學(xué)術(shù)培訓(xùn)-注射用洛鉑

1、德國(guó)原研 一類新藥 專利保護(hù) 國(guó)家醫(yī)保 注射用洛鉑高效低毒 不交叉耐藥市場(chǎng)部 2注射用洛鉑通用名：洛鉑 英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，樂鉑，絡(luò)鉑 化學(xué)名：1,2 - 二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑J.Welink, et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.3洛鉑的引進(jìn)、消化吸收、再創(chuàng)新

2、德國(guó)ASTA Medica 原研；2004年9月海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國(guó)的知識(shí)產(chǎn)權(quán), 獲得獨(dú)家生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)專利（ZL94106670.3）和一類新藥證書；2005年3月建成洛鉑凍干粉針生產(chǎn)線，通過國(guó)家GMP認(rèn)證；2005年9月獲SFDA生產(chǎn)批件，50mg規(guī)格上市；2007年4月被遴選為國(guó)家十一五“863計(jì)劃”重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目；2008年3月獲SFDA補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)批件，10mg規(guī)格上市；2008年10月獲SFDA擴(kuò)大適應(yīng)癥臨床研究批件；2009年11月被遴選為國(guó)家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年3月“863計(jì)劃”課題通過科技部 驗(yàn)收(結(jié)題)2011年12月被遴選為貴州省重大科技專項(xiàng)；2012年9月被

3、遴選為國(guó)家十二五重點(diǎn)科技 攻關(guān)項(xiàng)目。鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatinsunplatin45分子特點(diǎn)鉑類通用名分子式分子量手性結(jié)構(gòu)第1代順鉑(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡鉑C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈達(dá)鉑C2H8N2O3Pt303.18非第3代奧沙利鉑C8H14N2O4Pt397.29單一對(duì)映結(jié)構(gòu)體第3代洛鉑C9H18N2O3Pt397.34非對(duì)映異構(gòu)體6理化性質(zhì)微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30-不到100ml

4、中溶解鉑類通用名水中溶解度溶解度酸堿度第1代順鉑1mg/ml微溶5.57.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.07.0第2代奈達(dá)鉑10mg/ml略溶5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.07.0第3代洛鉑26mg/ml略溶6.08.07Adduct作用機(jī)制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneNuclear membraneTransmembraneDissociationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-8藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) (24h) 順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑血漿蛋白結(jié)合率

5、% 90 3527 7525尿液排泄量%19-3467445070Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健,袁志芳,劉偉娜等.國(guó)產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究.中國(guó)藥學(xué)雜志,2007; 42(24): 1888-1891.9不良反應(yīng)不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達(dá)鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+耳毒性+外周神經(jīng)毒性+血小板減少+消化道毒性+劑量限制性腎毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神經(jīng)毒性血小

6、板減少白細(xì)胞減少+10洛鉑的特性利益組織分布快 血藥濃度高 洛鉑蛋白結(jié)合率低 腎臟清除快 毒副反應(yīng)低 洛鉑尿液排泄率高 起效快、作用強(qiáng) 體內(nèi)不易蓄積 洛鉑抗癌譜 與順鉑相似洛鉑抗癌活性 與順鉑相當(dāng)，比卡鉑更強(qiáng)洛鉑乳酸合鉑 水溶性好、穩(wěn)定 洛鉑二氨甲基環(huán)丁烷 不交叉耐藥 11二、洛鉑臨床應(yīng)用前景以鉑類為基礎(chǔ)的一、二線聯(lián)合化療；胸腹腔灌注化療；動(dòng)脈灌注化療；術(shù)中、術(shù)后局部用藥。13樂鉑單藥治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究姜文奇,林桐榆,徐瑞華,管忠震. 浙江腫瘤, 1998,4(4):241-24257例SCLC患者 ，中位年齡59歲，均為 III, IV期；其中初治47例，復(fù)治10例。Lobaplati

