低?；颊咭材軓乃≈委熤蝎@益嗎？-何兆初課件

1、低?；颊咭材軓乃≈委熤蝎@益嗎？評JUPITER風平浪靜 或 波瀾再起？廣州醫(yī)學院附一院心內(nèi)科何兆初Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內(nèi)皮功能受損動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進展性疾病治療的夢想藥物消退斑塊LDL-C 和 HDL-C 水平變化和冠心病風險的關(guān)系Third Report of the NCEP Expert Panel. /ncep_slds/men

2、u.htmLDL-C 每降低 1% 冠心病風險就降低 1% HDL-C 每上升 1% 冠心病風險就降低3%Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435他汀類試驗中LDL-C和冠心病密切相關(guān) - 低一些更好治療后的 LDL-C 水平 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS 安慰劑ASCOT - 安慰劑AFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - 安慰劑LIPID -

3、Rx4S 安慰劑CARE - RxLIPID - 安慰劑CARE - 安慰劑HPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件發(fā)生率 (%)6 二級預防 一級預防Rx 他汀類治療PRA 普伐他汀ATV 阿托伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80AFCAPS - 安慰劑瑞舒伐他汀 40 mg (n=349 IVUS 檢查)入選患者血管造影確診 CAD 的患者目標冠狀動脈：- 管腔直徑減少 50 - 病變節(jié)段 4

4、0mm對膽固醇水平無特殊要求18 歲隨訪周:血脂 血脂耐受性IVUS血脂耐受性y血脂耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入選條件評價A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burdenCAD=冠狀動脈疾病; PCI=經(jīng)皮冠脈介入;IVUS=血管腔內(nèi)超聲 IVUSASTEROID: 研究設計JAMA 2006;295:15551565終點分析：動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)變化*p0.00

5、1，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10動脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)自基線變化的百分比 (%)- 0.79%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. LDL-C (mg/dL)130.4-60.8: -53.2%HDL-C (mg/dL) 43.1-49.0: +14.7%Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. -10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴重的 10mm 節(jié)

6、段中動脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)校正的動脈粥樣硬化病變總體積中位數(shù)自基線變化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon符號秩和檢驗Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 終點分析：關(guān)鍵 IVUS 參數(shù)的變化METEOR: LDL-C, HDL-C, TG, TC 和非HDL-C改變的百分比#時間權(quán)重的修正均數(shù)*p0.001 vs 安慰劑 瑞舒伐他汀 40 mg n=624安慰劑 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-4

7、0-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C與基線比較，平均值的改變# (%)*Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12) :13441353LDL-C:155 to 78 mg/dL降脂治療指南的進展 更低的 LDL-C 目標; 更廣泛的目標群體; 需要更有效的治療ATP III2001ATP II 1993ATP I 1988歐洲2003歐洲1998歐洲1994ATP III 更新2004 看似健康、LDL-C水平正常或低于正常的人群也需要他汀治療嗎？采用LDL-C和hsCRP聯(lián)合測定的不發(fā)生心血管事件的女性幸存者hsCRP=

8、高敏C反應蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇 LDL-C中位數(shù)=3.2 mmol/L (124 mg/dL)CRP中位數(shù)=1.5 mg/L 1.000.990.980.970.960低LDL-C, 低hsCRP高 LDL-C, 高 hsCRP高 LDL-C, 低 hsCRP低 LDL-C, 高 hsCRP 不發(fā)生心血管事件的幸存者概率Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 15571565AFCAPS/TexCAPS 亞組中基線LDL-C和hsCPR所反應的洛伐他汀的有效性研究分組心血管事件發(fā)生率NNT洛伐他汀安慰劑低 LDL-C/低 hsCRP0

9、.0250.022N/A低LDL-C/高 hsCRP0.0290.05148高 LDL-C/低 hsCRP0.0200.05033高LDL-C/高 hsCRP0.0380.05558LDL-C中位數(shù)=3.9 mmol/L (149 mg/dL). hsCRP中位數(shù)=1.6 mg/LAFCAPS/TexCAPS=空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防研究; hsCRP=高敏C反應蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; N/A=未治療; NNT=為預防一項冠狀動脈事件而需要治療的人數(shù)Ridker PM et al. N Engl J Med 2001; 344: 19591965JUPITER JU

10、PITER是評價他汀類對LDL-C水平正?；虻陀谡！⒌獵RP水平升高導致心血管風險升高個體的治療效果的首個大規(guī)模、前瞻性的臨床研究該研究針對CRP水平升高導致心血管(CV)風險升高、但根據(jù)當前治療指南不符合降脂治療指征的個體，評估瑞舒伐他汀(可定 )治療對他們潛在的長期影響Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER 研究設計血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰劑 導入 16 2430413結(jié)束 6-每個月隨訪:周數(shù):隨機化 血脂CRP耐受性瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901)安慰劑 (n=8901)導入/符合要求

