醫(yī)學專題糖尿病脂質代謝紊亂及防治

1、糖尿病脂質代謝紊亂及防治山東大學齊魯醫(yī)院內分泌科任建民2021/7/19 星期一1Diabetes MellitusDiabetes MellipidtusCHD Risk Equivalents (ATP III)對糖尿病的認識逐步深入2021/7/19 星期一2Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. 2/3的糖尿病患者死于心血管疾病包括冠心病、中風、周圍血管疾病在內的大血管 并發(fā)癥是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因.67%冠心病、中風、周圍血管疾病其它糖尿病患者的死亡原因2021/7/19 星期一3

2、動脈粥樣硬化在新診斷的糖尿病患者中十分常見心血管疾病是糖尿病致殘和死亡的常見原因50%新診斷的2型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象動脈粥樣硬化是糖尿病的主要死亡原因 75% 死于冠狀動脈粥樣硬化25% 死于腦血管和周圍血管疾病75% 糖尿病患者因動脈粥樣硬化疾病住院Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabe

3、tes Care 1991;14:537-543.2021/7/19 星期一4胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種 病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT2021/7/19 星期一52型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史)Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234 無糖尿病，無心梗 (n=1304) 2型糖尿病,無心梗(n=890) 無糖尿病, 有心梗(n=6

4、9) 2型糖尿病, 有心梗(n=169)年存活率(%)2021/7/19 星期一6脂蛋白的結構膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL2021/7/19 星期一7血漿脂蛋白分類（超速離心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直徑 (nm)VLDL510VLDL殘粒IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a) sLDL2021/7/19 星期一8富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL)CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFR

5、EECHOLESTEROLPROTEINS9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%801000nm3080nm乳 糜極低密度脂蛋白甘油三酯膽固醇酯磷脂游離膽固醇蛋白質2021/7/19 星期一9富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯膽固醇脂磷酯游離膽固醇蛋白質2021/7/19 星期一10小而密

6、LDL更易致動脈粥樣硬化難被 LDL 受體識別經正常途徑清除不充分易氧化：氧化的 LDL具有內皮毒性優(yōu)先由巨噬細胞吞噬 黃瘤細胞動脈粥樣硬化斑塊2021/7/19 星期一11乳糜微粒的代謝甘油三酯Apo A, B-48膽固醇酯游離脂肪酸HDL脂蛋白脂酶毛細管游離膽固醇肝ApoE受體溶解乳糜微粒乳糜殘粒2021/7/19 星期一12LiverFCCECEVLDLCECECE周圍組織細胞CELDLHDLTGTG游離脂肪酸LDL 受體LCATLPLFCTG脂肪組織其他組織TGLiverLDL 受體新合成游離脂肪酸脂肪組織內源性脂蛋白通路2021/7/19 星期一13病因與發(fā)病機制2021/7/19

7、星期一14影響糖尿病血脂代謝的因素 糖尿病類型血糖控制程度胰島素抵抗和內臟型（中心型）肥胖糖尿病腎病遺傳因素（apoE，LPL基因突變等）性別吸煙其他2021/7/19 星期一15胰島素作用不足胰島素抑制FFA釋放的作用減弱，增加了FFA到達肝臟的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成LPL活性降低，TG不能從VLDL中分 離，血TG增加脂肪酸氧化增強，大量乙酰CoA致 肝臟膽固醇合成增加，血TC升高2021/7/19 星期一16胰島素抵抗胰島素受體水平較正常低高胰島素血癥可通過刺激交感神經興奮，使LPL下調，TG分解減少HTGL活性與胰島素濃度成正相關高胰島素血癥患者血清和淋巴液ApoA

8、I濃度顯著降低，從而影響HDL的濃度及功能2021/7/19 星期一17CM VLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC CE TG胰島素抑制肝臟小腸脂肪組織毛細血管內皮LPL胰島素促進FFATG正常情況下餐后脂質代謝2021/7/19 星期一18CM VLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC CE TG肝臟小腸脂肪組織毛細血管內皮LPL胰島素激活障礙FFATG胰島素抵抗時餐后脂質代謝加速加速2021/7/19 星期一19血脂異常胰島素抵抗sLDL富含TG顆粒HLLPLTG清除HDLC內臟脂肪,FFA流出和TG，ApoB分泌2021/7/19 星期一20高胰島素血癥葡萄糖耐量下降葡萄糖利用VLDL分

9、泌HTGFFA葡萄糖產生FFA胰島素抵抗脂解HDL-CsLDL胰島素抵抗對代謝的影響2021/7/19 星期一21肥胖可促進肝臟輸出含ApoB的脂蛋白，繼而使LDL和VLDL的生成增加肥胖可使全身的膽固醇合成增加，引起肝內膽固醇池擴大，因而抑制LDL受體的合成肥胖癥患者血漿FFA明顯增加2021/7/19 星期一22糖尿病腎病 是影響糖尿病患者血漿脂質水平的一個重要因素。有微量白蛋白尿的患者，血漿TG、VLDL、LDL水平均較高，而HDL水平較低。血脂異常情況隨糖尿病腎病的發(fā)展及腎衰的加重而惡化。 2021/7/19 星期一23吸煙吸煙者血TC水平較不吸煙者高，推測可能與血中CO濃度有關吸煙與

