532011計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 天津大學(xué)考試題庫及答案

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(請(qǐng)復(fù)習(xí)的同學(xué)參見各章節(jié)的總結(jié)視頻)名詞答案釋計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)：用計(jì)算機(jī)處理并在屏幕上顯示生物大分子和藥物分子模型，特別是計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)技術(shù)與合理藥物設(shè)計(jì)過程的結(jié)合則稱為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。受體：可以識(shí)別和特異性地與具有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)結(jié)合，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的生物大分子。配體：能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合的生物活性分子，一般為小分子。激動(dòng)劑：能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生其生物活性效應(yīng)的物質(zhì)或藥物。既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物。拮抗劑：能使受體結(jié)合，阻礙內(nèi)源性物質(zhì)與受體結(jié)合而導(dǎo)致其生物作用的抑制，也稱抑制劑。只有較強(qiáng)的親和力，無內(nèi)在活性的藥物

2、。鎖和鑰匙學(xué)說：酶與底物結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性，用鎖與鑰匙的關(guān)系來描述酶與底物的關(guān)系。但此學(xué)說不能答案釋酶的逆反應(yīng)。速率學(xué)說：藥物與受體相接觸即產(chǎn)生生物效應(yīng)，藥物作用與其占有受體的速率成正比，而與其占有的多少無關(guān)。內(nèi)在活性學(xué)說：藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。二態(tài)模型學(xué)說：受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(R*)和失活狀態(tài)(R)。兩態(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變。10反義核酸：指人工構(gòu)建的寡聚核苷酸，它能與特定mRNA精確互補(bǔ)、特異阻斷其翻譯的RNA或DNA分子，從而特異地封閉某些基因表達(dá)。先導(dǎo)化合物：通過各種途徑、方法或手段獲得的，具有一定生物活性的新的結(jié)構(gòu)類型化學(xué)物?；钚?/p>

3、不高、特異性差、副作用大、藥代藥動(dòng)性質(zhì)差。先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化：對(duì)先導(dǎo)化合物做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，提高活性和特異性，改善藥代動(dòng)力學(xué)特性，衍生出選擇性高、安全性好。藥動(dòng)基團(tuán)：指藥物中參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的基團(tuán)。藥動(dòng)基團(tuán)本身不具有顯著的生物活性，只決定藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。毒性基團(tuán)在一些藥物中，如果藥效基團(tuán)所產(chǎn)生的生物效應(yīng)為毒性反應(yīng)(毒性、致癌性、致突變性)，這些基團(tuán)稱為毒性基團(tuán)。構(gòu)效關(guān)系是指從定性的角度討論藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性的關(guān)系，即分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的變化與生物活性的有無及強(qiáng)弱之間的關(guān)系來推測(cè)藥物的作用方式和機(jī)理。生物電子等排：電子等排體指電子數(shù)目及排布情況相同的化合物或基

4、團(tuán)構(gòu)成的電子等排體，它們具有相似的物理性質(zhì)。在生物領(lǐng)域里電子等排體表現(xiàn)為生物電子等排。前藥：用化學(xué)方法將具有活性的原藥與某種基團(tuán)相連接，轉(zhuǎn)變成無活性的新化合物。硬藥：為避免有害代謝物的產(chǎn)生，設(shè)計(jì)不受任何酶攻擊的有效藥物，稱為“硬藥”。軟藥：本身具有生物活性的藥物，在體內(nèi)產(chǎn)生特定藥理作用后，經(jīng)預(yù)計(jì)的可控速率進(jìn)一步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性無毒性的化合物。擬肽藥物設(shè)計(jì):為了克服多肽藥種種不利的性質(zhì)，通過多種途徑對(duì)肽從結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造或是結(jié)構(gòu) 替換。同源建模：是利用已知的蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)（模板）為參照，通過序列的類比分 析和結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)的方法來實(shí)現(xiàn)氨基酸序列相近的新蛋白三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)：是通過受體

