新藥研究與評(píng)價(jià)課件

1、新藥的臨床研究新藥系指未曾在我國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。新藥臨床研究是指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行的新藥系統(tǒng)性研究，證實(shí)或揭示試驗(yàn)用新藥的作用及不良反應(yīng)等，以確定該藥的療效與安全性。新藥臨床研究?jī)?nèi)容新藥的、期臨床試驗(yàn)新藥生物等效性試驗(yàn) 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice，GCP) 定義 是一套有關(guān)實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 ，包括參加臨床試驗(yàn)各方的責(zé)任以及方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)察稽查、記錄與報(bào)告、數(shù)據(jù)管理與分析、總結(jié)報(bào)告及質(zhì)量保證等。 目的 在于保證臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)

2、范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全 臨床試驗(yàn)的道德要求 必須符合世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。保障受試者權(quán)益的措施:倫理委員會(huì);知情同意書 臨床試驗(yàn)方法學(xué) 臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照”三項(xiàng)基本原則。對(duì)照 包括：陰性對(duì)照 安慰劑；陽(yáng)性對(duì)照 標(biāo)準(zhǔn)藥物 方法：平行對(duì)照試驗(yàn) ；交叉對(duì)照試驗(yàn) ；序貫對(duì)照試驗(yàn) 隨機(jī) randomization 單純隨機(jī)抽樣 ；均衡隨機(jī) ；均衡順序隨機(jī) ；盲法試驗(yàn) blind trial technique 雙盲法和單盲法安慰劑 placebo - 指沒有藥理活性的物質(zhì)制成

3、的與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照物。 - 安慰劑效應(yīng) 指安慰劑在一定條件下產(chǎn)生的效應(yīng)。 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用作為陰性對(duì)照監(jiān)察檢測(cè)方法的靈敏度排除精神因素的干擾排除疾病自身變化因素我國(guó)臨床試驗(yàn)分期及研究目的 期臨床試驗(yàn) 主要研究人體對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提出新藥安全的給藥方案。 期臨床試驗(yàn) 目的是確定藥物的療效和適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，找出最佳治療方案:包括劑量、給藥間隔和途徑等。 期臨床試驗(yàn) 是期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。 期臨床試驗(yàn) 也稱上市后監(jiān)察，在臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)

4、證、不良反應(yīng)、治療方案進(jìn)行擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)、特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)以及補(bǔ)充臨床試驗(yàn) 。臨床實(shí)驗(yàn)病歷數(shù)估計(jì)原則按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病歷數(shù)按專業(yè)要求估計(jì)病歷數(shù)按新藥審批要求完成病歷數(shù) - 期 2030例 - 期 100例 - 期 300例 - 期 2000例 - 生物利用度實(shí)驗(yàn) 1925例期臨床試驗(yàn) （1）研究者 有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生為主（指導(dǎo)者），和有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員。受試者： 病人，人數(shù) 100對(duì)，期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則 即四性原則 - 代表性(representativeness) - 重復(fù)性(replication) - 隨機(jī)性(randomization) - 合理性(rationality)期臨床

5、試驗(yàn) （2）期臨床試驗(yàn)研究方法： - 采取隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) - 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制 遵循臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP) - 病人依從性評(píng)價(jià) 即在臨床實(shí)驗(yàn)中病人是否按規(guī)定服藥 新藥期臨床試驗(yàn)的研究?jī)?nèi)容: - 藥效學(xué)研究 :(1) 藥效評(píng)定;(2)安全性評(píng)估 - 藥代動(dòng)力學(xué)研究 *期臨床試驗(yàn)主要解決的問題： - 確定試驗(yàn)新藥是否安全有效 - 確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案，包括治療劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)等 - 確定其不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性，并提供防治方法期臨床試驗(yàn) 擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)單位應(yīng)不少于3個(gè)，每個(gè)中心的病例數(shù)不得少于20 例

6、，共完成300例 。期臨床試驗(yàn)?zāi)康?進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 生物利用度評(píng)價(jià)方法 - 藥代動(dòng)力學(xué)法 - 藥理效應(yīng)法 一般藥代動(dòng)力學(xué)法比藥理效應(yīng)法敏感 影響生物利用度的因素 - 劑型因素 - 生理因素 - 食物因素 I期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究 * 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 新藥如為口服制劑，則進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響的研究。 人體內(nèi)、外藥物血漿蛋白結(jié)合率的研究。如新藥為前體藥或有活性代謝物者。則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究。期臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究 *新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，包括單次和多次給藥

7、的藥代動(dòng)力學(xué)研究。新藥在人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)(藥效和不良反應(yīng))的相關(guān)性研究。藥物和可能配伍用藥的其他藥物的相互作用中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。新藥在人體組織及分泌物中分泌和排泄的研究。新藥的特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括肝功能受損。腎功能受損，血流動(dòng)力學(xué)障礙，老年人等因素對(duì)人體藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。個(gè)體差異和不同種族差異(遺傳因素的影響)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) * 我國(guó)臨床療效評(píng)價(jià)采用四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)效：綜合評(píng)估指標(biāo)改善不到30%；改善：綜合評(píng)估指標(biāo)改善30%50%(含30%，不含50%)；進(jìn)步：綜合評(píng)估指標(biāo)改善50%75%(含50%和75%)；明顯進(jìn)步：綜合評(píng)估指標(biāo)改善75%以上。有效率=(改善+進(jìn)步+明顯進(jìn)步)病例數(shù)/總病例100%每項(xiàng)指標(biāo)的改善百分?jǐn)?shù)=（治療后值治療前值）/治療前值100% 相關(guān)性分析 * 與藥物有關(guān) 有合理的時(shí)間順序，從體液或組織內(nèi)測(cè)得的藥物依度獲得證實(shí)，符合受試藥的反應(yīng)特點(diǎn)，停止用藥即可改善或再次用藥又發(fā)生，不能由病人的疾病所解釋很可能與藥物有關(guān)可能與藥物有關(guān) 有合理的時(shí)間順序，可能符合或不符合已知的反應(yīng)方式，可以由患者的臨