10、血HDL-C的濃度成負相關吸煙者血TG水平亦高，因為香煙中含有尼古丁和CO，可通過刺激交感神經釋放兒茶酚胺，使FFA增加,被脂肪組織攝取形成TG，且兒茶酚胺又能促進脂質從脂肪組織中的釋放LDL易被氧化2021/7/19 星期一24其 他年齡性別活動微量元素藥物2021/7/19 星期一25糖尿病脂質代謝紊亂的特征2021/7/19 星期一262型糖尿病血脂異常的特點 TG 3040，其中104.5mmol/L (400mg/dl) HDL VLDL(TC)/磷脂比率顯著增高 LDL或，但微密小顆粒LDL 以上這些異常都有致動脈粥樣硬化的作用，并共同構成一組相關的危險因素。2021/7/19 星

11、期一27糖尿病常見的血脂異常脂蛋白結構和大小變化（小而密LDL）脂代謝相關酶活性改變（LPL、HL）膽固醇逆轉運障礙載脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a) 升高和修飾。 2021/7/19 星期一281型糖尿病血脂異常2021/7/19 星期一292 型糖尿病血脂水平與血糖的關系2021/7/19 星期一30糖尿病脂質代謝紊亂的危害2021/7/19 星期一312型糖尿病大血管病變基礎病變?yōu)閯用}粥樣硬化是死亡的最主要原因冠心病的危險性增加24倍腦卒中的危險性增加410倍外周血管疾?。ㄌ貏e是糖尿病足）的危險性增加710倍2021/7/19 星期一32UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)主要冠心病危險因素

12、的影響 2021/7/19 星期一33UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究) 冠心病危險性降低的優(yōu)先順序 1. LDL-C 2. DBP 3. Smoking 4. HDL-C 5. HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-8282021/7/19 星期一34冠心病風險比估算LDL-C 1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79)HDL-C 0.1mmol/L: 0.15(0.08-0.22)SBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23)HbA1C 1% :1.11（1.02-1.20)2021/7/19 星期一352型糖尿病TG水平與血管并

13、發(fā)癥的關系(n=44)2021/7/19 星期一362型糖尿病脂代謝紊亂防治對策2021/7/19 星期一37通過多重危險因素控制，可減少在糖尿病患者中的心腦血管發(fā)病及死亡率 行為改變 (戒煙, 飲食, 運動) 代謝方面的控制 (血糖, HbA1c) 血壓控制 血脂控制臨床研究巳證實：2021/7/19 星期一38糖尿病血脂異常的治療控制好血糖飲食治療運動治療必要時減輕體重控制冠心病的其他危險因素上述措施后血脂仍高，服用降脂藥物。2021/7/19 星期一39控制血糖對血脂的影響所有的降糖藥物均可降低TG；降糖藥對HDL-C無作用或僅有輕微的作用；但可改善HDL的結構；良好地控制血糖可使LDL

14、-C降低1015%, 同時改善LDL的結構。2021/7/19 星期一40非藥物治療 飲食調節(jié) 運動療法 戒煙 行為矯正藥物治療2021/7/19 星期一41非藥物治療2021/7/19 星期一42飲 食 調 節(jié)是治療高脂血癥的基礎可使血清膽固醇降低510%可使血脂調節(jié)劑更好的發(fā)揮作用可改善糖耐量、恢復胰島功能和減輕 肥胖者的體重2021/7/19 星期一43具體措施限制總熱量降低膽固醇、飽和脂肪酸的攝入適當增加蛋白質和碳水化合物的比例戒酒2021/7/19 星期一44運 動 療 法使HDL-C增高，這與骨骼肌和脂肪組織中的LPL被激活，從而使VLDL與HDL相互平衡轉移有關；TG和游離脂肪酸

15、水平降低，可能與體內TG合成或分解代謝直接而緩慢發(fā)生良性改變有關；運動中TC分解增加2021/7/19 星期一45具體措施運動強度：運動應達到個體最大心率的7985%；運動持續(xù)時間：達以上心率可維持2030分鐘；運動中注意監(jiān)測心率和脈率，保持心率在最大心率以下；患冠心病或其他并發(fā)癥者應遵醫(yī)囑決定運動情況。2021/7/19 星期一46其 它戒煙行為矯正 A型行為的特征：強烈的競爭性、持續(xù)的時間緊迫感，表現(xiàn)為急躁、恐懼、抑郁、易激動、憤怒等2021/7/19 星期一47藥 物 治 療2021/7/19 星期一48血脂異常的藥物治療應考慮的問題：治療目標- 糾正脂蛋白異常- 動脈粥樣硬化的血管并發(fā)