7、n 50mg/m2, iv gtt, q3w75.4%42.5%40.0%42.1%CR= 1 PR= 231415 海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司申辦者 程 穎 教授主要研究者 吉林省腫瘤醫(yī)院臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位洛鉑聯(lián)合依托泊苷與順鉑聯(lián)合依托泊苷一線治療廣泛期SCLC有效性及安全性的動(dòng)態(tài)隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心臨床研究1616中心編號(hào)研究中心負(fù)責(zé)人1解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授（PI )2吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授（CO PI）3軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院劉曉晴教授4中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院姜文奇教授5大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉基巍教授6中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉云鵬教授7青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院梁軍教授8河北醫(yī)科大學(xué)

8、附屬腫瘤醫(yī)院劉巍教授9哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院于雁教授10福建省腫瘤醫(yī)院黃誠(chéng)主任11浙江省腫瘤醫(yī)院范云主任12湖北省人民醫(yī)院宋啟斌主任13第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院王東教授14第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院張賀龍教授15沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院謝曉冬主任16山東大學(xué)齊魯醫(yī)院王秀問教授17山東省腫瘤醫(yī)院盛立軍主任18山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院石建華主任研究目的系統(tǒng)評(píng)估EL方案一線治療廣泛期SCLC有效性非劣效于EP方案；系統(tǒng)評(píng)估EL方案一線治療廣泛期SCLC安全性、生活質(zhì)量?jī)?yōu)效于 EP方案；初步探索循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)負(fù)荷水平與療效的關(guān)系，及其作為SCLC生物標(biāo)記物的臨床價(jià)值和意義；進(jìn)一步觀察EL方案對(duì)血清標(biāo)記物NSE、

9、CA125及CEA的影響。研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS ( RECIST 1.1版)；次要終點(diǎn)：OS、ORR、DCR ( RECIST 1.1)；安全性 (NCI -CTC AE 3.0 版)；生活質(zhì)量 歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)生活質(zhì)量核心問卷30(QLQ-C30)第3 版、肺癌問卷13(LC13) ，患者自評(píng)疾病轉(zhuǎn)歸(PRO) ；探索性終點(diǎn)：CTCs負(fù)荷水平與療效的關(guān)系。技術(shù)路線篩選隨機(jī)化 (1:1) 分組EL方案組 120例LBP 30mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d1-3EP方案組 120例DDP 80mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2

10、 iv d1-3對(duì)所有受試者進(jìn)行隨訪直至疾病進(jìn)展或死亡或研究結(jié)束每周期為21天，4-6個(gè)周期初治廣泛期SCLC患者240例定期評(píng)價(jià)有效性、安全性、生活質(zhì)量、生物標(biāo)記物治療方案*如受試者毒性恢復(fù)未滿足下一周期化療標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲后續(xù)周期開始時(shí)間，但推遲時(shí)間最長(zhǎng)不能超過14天。GroupAVP-16 100mg/m2EL regimenLBP 30mg/m2D1GroupBEP regimenDDP 80mg/m2D2D3q21d4-6 cyclesVP-16 100mg/m2人口基線特征-1指標(biāo)EL組 (n=121)EP組 (n=111)組間比較年齡(歲)MeanSD56.328.0456.39

11、8.41P=0.9520M（Q1-Q3）58（50-62）57（51-62）Min-Max37-7121-72年齡65歲N(%)19(15.70%)18(16.22%)P=0.4810性別男93(76.86%)84(75.68%)P=0.8778女28(23.14%)27(24.32%)民族漢118(97.52%)109(98.20%)P=1.0000其他3(2.48%)2(1.80%)ECOG評(píng)分013(10.74%)7(6.31%)P=0.25121108(89.26%)104(93.69%)原發(fā)灶部位左肺52(42.98%)54(48.65%)P=0.4294右肺68(56.20%)57