11、既往無CAD病史 男性 50 歲女性 60 歲LDL-C 190 mmHg 或 DBP 100 mmHg甲減: TSH 1.5 x ULNCK3 倍ULN血清肌酐 2.0 mg/dL肝功能異常 (ALT 2 倍ULN)惡性腫瘤、酗酒或藥物濫用的病史Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297CHD = 冠心病; CK = 肌酸激酶; ULN = 正常上限; SBP = 收縮壓; DBP = 舒張壓Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER 患者流程89,890 人進行了篩查17,802 人

12、進行了隨機化瑞舒伐他汀 20mgn=8,901安慰劑n=8,901失訪n=44完成研究n=8,857失訪n=37完成研究n=8,864Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207年齡 (歲)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1種族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收縮壓 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒張壓 (mmHg)80 (75-87

13、)80 (75-87)瑞舒伐他汀 安慰劑n=8901 n=8901JUPITER - 基線情況*所有數(shù)值均為中位數(shù) (四分位數(shù)間距) 或數(shù)目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207總膽固醇(mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 膽固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)HDL 膽固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯(mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.3

14、 (2.8-7.2)葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)腎小球濾過率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1)瑞舒伐他汀 安慰劑n=8901 n=8901JUPITER - 實驗室參數(shù)的基線值*hsCRP的數(shù)值是兩次篩選和隨訪所獲得數(shù)值的均數(shù)*所有數(shù)值均為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）或數(shù)目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207目前仍為吸煙者 (%)15.716.0 CHD的家族史 (

15、%) 11.211.8代謝綜合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6病史 瑞舒伐他汀 安慰劑 n=8901 n=8901 JUPITER - 病史提早發(fā)生CHD的家族史定義為男性在55歲之前、女性在65歲之前就出現(xiàn)與CHD一度相關(guān)的事件； 代謝綜合征根據(jù)AHA/NHLBI共識標準定義Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER 研究對象與既往針對無明確CHD病史患者的研究進行比較AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人數(shù)6605 659517 802男性百分比8510062時限，年5.24.91.9糖尿

16、病 %610基線血脂 mg/dL*總膽固醇221272183LDL-C150192104HDL-C36404451甘油三酯158164138hsCRP, mg/L0.2NA4.3他汀類洛伐他汀 2040 mg普伐他汀 40 mg瑞舒伐他汀 20 mgCVD=心血管疾病; CHD=冠心病; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇; hsCRP=高敏C反應蛋白; *基線血脂水平為平均值. Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 16591664Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 195

17、9-650123456789012345年安慰劑瑞舒伐他汀20 mgJUPITER 主要終點 首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血管成形術(shù)的時間出現(xiàn)主要終點患者的百分比%存在風險的患者人數(shù) RSV 8901 8412 3893 1353 538 157安慰劑 8901 8353 3872 1333 531 174危險度0.56 (95% 可信限 0.46-0.69)P0.00001Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-22072年的NNT = 95 5年的NNT* = 25*以Altman和Anderson的方法

18、為基礎外推的數(shù)據(jù)JUPITER 主要終點的組分主要終點 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動脈血管成形術(shù)的時間)非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18)0.520.34-0.790.002動脈血管成形術(shù) 1

19、31 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001不穩(wěn)定性心絞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.001*安慰劑瑞舒伐他汀 HR 95% CIp值n=8901n=8901 n(發(fā)生率*) n (發(fā)生率*)HR 危險度; CI 可信限* 發(fā)生率是每100患者年；; 由于不穩(wěn)定性心絞痛而住院; *事實上P值 65 歲9,261性別

20、0.80男性11,001女性6,801種族0.57白人12,683非白人5,117高血壓病0.53是10,208否7,586地區(qū)0.51美國或加拿大6,041其他11,761代謝綜合征0.14是7,375否10,296CHD的家族史0.07是2,045否15,684Framingham 風險積分0.9910%8,88210%8,89500.20.40.60.811.2Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207危險度(95% CI)01234567012345年安慰劑瑞舒伐他汀 20mgJUPITER 總體死亡率 全因死亡總體死亡率百分比存在風

21、險的患者人數(shù) 瑞舒伐他汀8901 8787 4312 1602 676 227 安慰劑 8901 8775 4319 1614 681 246危險度0.80 (95% 可信限 0.67-0.97)p=0.02Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207JUPITER 治療12個月后，對 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影響;瑞舒伐他汀和安慰劑之間變化的百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基線相比，變化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001*研究結(jié)束時（48個月）的P值 = 0.34Ridker P et al. N Eng J