清潔驗證風險評估課件

1、清潔驗證風險評估課件清潔驗證風險評估課件相關法規(guī)清潔驗證風險評估PDA報告29 清潔驗證考慮要點ISPE Baseline Vol 7-Mapp 提出清潔工藝的風險評估GMP（2010修訂版） 企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。相關法規(guī)清潔驗證風險評估PDA報告29 ISPE GMP（2生命周期方法的清潔驗證概述技術轉移驗證實施持續(xù)維護清潔方法開發(fā)清潔方法開發(fā)計劃產(chǎn)品理化性質分析設備結構分析實驗室研究方案/報告起草清潔SOP中試研究方案/報告方法轉移風險評估方法轉移方案/報告清潔驗證計劃清潔驗證風險評估

2、清潔驗證分析方法清潔驗證方案/報告驗證狀態(tài)維護計劃驗證狀態(tài)監(jiān)控SOP更新/再驗證生命周期方法的清潔驗證概述技術轉移驗證實施持續(xù)維護清潔清潔驗證的最大允許殘留量計算要求日治療劑量千分之一MACO=MTDD/1000B/d基于濃度（10ppm）MACO=10B基于毒理MACO：最大允許殘留量 MTDD：前一產(chǎn)品最低日治療劑量 PDE：每日允許暴露量 MBS：下一產(chǎn)品的批量 TDD：下一產(chǎn)品的日服用量清潔驗證的最大允許殘留量計算要求日治療劑量千分之一MACO=清潔驗證的分組法應用分組類型清洗方法分組清洗劑分組產(chǎn)品分組設備分組2341清潔驗證的分組法應用分組類型清洗方法分組清洗劑分組產(chǎn)品分組設符合IC

3、HQ9的典型質量風險管理流程概述此圖中并未標明判斷節(jié)點，因為在此過程中的任何一個點均可能需要做出判斷。這些判斷可能會返回上一步，并進一步尋找信息，對風險模型進行調(diào)整，甚至根據(jù)可以支持這個判斷的信息來終止風險管理流程。符合ICHQ9的典型質量風險管理流程概述此圖中并未標明判斷節(jié)清潔驗證風險評估清潔驗證的魚骨圖預防不成功的清潔驗證人員材料測量設備環(huán)境方法人員 根據(jù)此魚骨圖對影響清潔驗證的所有因素進行分析，確定每個影響因素應該如何控制，制訂相應的控制方法。清潔驗證風險評估清潔驗證的魚骨圖預防不成功的清潔驗證人員材料風險分析清潔驗證風險評估HVAC的級別溫濕度清潔設備儲存的條件環(huán)境風險分析清潔驗證風險

4、評估HVAC溫濕度清潔設備環(huán)境清潔驗證風險評估HVAC的級別（非關鍵）環(huán)境因素對清潔驗證的影響至關重要，一個良好的環(huán)境能夠保證 清潔驗證順利的進行。環(huán)境因素嚴重影響著清潔驗證過程中的微 生物殘留項目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和塵粒數(shù)要求， 在進行清潔驗證之前，必須確保HVAC系統(tǒng)PQ已經(jīng)完成，不同級 別不同的測試項目 -A級 / B級 / C級 / D級空調(diào)管路清洗：目視合格清潔驗證風險評估HVAC的級別（非關鍵）環(huán)境因素對清潔驗證的清潔驗證風險分析房間溫濕度（非關鍵）GMP要求 -必要的溫濕度要求 -公司可根據(jù)不同的工藝確定房間清洗：目視合格清潔驗證風險分析房間溫濕度（非關鍵）GMP要求

5、 -清潔驗證風險評估清潔設備儲存的條件（關鍵）清洗后的設備必須儲存在干燥的環(huán)境中，必要時增加外來的覆蓋 物，因為一個潮濕的環(huán)境很容易促進微生物的滋長。 -干凈設備保存時間（CEHT） -臟設備保存時間（DEHT） 保存時間主要針對微生物測試清潔驗證風險評估清潔設備儲存的條件（關鍵）清洗后的設備必須儲風險分析清潔驗證風險評估分析方法取樣方法清洗SOP的T.A.C.T方法風險分析清潔驗證風險評估分析方法取樣方法清洗SOP方法清潔驗證風險評估分析方法（關鍵）清潔驗證前，要完成清潔驗證相關的分析方法驗證；分析方法最好專門針對被檢測物；只要最差條件的殘留限度中包含所有的被分析物，可以采用非特定 的分析方