12、(51.35%)兩肺1(0.83%)0(0.00%)肝腦轉(zhuǎn)移無(wú)有72(59.50%)49(40.50%)64(57.66%)47(42.34%)P=0.7910研究結(jié)果人口基線特征-2指標(biāo)EL組(n=121) EP組(n=111)組間比較 分期IIIB3(2.50%)6(5.41%)P=0.3184IV117(97.50%)105(94.59%)既往抗腫瘤治療否119(98.35%)107(96.40%)P=0.4296是2(1.65%)4(3.60%)吸煙史無(wú)35(28.93%)27(24.32%)P=0.4603有86(71.07%)84(75.68%)藥物過敏史無(wú)119(98.35%)1

13、08(97.30%)P=0.6722有2(1.65%)3(2.70%)既往惡性腫瘤史無(wú)118(97.52%)111(100.00%)P=0.2482有3(2.48%)0(0.00%)是否患有基礎(chǔ)疾病無(wú)84(69.42%)74(66.67%)P=0.6744有37(30.58%)37(33.33%)研究結(jié)果PFS EL EP PMedian5.2mon5.8mon0.1892 95%CI2.807.602.808.77OS生存時(shí)間觀察截止到2014.5.22 EL EP P Median12.52mon11.24mon0.3468 95%CI9.218.98.3-17.6近期療效組別療效評(píng)定RR

14、(%)PDCR(%)PCRPRSDPDNE合計(jì)EL組0633714712152.070.083682.641.0000EP組2692012811163.96.81.98.不良事件與不良反應(yīng)組別有無(wú)合計(jì)發(fā)生率(%)P不良事件發(fā)生數(shù)A組546712144.630.0002B組773411169.37III、IV不良事件發(fā)生數(shù)A組71141215.790.0188B組179411115.32不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)A組477412138.840.0006B組694211162.16III、IV不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)A組41171213.310.0070B組159611113.51不良反應(yīng)P均0.05生活質(zhì)量QLQ-C

15、30評(píng)分生活質(zhì)量LC13評(píng)分脫發(fā)氣促治療2周期后組間各時(shí)點(diǎn)比較 P0.05 治療后組間部分時(shí)點(diǎn)比較 P0.05。結(jié)論-2EL方案安全性較EP方案更好。不良反應(yīng)總發(fā)生率：EL組vsEP組，38.84% vs 62.16%；腎毒性： EL組vsEP組，2.48%vs11.71%；惡心： EL組vsEP組，22.31%vs42.34%；嘔吐： EL組vsEP組，14.05%vs34.15%；IIIIV度不良反應(yīng)發(fā)生率：EL組vsEP組，3.31% vs 13.51%；嘔吐： EL組 vs EP組，0.83%vs11.71%；血小板減少： EL組 vs EP組，28.93% vs10.81%；以上指標(biāo)

16、組間比較 P均0.05。結(jié)論-3 EL方案患者生活質(zhì)量獲益較EP方案更顯著。EL方案惡心嘔吐、食欲減退、乏力癥狀更輕，組間比較P均0.001；EL方案氣促、脫發(fā)更輕，組間比較P均0.05 。洛鉑+依托泊苷廣泛期SCLC一線治療新選擇或可成為國(guó)人SCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案35紫杉醇聯(lián)合洛鉑或順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌48例比較劉魯平1，張玉星2 MODERN ONCOLOGY,Jan.2011,VOI.19,NO.01T1 n=24紫杉醇 135mg/m2, d1, LBP 30mg/m2, d1; q3wT2 n=24紫杉醇135mg/m2, d1,DDP 30mg/m2,d1-3 q3w 48例

17、晚期NSCLC患者 男32例, 女16例初治22例 ，復(fù)治26例 中位年齡59歲 IIIb 47例, IV17例腺癌25例, 鱗癌20例, 大細(xì)胞癌3例 Karnofsky 評(píng)分60 R36GroupRR中位緩解期中位生存期WBC(/ )Nause/Vomiting紫杉醇+LBP41.6%20周37周42.85%16.67%紫杉醇+DDP37.5%18周35周83.3%45.83%P0.050.050.050.050.05結(jié)論本研究洛鉑聯(lián)合紫杉醇與順鉑聯(lián)合紫杉醇兩組近期療效及遠(yuǎn)期療效均無(wú)顯著差異, 表明兩種方案均對(duì)晚期NSCLC 有效；不良反應(yīng)方面, 兩組均以骨髓抑制和消化道反應(yīng)為主, 不良反

