得較高的緩解率硼替佐米初治治療n (%)硼替佐米再治療*n (%)ORR42 (100)27 (64.3) CR7 (16.7)5 (71.4) nCR7 (16.7)7 (100) PR28 (66.7)15 (53.6)*再治療時，數(shù)字顯示的是與初始治療的百分比硼替佐米再治療時的中位至獲得緩解的時間：個月Taverna et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S

15、86 (Abstract P-193); poster presentation at IMW 2011在瑞士26家中心進行的一項回顧性、多中心的單組調查研究：MM復發(fā)的治療策略MM復發(fā)移植后復發(fā)化療后復發(fā)緩解后半年內復發(fā)，換用以前未用過的新方案緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案條件合適者進行干細胞移植異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案自體干細胞移植后復發(fā)：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案；可考慮異基因造血干細胞移植硼替佐米為基礎方案治療移植后復發(fā)的MM患者能獲得顯著高的CR率Garderet

16、et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S72 (Abstract P-150); poster presentation at IMW 2011一項前瞻性、隨機、開放性、III期、多中心臨床研究，入組患者為 1次ASCT后首次出現(xiàn)復發(fā)/進展的MM患者%VTD（n=123）TD（n=117）P值CR25140.014nCR20110.062VGPR16130.498 VGPR61380.0001PR25360.109MR790.736SD580.213PD290.009硼替佐米為基礎方案治療移植后復發(fā)的MM患者TTP和PFS獲得顯著延長Garderet et a

17、l. Haematologica 2011; 96 (s1): S72 (Abstract P-150); poster presentation at IMW 2011盡管VTD組的2年OS率與TD相比無顯著差異，但是有增加復發(fā)患者生存率的趨勢VTDTDP值中位TTP （月）19.513.80.001中位PFS（月）18.313.60.00072年 OS（%）71650.09中位隨訪時間：30個月鞏固治療誘導治療獲得緩解后可考慮使用含硼替佐米的方案24個療程鞏固治療，如硼替佐米+地塞米松+沙利度胺VTD硼替佐米（n=188）ASCT后最佳報告CR/nCR20 %45 % VGPR39 %71

18、 %觀察（n=182）ASCT后最佳報告CR/nCR21 %35 % VGPR39 %57 %與對照相比，移植后MM患者接受硼替佐米單藥鞏固治療，能獲得顯著更高的最正確緩解率Mellqvist et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S31 (Abstract O-11); oral presentation at IMW 2011*入組患者既往接受誘導治療不含硼替佐米聯(lián)合單次或雙次ASCT治療，并且在移植3個月后隨機接受硼替佐米治療或觀察移植后MM患者接受硼替佐米單藥鞏固治療，緩解程度獲得了顯著提高Mellqvist et al. Haematologica

19、2011; 96 (s1): S31 (Abstract O-11); oral presentation at IMW 2011硼替佐米組： 68例患者51例患者從PR提升至 VGPR17例患者從VGPR提升至 nCR對照組：42例患者32例患者從PR提升至 VGPR10例患者從VGPR提升至 nCR組間比較：P中位隨訪時間：27個月Mellqvist et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S31 (Abstract O-11); oral presentation at IMW 2011移植后MM患者接受硼替佐米單藥鞏固治療，顯著延長無進展生存硼替佐米對照

20、P值中位PFS（月）27200.037移植后獲得VGPR的患者-0.8預估OS率（%）87%移植后MM患者接受以硼替佐米為基礎方案的鞏固治療，獲得顯著更高的分子學緩解療效VTDTDP值鞏固前（第0天） PCR陰性43%37.5%鞏固后（第70天） PCR陰性67%52%0.0078鞏固后腫瘤負荷減少情況（實時定量PCR）中位減少5個對數(shù)級中位減少1個對數(shù)級0.03 GIMEMA亞組研究：67例ASCT后獲nCR的患者，接受兩個療程的VTD或TD治療一療程：35天Terragna et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S96 (Abstract P-224);

