腫瘤靶向治療藥-尼妥珠單抗介紹課件

1、尼妥珠單抗人源化的抗-EGFR單克隆抗體腫瘤靶向治療的新突破古巴分子免疫中心2008.8.29提 綱 尼妥珠單抗的介紹和其靶點EGFR尼妥珠單抗的基礎研究尼妥珠單抗的全球戰(zhàn)略EGF （生長因子）疫苗 EGFR 是HER家族的一個成員尼妥珠單抗的靶向分子EGFRErbB-1HER1EGFRErbB-2HER2neuErbB-3HER3ErbB-4HER4EGFTGF-EpiregulinBetacellulinHB-EGFHeregulinsNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinTKTKTK尼妥珠單抗的靶向分子EGFRC胞外配體結合區(qū)TK激酶區(qū)跨膜區(qū)NTKEGFR：癌基因c

2、-erbB1的表達產(chǎn)物I 型受體酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，分子量 170KDEGFR 廣泛的存在于哺乳動物正常上皮細胞表面，除了造血系統(tǒng)細胞，幾乎所有組織的細胞都有EGFR表達。大約每個細胞有50,000到100,000個EGFR，EGFR和其配體在細胞周期，血管發(fā)生，細胞增殖，分化和存活方面起了極其重要的作用。放射性配體結合分析證明許多種腫瘤細胞過表達EGFR，如結直腸癌，頭頸部癌，非小細胞肺癌等，其EGFR數(shù)量多達1,000,000 到3,000,000。EGFR是腫瘤形成和侵襲性生長的主要促進因子，其過表達意味著不良的預后 5肺癌(NSCLC)結直腸癌頭頸部腫瘤(SCCHN)腫瘤類型%結直腸

3、癌 7289頭頸部癌 95100肺癌 (NSCLC) 4080乳腺癌 1491卵巢癌 3570腎癌 5090EGFr在實體瘤中的表達EGFR在多種實體腫瘤中都有表達Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337345; Grandis et al. Cancer 1996;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 1999;53:167176; Folprecht et al. A

4、SCO 2004 (Abstract #283).腫 瘤 治 療 的 單 克 隆 抗 體 藥物靶點 抗體種類 批準的適應癥年份Rituximab 美羅華(Rituxan)CD20Chimeric, unconjugatedNon-Hodgkins lymphoma, Rheumatoid Arthritis1997Trastuzumab赫賽汀(Herceptin)HER2/neuHumanized, unconjugatedBreast cancer with HER2/neuOverexpression (1998)1998Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)吉姆單

5、抗CD33 Humanized, toxin conjugate(calicheamicin)Acute myeloid leukemia 2000Alemtuzumab (Campath)阿侖單抗CD52 Humanized, unconjugatedChronic lymphocytic leukemia 200190Y-Ibritumomab tiuxetan(Zevalin)CD20Murine, radioisotopeConjugate (yttrium-90)Non-Hodgkins lymphoma 2002131I-Tositumomab(Bexxar) 托西莫單抗CD20M

6、urine, radioisotopeConjugate (iodine-131)Non-Hodgkins lymphoma 2003Bevacizumab 貝伐單抗(Avastin)VEGFHumanized, unconjugatedColorectal cancer, Non-Small Cell Lung Breast cancer200420062008Cetuximab 西妥昔單抗(Erbitux)EGFRChimeric, unconjugatedColorectal ,Head and Neck 20042006Nimotuzumab尼妥珠單抗(CIMAher)EGFRHuma

7、nized, unconjugatedHead and Neck Glioma20052007Panitumumab(Vectibix)EGFRHuman, unconjugatedColorectal 2006尼妥珠單抗是針對EGFR的單克隆抗體，它能同EGFR的細胞外片段的3A抗原表位相結合，競爭性的阻斷配體同EGFR的結合，抑制胞內部分的EGFR酪氨酸激酶的活性 IgG1型，分子量150KD高度人源化：95激發(fā)ADCC和CDC效應抑制腫瘤細胞比內源性配體更高的親和力 (Kd=10-9)Nimotuzumab泰欣生是中國生產(chǎn)的第一個人源化單克隆抗體Nimotuzumab（尼妥珠單抗）泰欣生

8、尼妥珠單抗有相對中等度的親和力，和腫瘤組織具有較高的選擇性 尼妥珠單抗和EGFR間的解離常數(shù)是10-9M，處于有利于抗體結合腫瘤組織的窗口范圍，使用更低的劑量能獲得同其他單抗相同的治療作用，同時很少導致皮膚毒性反應如痤瘡樣皮疹和結膜炎等 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY (2004) 22:1646-1654 第二個特性：高度的選擇性第三個特性：長的半衰期人血清尼妥珠單抗的半數(shù)清除時間 (T1/2) 尼妥珠單抗的體外試驗抑制腫瘤細胞增生的研究抑制腫瘤細胞血管生成 抑制細胞周期：G1期尼妥珠單抗的體內試驗EGFR抗體對A431荷瘤鼠的短期試驗h-R3，m-R3 和 C22