5、的特征以及受體和藥物分子之間的相 互作用方式來進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法。它是基于靶點(diǎn)的“有的放矢”型，能夠很快 設(shè)計(jì)和優(yōu)化出高效配體?；谂潴w的藥物設(shè)計(jì)：通過對(duì)一組已知活性化合物的相似性分析，獲得共有 的基團(tuán)特征，把握藥物與受體的作用，可以用來答案析構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)新的化合 物或具有新骨架的活性分子。分子對(duì)接：在受體三維結(jié)構(gòu)已知的基礎(chǔ)上，通過受體和藥物分子之間的幾何 匹配和能量匹配而相互識(shí)別的過程。全新藥物分子設(shè)計(jì)（從頭設(shè)計(jì)方法）：根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)和性質(zhì)要求，直接 借助計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的全新配體分子。它所構(gòu)建的分子在空間 和電性上與受體的三維結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，所以可能屬于一種新的結(jié)構(gòu)類型。模板

6、定位法：是一種從頭藥物設(shè)計(jì)方法，它是指在受體活性部位使用模板構(gòu) 建出一個(gè)性質(zhì)互補(bǔ)的骨架，再根據(jù)其他作用性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體分子。原子生長法：是一種從頭藥物設(shè)計(jì)方法，它是指在受體活性部位根據(jù)靜電性 質(zhì)、氫鍵性質(zhì)、疏水性質(zhì)逐個(gè)增加原子，以生長出與受體活性部位的形狀、性質(zhì) 互補(bǔ)的新分子。藥效團(tuán)模型定義：從一組活性化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，確定化合物共同的藥效作 用模式，構(gòu)建一個(gè)藥效基團(tuán)之間特定的三維排列方式，并依此設(shè)計(jì)新的化合物。比較分子場(chǎng)分析CoMFA:采用化合物周圍的靜電場(chǎng)、范德華力場(chǎng)等的空間分 布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量，通過最小二乘法建立化合物生物活性與化合物周圍 各種力場(chǎng)空間分布間關(guān)系的模型。它

7、是目前應(yīng)用最為廣泛的 3D-QSAR 方法。高通量篩選技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式 作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過程。藥物虛擬篩選：也稱藥物計(jì)算機(jī)篩選，即在進(jìn)行生物活性篩選之前，利用計(jì) 算機(jī)上的分子對(duì)接軟件模擬目標(biāo)靶點(diǎn)與候選藥物之間的相互作用，計(jì)算兩者之間 的親和力大小，以降低實(shí)際篩選化合物數(shù)目，同時(shí)提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率。簡(jiǎn)答題受體學(xué)說是描述配體與受體相互作用的方式，在其發(fā)展過程中提出了哪些學(xué) 說？“鎖和鑰匙”學(xué)說速率學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說內(nèi)在活性學(xué)說二態(tài)模型學(xué)說誘導(dǎo)契合學(xué)說絞鏈學(xué)說簡(jiǎn)述誘導(dǎo)契合學(xué)說內(nèi)容。酶并不是事先就以一種與底物互補(bǔ)的形狀存在，而是在受到誘導(dǎo)

8、之后才形成互補(bǔ) 的形狀。底物一旦結(jié)合上去，就能誘導(dǎo)酶蛋白的構(gòu)像發(fā)生相應(yīng)的變化，從而使酶 和底物契合而形成酶-底物絡(luò)合物，并引起底物發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束當(dāng)產(chǎn)物從酶 上脫落下來后，酶的活性中心又恢復(fù)了原來的構(gòu)象。其過程如下： 底物想酶靠近酶與底物定向 酶與底物相互誘導(dǎo)變形 契合形成中間產(chǎn)物產(chǎn)物脫離簡(jiǎn)述絞鏈學(xué)說內(nèi)容。 絞鏈學(xué)說認(rèn)為與藥物結(jié)合的受體有兩個(gè)部分，特異結(jié)合部分和非特異結(jié)合部分。 特異部分：即可以與激動(dòng)劑結(jié)合，也可以與拮抗劑結(jié)合。特異部位的結(jié)合主要是 通過非鍵結(jié)合，其結(jié)合過程是可逆。當(dāng)生物效應(yīng)發(fā)生后，配體即與受體答案離。 受體可恢復(fù)到原來的狀態(tài)，并再次被利用，而配體則常被立即滅活。非特異部分：