21、poster presentation at IMW 2011移植后接受VTD鞏固治療，能顯著增加分子學緩解率，并持續(xù)降低腫瘤負荷維持治療在非移植的患者在取得最正確療效后到達平臺期再進行維持治療接受自體造血干細胞移植者在移植后造血重建恢復后進行。如果在誘導治療或干細胞移植后行鞏固治療，維持治療在鞏固治療后進行，可選用沙利度胺單獨或聯(lián)合硼替佐米、潑尼松單獨或聯(lián)合沙利度胺、干擾素等A組(沙利度胺)B組(硼替佐米)HDM后的緩解率 (%) PR VGPR nCR773615886133維持治療期間緩解情況的改善 PR PR41 VGPR VGPR1311 nCR nCR1213 CR CR1012S

22、onneveld et al. ASH 2010 (Abstract 40).移植后維持治療針對初治適合移植的MM患者：硼替佐米長期單藥維持治療可獲得高緩解率HOVON 65 MM / GMMG-HD4研究以硼替佐米為基礎的兩種維持方案均增加了MM患者的CR率針對初治不適合移植的MM患者：以硼替佐米為基礎的方案維持治療能進一步提高治療CR率Mateos et al. Lancet Oncol. 2010;11(10):934-41. PETHEMA/GEM研究：CR率%誘導治療維持治療針對復發(fā)/難治性MM患者：硼替佐米維持治療能進一步提高緩解率Benevolo,et al. Cancer. 2

23、010 Nov 18 49例患者在硼替佐米為基礎的治療獲得緩解后接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松VD維持治療，中位隨訪時間為25個月維持治療前維持治療后，患者數(shù)（%）CRCR4（8%）VGPRVGPR3（6%）1500mL/d使用雙膦酸鹽糖皮質激素和或降鈣素腎功能不全的支持治療水化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄有腎功能衰竭者，應積極透析避免使用非甾體消炎藥NSAIDs避免使用靜脈造影劑并非是移植的禁忌證血漿置換療效有限長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)控腎功能2007年10月15日，F(xiàn)DA批準硼替佐米應用于腎功能不全包括透析的MM患者硼替佐米說明書：腎功能不全的患者無需調整硼替佐米的

24、劑量由于透析會降低本品的濃度，故應該在透析結束后再給予本品硼替佐米在伴有腎功能不全MM患者中的應用Velcade 3.5mg. Summary of Product Characteristics 2011.Dimopoulous et al. Leukemia 2008; 22: 14851493硼替佐米不僅通過快速減少毒性游離輕鏈FLCs還通過抑制核因子Kapp BNFkB并據(jù)此減輕腎臟炎癥來改善腎功能硼替佐米能糾正MM相關的腎功能不全硼替佐米硼替佐米硼替佐米治療腎功能不全患者的總生存與正?；颊邿o顯著差異Mateos MV， et al. J Clin Oncol. 2010；28(13)

25、:2259-66. CrCl60ml/minCrCl 60ml/minP=0.238CrCl60ml/min組（n=185）中位OS為46.2個月CrCl 60ml/min組（n=159）中位OS未達到存活患者百分比（%）時間（月）風險患者數(shù)VMPMP腎功能受損恢復率(基線CrCl 50 改善至治療時 60mL/min)44%34%中位至恢復時間2.1個月2.4個月硼替佐米為基礎的治療方案：腎功能受損恢復率更高，恢復所需時間更短Dimopoulos et al. Blood 2008; 112: Abstract 1727 (Poster)VISTA研究證實MM患者接受硼替佐米為基礎的治療，腎