16、癥藥物作用機制藥物的其他作用聯(lián)合治療2021/7/19 星期一49調脂藥物的作用VLDL LDL TG TCHDLLP(a)他汀類 -貝特類 - 煙酸及其酯類 膽酸螯合劑 - - 丙丁酚 - - -2021/7/19 星期一50糖尿病患者血脂異常藥物治療：一線用藥他汀類：適用于治療 LDL-C升高能降低TG 和升高 HDL-C糖尿病腎病患者適用貝特類：適用于單純性TG升高以預防胰腺炎適用于 TG升高伴HDL-C降低的患者糖尿病腎病患者需減量 (必須嚴密監(jiān)測血糖控制)2021/7/19 星期一51HMG CoA 還原酶抑制劑 (他汀類)降低LDL-C 18-55%, TG 7-30%升高HDL-

17、C 5-15%主要副作用肌病肝臟轉氨酶升高禁忌癥絕對：肝臟疾病相對：與某些藥物合用2021/7/19 星期一52HMG CoA 還原酶抑制劑 (他汀類)明確的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(PTCA/CABG)減少中風減少總死亡率2021/7/19 星期一53膽酸螯合物主要作用降低LDL-C 15-30%升高HDL-C 3-5%可能增加 TG副作用胃腸不適/便秘減少其他藥物的吸收禁忌癥脂蛋白血癥異常高TG (尤其 400mg/dL)2021/7/19 星期一54膽酸螯合物藥物劑量范圍考來烯胺4-16g考來替泊5-20gColesevelam2.6-3.8g2021/7/1

18、9 星期一55膽酸螯合物明確的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率2021/7/19 星期一56煙酸主要作用降低LDL-C 5-25%降低TG 20-50%升高HDL-C 15-35%副作用：潮紅、高血糖、高尿酸血癥、上胃腸道不適、肝臟毒性禁忌癥：肝臟疾病、嚴重痛風、消化道潰瘍2021/7/19 星期一57煙酸藥物劑量范圍快效1.53 g(結晶型)長效12 g緩釋12 g2021/7/19 星期一58煙酸明確的治療益處減少主要冠脈事件可能減少總死亡率2021/7/19 星期一591 Prevention AFCAPS/TexCAPS洛 伐 他 汀 155 -37% -43% (NS)2 P

19、revention CARE普 伐 他 汀 586-23% -25% (P = 0.05) 4S辛 伐 他 汀 202-32% -55% (P = 0.002) LIPID普 伐 他 汀 782 -25% -19% (NS) 4S reanalysis辛 伐 他 汀 483 -32% -42% (P = 0.001)CHD Risk CHD RiskStudy Drug n(total )(DM)Adapted from Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; Pyrl K, et al. Diabetes Care. 1997;20:614620;

20、Goldberg RB, et al. Circulation. 1998;98:25132519; The Long-Term Intervention with Pravastatin Disease (LIPID)Study Group. N Engl J Med. 1998;339:13491357; Haffner SM, et al. Arch Intern Med. 1999;159:26612667.在糖尿病患者中進行他汀類治療預防冠心病的臨床研究亞 組 分 析 2021/7/19 星期一60ATP III 的新內容突出多種危險因素糖尿?。号c冠心病危險性等同F(xiàn)ramingham

21、 10年冠心病危險性預測對多種危險因素的患者采取更強化的治療多重代謝性危險因素(代謝綜合征)給予積極的治療性生活方式改變2021/7/19 星期一61危險性評估計算主要危險因素對有多重(2+)危險因素的患者預測10年的危險性對于0-1個危險因素的患者不要求進行10年的危險性預測大部分患者的10年危險性10%2021/7/19 星期一62影響LD-C目標值的三個危險性分層危險性分層 LDL-C目標 (mg/dL)冠心病和冠心病等同因素100多重(2+)危險因素1300-1個危險因素1602021/7/19 星期一63ATP III 血脂和脂蛋白分層LDL-膽固醇 (mg/dL)100 理想100

22、-129 接近理想/高過理想130-159 臨界高值160-189 高190 非常高2021/7/19 星期一64降LDL治療用于二級預防益處：降低總死亡率、冠心病死亡率、主要冠脈事件、冠脈手術、中風LDL-C目標值：100 mg/dL)2021/7/19 星期一65冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C：130 mg/dL(3.12mmol/l)強化生活方式治療最大程度地控制所有其他危險因素在生活方式改變的同時考慮開始降LDL藥物治療2021/7/19 星期一66冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C (或治療中)：100-129 mg/dL治療選擇：降LDL治療開始或強化生活方式治療開始或強化降LDL藥物治療代謝綜合征的治療強調減輕體重和增加運動其它脂質危險因素的藥物治療高TG/低HDL貝特類或煙酸類2021/7/19 星期一67冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C：100 mg/dL(2.6mmol/l)不要求進一步降低LDL建議治療性生活方式改變考慮其他脂質危險因素的治療高TG低HDL目前正在進行中的臨床試驗在研究進一步降低LDL的益處2021/7/19 星期一68特定的血脂異常: 升高的甘油三酯對于