9、僅僅是拮抗劑的結(jié)合部位。結(jié)合此位點(diǎn)，導(dǎo)致受體功能下降；結(jié)合 力較強(qiáng)；非競(jìng)爭(zhēng)性，不可以通過提高激動(dòng)劑的濃度，可以競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑的結(jié)合。答 案釋了加入過量激動(dòng)劑也不能將拮抗劑除去的現(xiàn)象。結(jié)合在非特異部位的拮抗劑 稱為非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。量子化學(xué)與分子力學(xué)兩種方法的比較量子化學(xué) QM： 處理對(duì)象為電子 服從量子力學(xué)規(guī)律 主要研究反應(yīng)過程 計(jì)算復(fù)雜（與軌道數(shù)有關(guān)）分子力學(xué) MM處理對(duì)象為原子 服從經(jīng)典力學(xué)規(guī)律 構(gòu)象分析 計(jì)算簡(jiǎn)單（與原子數(shù)有關(guān)） 兩者相輔相成，分子力學(xué)計(jì)算結(jié)果可提供量子化學(xué)計(jì)算所需的分子構(gòu)象坐標(biāo)，而 量子化學(xué)計(jì)算結(jié)果又給出了分子力學(xué)所不能給出的分子的電子性質(zhì)。比較量子化學(xué)中從頭計(jì)算和半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算

10、兩種方法的各自優(yōu)缺點(diǎn)。 從頭計(jì)算方法的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果精度高，可靠性大。但計(jì)算量極大，消耗機(jī)時(shí)太多。 只適用于中等大小的分子體系，對(duì)于一些復(fù)雜的體系難以處理。半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算的優(yōu)點(diǎn)是計(jì)算速度快、計(jì)算所需的磁盤空間和計(jì)算機(jī)內(nèi)存小、計(jì)算的 體系大；缺點(diǎn)是計(jì)算產(chǎn)生的誤差隨意性大，使得結(jié)構(gòu)差異很大的體系依據(jù)半經(jīng)驗(yàn) 計(jì)算的結(jié)構(gòu)來進(jìn)行性質(zhì)比較時(shí)，往往可靠性不高。藥物受體相互作用力類型 共價(jià)鍵：藥物與受體的某些原子共享一對(duì)或數(shù)對(duì)電子。 疏水作用：兩個(gè)不溶于水的分子或分子的一部分之間的相互作用，能量效應(yīng)和熵 效應(yīng)等熱力學(xué)作用，使疏水基團(tuán)趨于集聚在一起。氫鍵作用：與電負(fù)性大的原子X （氟、氯、氧、氮等）共價(jià)結(jié)合的氫，如與負(fù)

11、電 性大的原子Y （與X相同的也可以）接近，在X與Y之間以氫為媒介，生成X-H Y 形的鍵。這種鍵稱為氫鍵。氫鍵具有飽和性和方向性。電荷轉(zhuǎn)移：通過供體分子的電子從最高占有分子軌道轉(zhuǎn)移導(dǎo)受體分子的最低空分 子軌道，造成電荷的偏離，使兩者結(jié)合起來，生成電子轉(zhuǎn)移復(fù)合物。范德華力：相鄰的電中性原子之間存在的微弱吸引力，它由瞬間偶極引起，屬于 非特異性力，極性分子和非極性分子都存在著這種力。靜電作用 離子鍵：兩個(gè)具有相反電荷的離子之間的靜電引力。靜電引力不受方 向的影響。螯合作用：具有供電子基團(tuán)的化合物與同一個(gè)金屬離子結(jié)合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合 物，該過程稱作螯合作用。簡(jiǎn)述線性自由能相關(guān)方法的內(nèi)容。又稱為H

