Pd-1抗癌免疫療法

1、Pd-1抗癌免疫療法顛覆癌癥治療黑科技第1頁PD-1抗體藥品首秀 The First PD-1 Antibody Drug 第一款PD-1抗體藥品-Keytruda (pembrolizumab)12美國前總統(tǒng)“代言”第2頁機體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況免疫系統(tǒng)經(jīng)過抗原呈遞細(xì)胞對腫瘤抗原處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和CD4+輔助T細(xì)胞激活和增值，并殺傷腫瘤細(xì)胞。3血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活（抗原呈遞細(xì)胞 & T細(xì)胞）T細(xì)胞遷移至腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞）T細(xì)胞浸潤腫瘤（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞）識別腫瘤細(xì)胞（細(xì)胞毒性T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞）殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞（樹

2、突狀細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞）Chen DS, Mellman I. Immunity. ;39(1):1-10.第3頁T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞腫瘤免疫循環(huán)受到正向/負(fù)向調(diào)整4血管淋巴結(jié)腫瘤Chen DS, Mellman I. Immunity. ;39(1):1-10.腫瘤免疫循環(huán)第4頁逃防止疫去除是腫瘤基本特征連續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促腫瘤炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制逃避免疫去除細(xì)胞能量異常連續(xù)增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell. Mar 4;144(5):646-74.5Cel

3、l雜志上一篇經(jīng)典綜述，總結(jié)了腫瘤細(xì)胞十大基本特征。第5頁免疫平衡影響腫瘤結(jié)局6腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制作用，與機體抗腫瘤作用平衡影響腫瘤去除或是進展結(jié)局。腫瘤去除腫瘤進展Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. ;4(3):345-53.腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制抗腫瘤免疫作用第6頁腫瘤免疫循環(huán)中潛在治療靶點7血管淋巴結(jié)腫瘤T細(xì)胞動員和激活T細(xì)胞遷移至腫瘤T細(xì)胞浸潤腫瘤識別腫瘤細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF過繼免疫細(xì)胞Anti

4、-PD-L1/PD-1化療、放療、小分子靶向療法腫瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗劑Chen DS, Mellman I. Immunity. ;39(1):1-10.第7頁免疫檢驗點 Immune Checkpoint腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一特征，經(jīng)過過分表示免疫檢驗點分子，抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃脫人體免疫監(jiān)視與殺傷，從而促進腫瘤細(xì)胞生長。免疫檢驗點本是人體免疫系統(tǒng)中起保護作用分子，起類似剎車作用，預(yù)防T 細(xì)胞過分激活造成炎癥損傷等。免疫檢驗點免疫剎車免疫逃逸第8頁免疫檢驗點阻斷劑T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜激活信號和抑制信號（”檢驗點”）平衡調(diào)控。這些信號受體是免

5、疫治療主要潛在靶點。阻斷抑制受體是當(dāng)前研究熱點。9激活受體抑制受體”免疫檢驗點”T 細(xì)胞抗腫瘤活性Mellman I, et al. Nature. ;480(7378):480-9.激動型單抗阻斷型單抗第9頁免疫檢驗點阻斷劑：抗CTLA-4單抗10T細(xì)胞激活T細(xì)胞激活受抑T細(xì)胞激活CTLA-4(又名CD152)是T細(xì)胞上一個跨膜受體，與CD28共同享受B7分子配體。CTLA-4參加免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)整，與B7分子結(jié)合后造成誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性。阻斷CTLA-4可提升T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)，如 anti CTLA-4 單抗 Ipilimumab。Shepherd FA, et al. J Thorac On

6、col. ;6(10):1763-73.第10頁免疫檢驗點阻斷劑: 抗PD-1/PD-L1單抗11Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, (suppl; abstr 3002).PD-1主要在激活T細(xì)胞中表示，功效是抑制細(xì)胞激活和作用。腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)T細(xì)胞高表示PD-1分子，而腫瘤細(xì)胞高表示PD-1配體PD-L1和PD-L2，抑制T細(xì)胞功效。阻斷這一通路能夠部分恢復(fù)T細(xì)胞功效，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。如 anti PD-1 單抗 Nivolumab、pembrolizumab。淋巴結(jié)腫瘤Anti-PD-1如：Nivolumab

7、抗原呈遞第11頁PD-1介紹1992年，日本京都大學(xué)本庶佑教授偶然發(fā)覺了免疫細(xì)胞上有一個蛋白PD-1。但并沒有研究出它在免疫調(diào)整作用。1999年到間，華裔科學(xué)家陳列平和他團體率先發(fā)覺腫瘤微環(huán)境中，尤其是腫瘤細(xì)胞上過分產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣分子，并將其命名為B7-H1（又稱PD-L1），但當(dāng)初他并不知道PD-1與PD-L1聯(lián)絡(luò)。美國哈佛大學(xué)教授弗雷曼發(fā)覺上述兩人各自發(fā)覺分子竟然是相互反應(yīng)兩個分子，由此誕生一個免疫調(diào)整分子信號通路，被稱作PD-L1/PD-1免疫負(fù)調(diào)整信號通路。截至到當(dāng)前，F(xiàn)DA已經(jīng)同意了5個PD-1/PD-L1抗體藥品第12頁PD-1是什么？PD-1全稱程序性死亡受體1（progr