9、5抗體對A431荷瘤SCID鼠長期試驗增加腫瘤細胞凋亡EGFR抗體對A431荷瘤鼠腫瘤的抑制效應小鼠在用A431細胞造模(5106 細胞/每鼠)后10天進行分組、處理，劑量為每48小時1mg ，總共4次。腫瘤體積（mm3）天Int. Journal Of Cancer 101:567-575, 2002EGFR抗體對A431荷瘤鼠的短期試驗h-R3 ，m-R3和 C225對A431荷瘤SCID鼠腫瘤的長期抑制效應:小鼠在用A431細胞造模后8天進行分組、處理，劑量為每48小時1mg 或0.25mg，總共8次。腫瘤體積（mm3）天Int. Journal Of Cancer 101:567-57

10、5, 2002EGFR抗體對A431荷瘤SCID鼠長期試驗的抑制效應8次注射后，小鼠的腫瘤已消失，因此給藥終止治療組中給藥最后2周仍有腫瘤的小鼠，腫瘤體積持續(xù)縮小就每只小鼠而言，高劑量能產(chǎn)生更好的抗腫瘤效果接受1mg的h-R3, m-R3 或 C-225治療的小鼠在首次注射的22天內腫瘤基本消失. 3個低劑量治療組，5只小鼠中有4只在8次注射后腫瘤基本消失，每組都有1只還帶有小的腫瘤CIM-BPL國際合作網(wǎng)絡日本Clinical trials Anti EGFR Antibody加拿大Clinical trialsantiEGFR AntibodyPreclinical researchHER

11、-vaccine瑞典和挪威Molecular structures Antibodies英國UCL: Viral vectorsOxford: N-glycolylated gangliosides德國Clinical trials AntiEGFR Antibody IL-2 and Treg法國和瑞士Natural AntibodiesCell death mechanisms意大利Mieloid Suppressor CellsIdiotypic networks葡萄牙和荷蘭Mathematical Moldels 馬來西亞Clinical trials of EGF vaccine印度

12、Clinical Trials Anti-EGFR antibodyAnti CD6 AntibodyEGF vaccines阿根廷Ganglioside vaccinesAIDSExperimental therapeuticcombinations巴西New fermentation technologiesand culture mediaClinical trials anti RGFAntibody and Ganglioside Vaccines韓國Clinical TrialsAnti EGFR Antibody印尼Clinical Trials anti EGFR Antibo

13、dyAnd Ganglioside Vaccines尼妥珠單抗: 全球臨床戰(zhàn)略腦腫瘤:在歐洲已進入適應癥在歐洲和北美正進行臨床試驗胰腺癌在歐洲正進行臨床試驗頭頸部腫瘤在印尼和新加坡正進行臨床試驗肺癌在印度正進行臨床試驗消化道腫瘤一線治療食道癌：巴西正進行臨床試驗古巴已出初步結果在日本由Daiichi公司申報了首個適應癥前列腺癌在古巴進行臨床試驗將晚期腫瘤轉變?yōu)橐粋€慢性疾病?腫瘤疫苗?單克隆抗體被診斷的水平腫瘤負荷終末期腫瘤復發(fā)復發(fā)診斷DFI腫瘤進展完全或部分緩解Attacktreatment1st line treatment of the advanced diseaseCIMAvax -

14、EGFEGFEGFR無信號我們的腫瘤疫苗是如何起作用的？EGF 疫苗抗EGF的免疫反應使腫瘤生長停止EGF 血清濃度抗 EGF 抗體在臨床方面我們已經(jīng)取得的成果.(1995-2008) 在古巴完成了5個12期的臨床試驗 在古巴、加拿大和英國完成了兩個2期臨床試驗 一項III期臨床試驗正在古巴進行 一項23期的臨床試驗正在馬來西亞進行超過500例晚期腫瘤病人接受了EGF疫苗治療 建立起免疫反應 安全 延長患者生存時間 良好的生活質量對所有EGF疫苗治療進展期非小細胞肺癌患者的I-II期臨床試驗資料的匯總分析所有疫苗治療的病人較同期歷史對照存活時間顯著為長疫苗治療組（n83）平均： 9.83月中位

15、： 8月同期對照（n163）平均：6.2 月中位：4.1 月Log rank檢驗：p0.0001G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8-13, 2007EGF疫苗治療前EGF 疫苗治療后在一些接受疫苗治療的患者中觀察到完全緩解和長期的穩(wěn)定疫苗治療組患者生存時間顯著長于對照組的患者Log Rank 檢驗: p = 0,0124分組平均生存時間 (月)中位生存(月)疫苗組18.5311.47對照組7.555.33接受疫苗化療疫苗續(xù)貫治療的IIIb或IV期非小細胞肺癌患者的生存優(yōu)于報道的其他治療方法1 年生存率 70 %兩項在古巴、加拿大英國完成的II期試驗當前EGF疫苗的