藥物降解機理研究

1、藥物降解機理研究酯類 /內(nèi)酯（降解產(chǎn)物：加水 /分子內(nèi)環(huán)合） 1、對酸 /堿 敏感，對氧化劑不敏感；2、酸降解反應可逆，堿降解一般不可逆；3、酸催化的速率小于堿催化的速率；4、內(nèi)酯更容易水解，水解速度如下：5、水溶液環(huán)境：加快水解趨勢；固體無水環(huán)境，加大逆反應趨勢；6、阿司匹林：酸性條件水解速度慢：（H+非強親核試劑，需要與水共同作用）堿性條件水解速度快：（OH-強親核試劑）7、分子內(nèi)環(huán)合：頭孢呋辛鈉酰胺/內(nèi)酰胺類（降解產(chǎn)物：加水）1、水解速度：酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定； 硫代酰胺比酰胺易水解；2、利多卡因酸性條件易于水解，堿性條件不易水解空間位阻 /靜電排斥）3、-內(nèi)酰胺藥物（開環(huán)水解 /聚合）青霉

2、素類與頭孢類水解氨芐西林的水解聚合反應阿莫西林水解脫羧4、氨基甲酸酯類氯雷他定的水解反應：5、二酰亞胺：兩側都可水解6、內(nèi)酰亞胺：（水解 +脫氨基 +進一步水解）羧酸類（酯化反應 /脫羧反應）1、親核進攻生成酯 /酰胺 /硫酯等；2、羧酸類藥物在用甲醇結晶時，易生成酯類雜質(zhì)；3、部分羧酸類藥物可以發(fā)生脫羧反應（位有羰基） ，例如拉氧頭孢 :4、羧酸類藥物可與輔料（糖類，環(huán)糊精，聚乙烯醇等發(fā)生酯化反應）四、酮類/醛類（互變 /美拉德/氧化/羥醛縮合 /光降解） 1、酮類可與烯醇 /二醇互相轉化；2、醛與胺類發(fā)生類似美拉德反應；3、醛易被氧化，生成醇；酮不易被氧化，不飽和酮易發(fā)生加成反應；4、羥醛

3、縮合反應5、醛/酮對光敏感，可發(fā)生光降解反應五、 腈類（水解 /氧化）1、腈類可與強酸強堿發(fā)生水解反應，生成酰胺后可再水解酸；腈類在PH=7.5-8 下，雙氧水中水解生成過氧化物中間體，再生成酰胺，水解成酸；2、西咪替丁的水解：3、腈類可與游離氧反應：六、 胺類（美拉德 /氧化降解 /脫烷基 /輔料/異構化 /水解）1、未質(zhì)子化時，親核性強，更易被氧化，更易揮發(fā)；2、伯胺、仲胺可與親電試劑反應，例如醛基；因類似反應造成的事故：36 人死亡，1500人患病，其原因就是 API L-色氨酸與輔料中甲醛發(fā)生反應， 進一步生成了二聚體雜質(zhì) EBT，該雜質(zhì)有較大毒性！3、氧化降解反應：1） 雷洛昔芬：2

4、) cope 反應3) 更復雜的反應：4、芳胺 /脂肪胺：芳胺氧化物可能生成 基因毒性雜質(zhì)； 脂肪胺可能生成醇或烯；5、脫烷基反應：6、美拉德反應：糖與胺的反應7、胺類藥物與輔料反應：1）諾氟沙星與硬脂酸鎂反應2）塞羅西汀：淀粉為輔料，與馬來酸發(fā)生 1,4 加成反應；滑石粉為輔料，與馬來酸發(fā)生 1,2 加成反應；延胡索酸鹽輔料可抑制上述反應；3） 藥物與香草醛反應，導致 API 異構化：4 ）度羅西汀與 HPMCAS（醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯）中的琥珀酸酐反應；8、亞胺：酸堿條件下易水解，因此 HPLC 檢測時流動相中盡可能為中性。舉例：地西泮降解9、 肼/ 聯(lián)胺丙卡巴肼：異煙肼：10、 烯胺