12、ansch 藤田分析法，是描述藥物分子與受體相互作用（即藥物活性值C） 與藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、疏水性參數(shù)n、電性效應(yīng)。、空間效應(yīng)Es參數(shù)的相關(guān) 關(guān)系。僅用于描述同源物生物活性與各取代基理化參數(shù)間的依賴關(guān)系。 log（l/C）二kln2+k2n+k3o+k4Es+ksklk4代表各項(xiàng)因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)，即權(quán)重。描述蛋白質(zhì)四級(jí)結(jié)構(gòu)中各自的主要作用力。 一級(jí)結(jié)構(gòu)：肽鍵（共價(jià)鍵）二級(jí)結(jié)構(gòu)：氫鍵 三級(jí)結(jié)構(gòu)：疏水作用、-靜電作用、-范德華力 四級(jí)結(jié)構(gòu)：疏水作用、-二硫鍵、-離子鍵簡(jiǎn)述類藥五原則內(nèi)容。類藥五原則用于篩選類藥分子的基本法則，符合“五原則”的化合物會(huì)有更好的 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中

13、會(huì)有更高的生物利用度，因而也更有可 能成為口服藥物。五條基本法則以下分子量小于 500；氫鍵給體數(shù)目小于 5；氫鍵受體數(shù)目小于 l0；脂水分配系數(shù)小于 5；可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過 l0 個(gè)。簡(jiǎn)述先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的主要途徑。偶然發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選天然有效成分已有藥物 藥物合成中間體 組合化學(xué)方法 合理藥物設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法 局部修飾：同系物變化、環(huán)結(jié)構(gòu)變換、構(gòu)象限制、手性變換 生物電子等排體功能團(tuán)反轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化結(jié)構(gòu)拼合簡(jiǎn)述常見的前藥設(shè)計(jì)方法 提高生物利用度 增強(qiáng)水溶性 延長藥物作用時(shí)間 降低藥物毒副作用 提高作用部位特異性 部位指向性藥物輸送 部位特異性藥物釋放簡(jiǎn)述前藥設(shè)計(jì)的意義 改善在體內(nèi)的吸收

14、 延長作用時(shí)間 提高藥物的穩(wěn)定性 改善藥物的溶答案度 消除藥物的苦味 提高組織選擇性簡(jiǎn)述 CADD 在藥物研發(fā)中應(yīng)用方向。 靶蛋白的識(shí)別 高通量虛擬篩選 化合物優(yōu)化 機(jī)理研究理化性質(zhì)參數(shù)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建簡(jiǎn)述蛋白質(zhì)晶體學(xué)如何幫助發(fā)現(xiàn)藥物？ 分子水平上闡明藥物的作用機(jī)制 構(gòu)效關(guān)系的分析結(jié)構(gòu)輔助的先導(dǎo)化合物優(yōu)化 以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì) 用X-射線晶體學(xué)來篩選簡(jiǎn)述同源建模步驟。 氨基酸序列獲取 模板蛋白的篩選：數(shù)據(jù)庫搜索，模板的確定 與模板序列的比對(duì) 模型的初步構(gòu)建模型的優(yōu)化模型評(píng)價(jià)簡(jiǎn)述分子對(duì)接原理和基本步驟。原理：分子對(duì)接是將已知三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中的分子逐一放在靶標(biāo)分子的活性位點(diǎn) 處。通過不斷優(yōu)化受體化

15、合物的位置、構(gòu)象、分子內(nèi)部可旋轉(zhuǎn)鍵的二面角和受體 的氨基酸殘基側(cè)鏈和骨架,并預(yù)測(cè)其結(jié)合模式、親和力和通過打分函數(shù)挑選出接 近天然構(gòu)象的與受體親和力最佳的配體，從而尋找受體小分子化合物與靶標(biāo)大分 子作用的最佳構(gòu)象的一種理論模擬分子間作用的方法?；静襟E： 確定活性位點(diǎn) 調(diào)整受體或配體的構(gòu)象 計(jì)算復(fù)合物的結(jié)合能 最佳受體配體復(fù)合物構(gòu)象簡(jiǎn)述藥效團(tuán)模型方法的概念和原理。 定義：從一組活性化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā)，確定化合物共同的藥效作用模式，并依此 設(shè)計(jì)新的化合物。原理：結(jié)合藥效團(tuán)信息，總結(jié)出對(duì)活性至關(guān)重要的基團(tuán)及它們之間的空間關(guān)系， 反推受體的立體形狀、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，從而推測(cè)得到靶點(diǎn)物質(zhì)信息。簡(jiǎn)述比較分子力場(chǎng)