26、功能受損恢復率更高，恢復所需時間更短硼替佐米治療急性腎衰MM患者部分患者腎功改善Ludwig et al. Haematologica 2007. In press硼替佐米治療8例多發(fā)性骨髓瘤導致的急性腎衰患者其他的支持治療貧血：可考慮使用促紅細胞生成素治療感染：如發(fā)生反復感染，或危及生命可考慮靜脈使用免疫球蛋白如果使用大劑量地塞米松，應考慮預防卡氏肺孢子菌肺炎、皰疹和真菌感染如果有條件，可以接種肺炎和流感疫苗。凝血/血栓：建議以沙利度胺或雷利度胺為基礎的方案進行預防性抗凝治療高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏血征患者的輔助治療MM的預后MM自然病程具有高度異質性，中位生存期為34年，有些M

27、M患者可存活10年影響MM的預后因素意義年齡C反應蛋白（CRP）水平骨髓漿細胞浸潤程度Durie-Salmon臨床分期（包括腎功能）ISS分期初診時血清免疫球蛋白游離輕鏈比值（rFLC）異常MM不良的預后因素細胞遺傳學改變熒光原位雜交（FISH）檢測高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)，中期細胞遺傳學檢出13q-也是高危因素之一惡性漿細胞的增殖活性與分化程度、循環(huán)漿細胞數(shù)及血清乳酸脫氫酶（LDH）MM生存期的獨立預后因素體能狀態(tài)（PS）對MM生存期極可能具有很強的預測能力Harousseau et al. ASH 2009; Abstract 353

28、 (Oral Presentation)MM患者接受以硼替佐米為基礎的誘導治療，獲得的緩解率不受ISS的影響硼替佐米/地塞米松VAD P 值ISS 1N=102N=97VGPR37%21%0.009ISS 2N=81N=82VGPR36%14%0.001ISS 3N=52N=54VGPR40%7%0.0001IFM 2005/01研究：針對初治移植患者針對ISS2-3的MM患者，接受以硼替佐米為基礎的誘導治療能顯著延長PFSHarousseau et al. ASH 2009; Abstract 353 (Oral Presentation)VAD (n=136)VD (n=133)VGPR8

29、%38%中位 PFS23個月33個月IFM 2005/01研究：針對初治移植患者*在有反應者和無反應者之間：17p- vs 無17p-患者的緩解率無顯著差異，并且在所有緩解類型中也無顯著差異* 可能存在多個列表Einsele et al. Blood 2009; 114: Abstract 131 (Oral Presentation)細胞學異常的MM患者接受硼替佐米為基礎的方案VCD的治療也能獲得較高的緩解率細胞遺傳學/FISHORR成功進行FISH檢測/細胞遺傳學分析的患者（n=295）85.4%檢測到無異常的患者（n=102）84.3%檢測到異常的患者Del 13q（n=112）*90.

30、2%t(4;14) （n=38）*89.5%Del 17p（n=31）*74.2%*其他(n=104)*87.5%德國DSMM Xia研究：新診斷的年齡60歲的MM患者 伴17p13缺失MM患者*接受硼替佐米治療能獲得較高的PFS伴del (17p)，A組無硼替佐米 無del (17p)，A組 無硼替佐米伴del (17p)，B組有硼替佐米無del (17p)，B組有硼替佐米硼替佐米治療MM 伴17p13缺失相對非硼替佐米治療能獲得較高的PFS中位PFS：25個月 vs 13個月，P自隨機分組開始的時間（月）12243648600無進展生存率 (%)600204080100PFS25個月13個月Goldschmidt H, et al. ASH 2010 (Abstract 305).HOVON-65/GMMG-HD4研究的亞組分析：*初治適合移植的MM患者硼替佐米治療能改善伴t4;14 MM患者的PFS和OS伴t(4;14)，A組 (無硼替佐米） 不伴t(4;14)，A組 (無硼替佐米) 伴t(4;14)，B組 (有硼替佐米) 無 t(4;14)，B組 (有硼替佐米) 硼替佐米治療可克服MM 伴t4;14預后不良因素，明顯改善MM生存自隨機分組開始的時間（月）1