復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌-藥物治療進(jìn)展-李進(jìn)課件

1、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌-藥物治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 李進(jìn)當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？持續(xù)還是打打停停？序貫還是聯(lián)合？聯(lián)合分子靶向治療的原則復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移大腸癌化療基本原則一線：奧沙利鉑或伊立替康組成的方案二線：伊立替康與奧沙利鉑交替5-Fu，伊立替康，奧沙利鉑都要用到恰當(dāng)?shù)芈?lián)合單抗可以延長(zhǎng)生存期當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？持續(xù)還是打打停停？序貫還是聯(lián)合？聯(lián)合分子靶向治療的原則當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？持續(xù)還是打打停停？序貫還是聯(lián)合？聯(lián)合分子靶向治療的原則伊立替康 +奧沙利鉑+5Fu/LV作者

2、 時(shí)間 近期有效率Souglakos J. 2002 57%Goetz MP 2003 78%追求近期有效率是主要目的FOLFOXIRI比FOLFIRI病例數(shù)：203/276FOLFOXIRI 45% ( 21 月)FOLFIRI 31% (16.5 月) （P0.05）明顯的毒副作用需要進(jìn)一步研究Souglakos J. 2004結(jié) 論1. 三藥聯(lián)合近期有效率高2. 毒性相對(duì)較大3. 適合有可能獲得完全切除的患者4. 不適合體質(zhì)差，老年患者當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？持續(xù)還是打打停停？序貫還是聯(lián)合？聯(lián)合分子靶向治療的原則以FOLFOX4方案行圍手術(shù)期化療治療

3、可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 EORTC Intergroup trial 40983Nordlinger, et. al.The Lancet2008;371:1007-1016 研究方案隨機(jī)分組手術(shù)FOLFIRI12 周期 病例數(shù)=153 病人LV/5-FU12 周期 病例數(shù)=153 病人結(jié)果： 1-year DFS: 63% 比 77%; 2-year DFS: 46% 比 51%當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？持續(xù)還是打打停停？序貫還是聯(lián)合？聯(lián)合分子靶向治療的原則游擊戰(zhàn)術(shù)-OPTIMOX1De Gramont et al., ASCO 20046x FOLFOX

4、7- 12x sLV5FU2 - 6x FOLFOX7FOLFOX4623 pts R總劑量 Oxali7801560 FOLFOX4 FOLFOX7RR (%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4 神經(jīng)毒 18.7 13.3OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P 值ORR60%59%NS2nd ORR21%25%NS奧沙利鉑再應(yīng)用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.90.05 LV5FU 的維持治療有利于延長(zhǎng) PFS 和 OS, 特別是預(yù)后不良的患者結(jié) 論 GISCAD-Trial

5、 未能切除 mCRC2個(gè)月持續(xù)治療,2個(gè)月停止與持續(xù)4個(gè)月治療進(jìn)行評(píng)估主要研究終點(diǎn): OSRFOLFIRI評(píng)價(jià)療效4 mos病例=336(Labianca ASCO 2006 #3505)GISCAD: 總結(jié)EfficacyFOLFIRICont N=163FOLFIRIInt N=168RR (%)33.636.5PFS (mo)6.56.2OS17.616.9G 3/4 (%)Diarrhea3.63.2結(jié)論:有效率沒有差別毒副作用相似 (包括3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少,腹瀉,惡心/嘔吐;疲勞)提示間歇 FOLFIRI治療可行 (提高生活質(zhì)量?)(Labianca ASCO 2006 #350

6、5)當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？持續(xù)還是打打停停？序貫還是聯(lián)合？聯(lián)合分子靶向治療的原則序慣還是聯(lián)合？CAIRO study CKTO 2002 - 2007R卡培他濱依立替康卡培他濱+ 奧沙利鉑1st line2nd line3rd line序慣聯(lián)合卡培他濱 + 依立替康卡培他濱 + 奧沙利鉑毒性反應(yīng) (%)序貫卡培他濱n=397聯(lián)合XELIRIn=398p-value手足綜合癥 1260.002腹瀉11260.001惡心 4100.004嘔吐 390.0002口腔炎120.16血栓形成/栓塞*7100.20中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱170.001*全部級(jí)別的毒性一