18、應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(可能與樣本數(shù)太少有關(guān)) , 且均可耐受；洛鉑方案值得臨床進(jìn)一步推廣及應(yīng)用。38解放軍八一醫(yī)院全軍腫瘤中心863國(guó)家重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目 海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司申辦者PI：秦叔逵 教授 CO PI：程穎 教授主要研究者臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位 2008L09400臨床研究批件號(hào)洛鉑聯(lián)合紫杉醇與卡鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC有效性及安全性的多中心、動(dòng)態(tài)隨機(jī)、平行對(duì)照的期臨床研究3939中心編碼研究中心負(fù)責(zé)人1解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授（PI)2吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授 （CO PI）3復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授4第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院王杰軍教授5中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院林桐榆教

19、授6第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院劉文超教授7青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院梁軍教授8安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院陳振東教授9山東省腫瘤醫(yī)院郭其森教授10福建省腫瘤醫(yī)院黃誠(chéng)教授11河北省腫瘤醫(yī)院劉巍教授12山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院石建華13同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院伍鋼教授14第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院張賀龍教授15南京軍區(qū)福州總醫(yī)院歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)教授三、洛鉑腔內(nèi)灌注化療的研究進(jìn)展胸(腹)腔灌注化療優(yōu)勢(shì)是一種有效的局部化療措施可使抗腫瘤藥物直接與腔內(nèi)臟器和腔內(nèi)膜直接接觸較全身靜脈化療有局部藥物濃度高、藥物在腔內(nèi)代謝緩慢及全身毒副作用小的特點(diǎn)在預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)及控制癌性腔內(nèi)積液方面作用顯著與熱療具有明顯協(xié)同作用理想藥物對(duì)腫瘤敏感分子量大-胸腹膜穿透

20、性差，在胸腹腔內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，胸腹腔清除速度慢； 腫瘤細(xì)胞膜穿透力強(qiáng)，抗腫瘤活性強(qiáng)離子型PH值接近人體PH值，化學(xué)刺激性小溶解度好，胸腹膜物理刺激性小在生理鹽水中穩(wěn)定與熱療協(xié)同 -洛鉑優(yōu)選！洛鉑聯(lián)合恩度腔內(nèi)灌注治療頑固性惡性胸( 腹) 腔積液的臨床觀察臨床資料35例合并惡性胸腹腔積液 晚期腫瘤患者男性5例，女性20例中位年齡52（32-70）歲多次放化療和腔內(nèi)灌注化療肺癌13例，乳腺癌11例 卵巢癌6例，胃癌3例， 宮頸癌2例 翟立廣,苗振靜,馬旭輝等.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(4):413-415. 治療方法B超定位穿刺，胸水引流干凈恩度30mg+LBP40mg/m2 +NS20ml(腹腔

21、灌注為1500ml)15min翻轉(zhuǎn)體位，2h1-2次/周連續(xù)4周療效和不良反應(yīng) CR8例，PR16例，NC8例，PD3例，ORR68.6% QOL改善者26例(74.3%)，穩(wěn)定者6 例(17.1%)， 降低者3 例(8. 6)%翟立廣,苗振靜,馬旭輝等.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(4):413-415. 表. 不良反應(yīng)例(%)不良反應(yīng)I+IIIII+IV白細(xì)胞減少6（17.1%）0中性粒細(xì)胞減少5（14.3%）0血小板減少3（8.6%）0惡心、嘔吐7（20.0%）1（2.9%）乏力6（17.1%）1（2.9%）洛鉑聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液療效觀察劉葦,張偉鵬. 中醫(yī)臨床研究,2010,2(21):46-47.RGroup A 胸腔化療+熱療