5、：水解：先轉化為亞胺，再進一步水解氧化：七、硝基基團：硝苯地平八、硫胺（水解 / 不易被氧化 /）1、不易被氧化2、酸性條件下易水解3、堿性條件容易生成硫酸酯（ 潛在基因毒性雜質(zhì) ）4、 芳硫胺的兩種水解方式具體機理：九、十、磺酰脲類：格列本脲水解硫醇類（水解 / 氧化）1、 水解：2、 氧化：1、醚 /硫醚（水解 / 氧化）酸性條件下易被催化為醇 /硫醇，堿性與中性條件下穩(wěn)定；2、 頭孢孟多的水解：3、 醚的氧化降解：4、硫醚的氧化降解：（培高利特）十二、環(huán)氧化物 / 環(huán)氮化物（水解）1、環(huán)氧化物易被親核進攻，酸堿的存在加速催化速度；兩種親核取代機理， SN1與 SN2；環(huán)氮化物：絲裂霉素

6、C 酸催化反應：2、十三、1、OH 基團（消除/分子內(nèi)環(huán)合/氧化降解/與腈類反應 /酯化）E1/E2消除反應：2、舉例： VD 的消除反應：3、頭孢菌素分子內(nèi)環(huán)合：4、被氧化為醛或酮：洛伐他汀的氧化降解5、叔醇 Ritter 反應：6、7、酯化反應：酚類：被氧化成酮十四、鹵烴類（水解 / 光降解）1、易水解，水解速度 FClBrI2、N/S 存在加速水解速度：易發(fā)生光化學反應：胺碘酮3、十五、苯甲基類（被氧化）1、易被氧化，機理如下：2、甲氧明的氧化：十六、烯烴類（易被氧化/加成/環(huán)合/ 異構化）1、易被氧化2、替沃噻噸的氧化3、4、雙烯加成與環(huán)合胸腺核苷酸的環(huán)合作用異構化甲氧肉桂酸辛酯的異構

7、化與聚合反應：十七、脂肪酸類（氧化 /酯化/ 酰胺化）1、 飽和脂肪酸在 PH4 的條件下，易與胺 /醇反應，生成酰胺 /酯；2、3、不飽和脂肪酸易被氧化；花生四烯酸的氧化降解途徑十八、其他反應：異構化 /環(huán)重排 /聚合反應1、手性中心異構化：利血平異構化機理：2、3、聚合反應：萘啶酸十九、碳水化合物（糖類） ：環(huán)合/氧化/醛酮互變 /與醇反應 /與胺反應1、 分子內(nèi)聚合：鏈狀與環(huán)狀2、還原糖易被氧化成酸：乳糖，呋喃糖，葡萄糖，麥芽糖；3、非還原糖不易被氧化：纖維二糖，蔗糖，海藻糖，甘露糖；4、堿性條件下，醛糖與酮糖互變，形成多種糖的混合物；5、糖在酸性條件下與醇形成糖苷：6、與胺反應：美拉德

8、反應（略） 二十、核酸類（水解 /脫嘌呤 /脫氨基 /異構化）1、磷酸酯的水解2、 脫嘌呤4、異構化：吉西他濱堿降解二十一、氨基酸類（聚合/脫氨基化/異構化/外消旋化/二硫鍵反應 /水解/氧化/光 降解 /分子內(nèi)環(huán)合 /消除反應）1、 常見降解反應包括：聚合、脫氨基化、異構化、外消旋化、二硫鍵交換、 水解、氧化等；2、 液體環(huán)境中常見降解包括：水解，脫氨基化，異構化；固體樣品降解途徑 類似，但降解速率變慢；3、帶有 Asn（天門冬氨酸）與 Gln（谷氨酸）殘基的基團，易發(fā)生脫氨基 / 異 構化 /外消旋反應；4、脫氨基舉例：堿性條件下降解生成環(huán)酰胺中間體，再進一步降解； 酸性條件下不生成中間體，直接脫氨基；Asn-Gly 與 Asn-Ser 更易脫氨基 ;5、外消旋化6、 二硫鍵反應：半胱氨酸的巰基氧化與聚合卡托普利聚合反應：7、氧化反應： cys/his/met/trp/tyr 等易被氧化；甲硫氨酸被氧化：8、組氨酸光降解：9、消除反應：cys