7、線治療的3/4級(jí)毒性反應(yīng)Koopman M et al. Lancet 2007;370:134-42安全性 手足綜合癥: (13% ,vs 6%, p=0.0009) 腹瀉 (10% ,vs 25%, p0.0001), 粒缺性發(fā)熱 ( 1% ,vs 6%, p=0.0001)有效率 OS: 16.3 月: 17.7 月 (p=0.2). 序貫治療可作為一個(gè)有效的選項(xiàng)，用于體質(zhì)弱的患者序貫 聯(lián)合當(dāng)前面臨的幾個(gè)關(guān)鍵問題二藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合？肝轉(zhuǎn)移的藥物治療？持續(xù)還是打打停停？序貫還是聯(lián)合？聯(lián)合分子靶向治療的原則Crystal 臨床研究PFS Time (mos)PFS EstimateHR =

8、 0.851 (95% CI: 0.7260.998)Stratified log-rank, p value = .04798.9 mos8 mosCetuximab + FOLFIRI, n = 599FOLFIRI, n = 5991.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.7024681012141618201-year PFS rate,23% vs. 34%Patients at RiskFOLFIRI599492402293178833516741Cetuximab + FOLFIRI59949939229819610358291251Reprinted wi

9、th permission Van Cutsem, 2007.療效和預(yù)后預(yù)測(cè)的標(biāo)記物療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物：KRAS基因突變導(dǎo)致腫瘤對(duì)EGFR抑制劑抵抗預(yù)后判斷標(biāo)記物：18號(hào)染色體長(zhǎng)臂（18q）缺失 某些分子標(biāo)記物具有上述兩種作用胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase）表達(dá) 1. Livre A, et al. Cancer Res 2006;66:39923995; 2. Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:20202027; 3. MartnezLpez E, et al. Gastroenterology 1998;114:11801

10、187; 4. Edler D, et al. J Clin Oncol 2002;20:17211728EGFR的傳導(dǎo)通路有效率 (%)5937010203040506070CRYSTAL(540例)OPUS(233例)4361FOLFIRIFOLFOX西妥昔+ FOLFIRI西妥昔 + FOLF0XCRYSTAL KRAS野生型: HR=0.68p=0.017進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低32% OPUS KRAS野生型: HR=0.57p=0.016進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低43%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618月無進(jìn)展生存0.00.10.20.30.40

11、.50.60.70.80.91.0024681012月無進(jìn)展生存西妥昔 + 化療（KRAS野生型）K-RAS無突變張娟娟K-RAS突變國(guó)家足球隊(duì)回顧性分析 作者 方案 病例數(shù) (野生:突變)有效率,人數(shù) (%)野生突變 Livre A, et al.1 西妥昔 化療89 (65:24)26 (40)0 (0) Benvenuti S, et al.2 帕尼或西妥昔或西妥昔 + 化療48 (32:16)10 (31)1 (6)De Roock W, et al.3西妥昔 或 西妥昔 + 伊立替康113 (67:46)27 (41)0 (0) Finocchiaro G, et al.4 西妥昔

12、化療81 (49:32)13 (27)2 (6) Di Fiore F, et al.5 西妥昔 + 化療59 (37:22)12 (32)0 (0) Khambata-Ford S, et al.6 西妥昔80 (50:30)5 (10)0 (0) Amado RG, et al.7 帕尼208 (124:84)21 (17)0 (0)1. Livre A, et al. J Clin Oncol 2008;26:374379; 2. Benvenuti S, et al. Cancer Res 2007;67:26432648; 3. De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508515;4. Finocchiaro G, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4021); 5. Di Fiore F, et al. Br J Cancer 2007;96:11661169; 6. Khambata-Ford S, et