16、與線性自由能相關(guān)關(guān)系兩種方法的異同點(diǎn)。 兩者出發(fā)點(diǎn)、方法、維數(shù)不同，但有一定的對(duì)應(yīng)性和相似性。 物理化學(xué)性質(zhì)與周圍的各種勢(shì)場(chǎng)的分布有內(nèi)在聯(lián)系 分子勢(shì)場(chǎng)包含理化參數(shù)所表示的信息理化參數(shù)是分子勢(shì)場(chǎng)的具體體現(xiàn) 比較分子力場(chǎng)方法中的氫離子、水分子、甲基探針分別對(duì)應(yīng)于線性自由能相關(guān)關(guān) 系中的電子效應(yīng)、疏水常數(shù)、立體參數(shù)。比較分子力場(chǎng)是線性自由能相關(guān)關(guān)系的深化和發(fā)展。線性自由能相關(guān)關(guān)系使用的 立體參數(shù)只是給出總體積或粗略的立體性質(zhì)，對(duì)于描述構(gòu)型、構(gòu)象是無能為力的。 兩種方法都是以能量的變化為計(jì)算依據(jù)的。線性自由能相關(guān)關(guān)系只用于同種結(jié)構(gòu)類型的化合物。CoMFA能對(duì)結(jié)構(gòu)差異較大的 不同種類化合物做分析。虛擬篩

17、選的一般流程。 確定相關(guān)藥物靶點(diǎn) 設(shè)計(jì)虛擬篩選策略 初步過濾：排除非類藥 虛擬篩選：藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接 生物活性評(píng)價(jià)原子生長法和碎片連接法兩個(gè)方法的比較 原子生長法：是一種從頭藥物設(shè)計(jì)方法，它是指在受體活性部位根據(jù)靜電性質(zhì)、 氫鍵性質(zhì)、疏水性質(zhì)逐個(gè)增加原子，以生長出與受體活性部位的形狀、性質(zhì)互補(bǔ) 的新分子。 碎片連接法：是一種從頭藥物設(shè)計(jì)方法，它將受點(diǎn)區(qū)域劃分為不同子區(qū)域，將不 同的形狀和性質(zhì)分子碎片（如，單一官能團(tuán)）對(duì)接上去，再將子區(qū)域的碎片連接 起來，就得到一個(gè)完整的分子。構(gòu)建分子的單元不同，前者為原子，后者為分子碎片。生成分子的方式不同，前 者是逐一連接，后者是先生成各個(gè)碎片，再將碎片

18、連接起來。簡(jiǎn)述藥物虛擬篩選的概念以及其一般流程。 概念：藥物虛擬篩選也稱藥物計(jì)算機(jī)篩選，即在進(jìn)行生物活性篩選之前，利用計(jì) 算機(jī)上的分子對(duì)接軟件模擬目標(biāo)靶點(diǎn)與候選藥物之間的相互作用，計(jì)算兩者之間 的親和力大小，以降低實(shí)際篩選化合物數(shù)目，同時(shí)提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率。 一般流程：確定相關(guān)藥物靶點(diǎn)設(shè)計(jì)虛擬篩選策略 初步過濾：排除非類藥 虛擬篩選：藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接生物活性評(píng)價(jià)什么是前藥？簡(jiǎn)述常見的前藥設(shè)計(jì)方法。概念：用化學(xué)方法將具有活性的原藥與某種基團(tuán)相連接，轉(zhuǎn)變成無活性的新化合 物。常見的前藥設(shè)計(jì)方法： 提高生物利用度 增強(qiáng)水溶性延長藥物作用時(shí)間降低藥物毒副作用 提高作用部位特異性 部位指向性藥物輸送