8、ammed death 1），是一個主要免疫抑制分子，為CD28超家族組員。以PD-1為靶點免疫調(diào)整在抗腫瘤、抗感染、抗本身免疫性疾病及器官移植存活等方面都有主要意義。其配體PD-L1也可作為靶點，對應(yīng)抗體也能夠起到相同作用。PD-L1全稱程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-Ligand 1），是大小為40kDa第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系統(tǒng)會對聚集在淋巴結(jié)或脾臟外來抗原產(chǎn)生反應(yīng)，促進含有抗原特異性T細(xì)胞增生。而細(xì)胞程序化死亡受體-1（PD-1）與細(xì)胞程式死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合，能夠傳導(dǎo)抑制性信號，減低T細(xì)胞增生。第13頁T-細(xì)胞免疫應(yīng)答機制T細(xì)胞活

9、化條件（雙信號激活）信號1：TCR-Ag-MHC三元體形成，在此過程中，CD3分子將抗原信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，開啟細(xì)胞內(nèi)活化過程。信號2： CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增強了T細(xì)胞與APC間粘附作用；同時向T細(xì)胞傳遞協(xié)同刺激信號，使之活化并產(chǎn)生各種細(xì)胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-等)。 如無第二信號，則T細(xì)胞處于不應(yīng)答狀態(tài)。第14頁PD-1受體表示與T細(xì)胞表面和初級B細(xì)胞表面，在這些細(xì)胞分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個配體，分別是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白廣泛表示于活化T、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。PD-L1與

10、T細(xì)胞上受體PD-1相互作用，會抑制T細(xì)胞活化，引發(fā)T細(xì)胞凋亡，在免疫應(yīng)答和負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著主要作用。第15頁PD-1/PD-L1與免疫剎車及免疫逃逸第16頁腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞摧毀一個路徑是經(jīng)過在它表面產(chǎn)生PD-L1，當(dāng)免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面PD-1識別PD-L1后，能夠傳導(dǎo)抑制行信號，T細(xì)胞就不能發(fā)覺腫瘤細(xì)胞和向腫瘤細(xì)胞發(fā)出攻擊信號。PD-1是經(jīng)過解除腫瘤細(xì)胞逃防止疫系統(tǒng)新型免疫療法。PD-1免疫療法作用機制是針對PD-1或PD-L1設(shè)計特定蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1識別過程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功效，從而使T細(xì)胞能夠殺死腫瘤細(xì)胞。第17頁PD-1/PD-L1抗體治療策略 Treatmen

11、t Strategy of PD-1 / PD-L1 Antibody第18頁PD-1免疫療法最新研究第19頁已獲批上市5大PD1/PD-L1癌癥免疫藥品Bavencio（avelumab）3月，輝瑞和德國默克生產(chǎn)Bavencio 20mg/ml注射液以優(yōu)先審評方式獲FDA加速同意上市，成為首個獲批用于治療12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌（Merkel Cell Carcinoma）患者。Tecentriq（atezolizumab）5月，羅氏Tecentrip獲FDA同意用于尿路上皮癌（膀胱癌）治療，是第一個上市PD-L1抑制劑。Opdivo（nivolumab）12月，百時美施貴寶

12、Opdivo獲FDA加速同意用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda（pembrolizumab）9月，默沙東Keytruda獲FDA同意用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤，是FDA同意首個PD-1抑制劑。Imfinzi（durvalumab）5月，英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)Imfinzi獲FDA加速同意，用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個月之內(nèi)病情惡化局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。第20頁Tecentriq(atezolizumab)Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已經(jīng)被FDA同意用于治療晚期膀胱癌，是羅氏重磅抗癌藥品，也是唯一一個獲批PD-L1抗體藥品。Tecentriq還有很多其它腫瘤臨床數(shù)據(jù)，包含腸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和卵巢癌等。第21頁Keytruda（Pembrolizumab）Keytruda是一個程序性死亡受體-1（PD-1）阻斷劑， 是PD-1細(xì)胞通路第一個被同意藥品。當(dāng)前被同意治療：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌鱗狀細(xì)胞癌、經(jīng)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR實體瘤。第22頁Opdivo（nivolumab）Opdivo是一個人程序死亡受體-1（PD-1），適用為阻斷抗體治療。當(dāng)前可用于治療：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)