6、法，比如TOC；一般使用實驗室已經(jīng)有的分析方法；必須通過方法驗證證明分析方法的適用性。清潔驗證風險評估分析方法（關鍵）清潔驗證前，要完成清潔驗證相清潔驗證風險評估取樣方法（關鍵）取樣方法應該與分析方法驗證同時進行；取樣方法要進行回收率的研究，回收率應該包括如下內(nèi)容； -直接分析加樣溶液確保理論的加樣量是準確的； -了解產(chǎn)品中是否有揮發(fā)性組分-如果有，你的理論加樣量和在干燥表面上存在的 數(shù)量將不一致； -如果有揮發(fā)性組分，應該考慮組分揮發(fā)量。 -以空白Coupon試驗作為對照，證明沒有來自于MOC表面或取樣材料的 干擾； -空白的棉簽分析也可以作為棉簽法的空白對照-了解取樣材料對組分的影 響，有

7、助于確認取樣系統(tǒng)。取樣時要嚴格執(zhí)行取樣SOP 。清潔驗證風險評估取樣方法（關鍵）取樣方法應該與分析方法驗證同清潔驗證風險評估清洗SOP的T.A.C.T（關鍵）清潔依據(jù)工藝控制； - T=Time 時間 - A=Action 怎樣清潔 - C=Concentration 濃度/化學性質 - T=Temperature 溫度設備的清洗SOP是執(zhí)行清潔驗證的關鍵，在清潔驗證執(zhí)行前，清洗 SOP必須被批準；清洗SOP中必須明確規(guī)定T.A.C.T參數(shù)，SOP必須清晰易懂，操作人 員必須清楚SOP的每一步的重要性。清潔也依據(jù)清潔的條件； - W=Water 水 - I=Individual perform

8、ing cleaning 清潔的人員 - N=Nature of soil 污染物的性質 - S=Surface being cleaned 被清潔的表面清潔驗證風險評估清洗SOP的T.A.C.T（關鍵）清潔依據(jù)工風險分析清潔驗證風險評估人員培訓經(jīng)驗細心其它干擾風險分析清潔驗證風險評估人員培訓經(jīng)驗細心其它干擾清潔驗證風險評估培訓（關鍵）檢查人員需要正式培訓/證書檢查的流程要寫入SOP -方法要有一致性檢查要求應明確 -設備難清潔的位置 -設備拆卸的程度 -檢查工具/方法的標準化 -殘留物的類型：相關的產(chǎn)品/清洗工藝清潔驗證風險評估培訓（關鍵）檢查人員需要正式培訓/證書清潔驗證風險評估經(jīng)驗（關鍵

9、）取樣人員要盡量采用有經(jīng)驗的人員執(zhí)行，必須嚴格執(zhí)行取樣SOP；一般取樣人員要通過回收率考試方能執(zhí)行取樣；為避免操作人員的發(fā)揮，要反復對相關SOP進行培訓，做到所有 人員操作的一致性。清潔驗證風險評估經(jīng)驗（關鍵）取樣人員要盡量采用有經(jīng)驗的人員執(zhí)清潔驗證風險評估細心&其它干擾取樣人員和清洗操作人員在執(zhí)行過程中一定要注意細節(jié)，對于某些 檢測方法具有很高的靈敏度，粗放的操作會對結果造成干擾。清潔驗證風險評估細心&其它干擾取樣人員和清洗操作人員在執(zhí)行過風險分析清潔驗證風險評估材料清洗劑清洗工具水的質量殘留物風險分析清潔驗證風險評估材料清洗劑清洗工具水的質量殘留物清潔驗證風險評估清洗劑&清洗工具（關鍵）清

10、洗劑 -成分單一、制藥行業(yè)允許的清洗劑 -測定清洗劑的殘留 -大宗芳香型（不允許） -根據(jù)設備使用的清洗劑類型進行分組清洗工具 -沒有脫落物質 -重要清洗劑變更導致清潔驗證重新進行清潔驗證風險評估清洗劑&清洗工具（關鍵）清洗劑 -清潔驗證風險評估水的質量（關鍵）不同的水代表不同的潔凈要求 -注射用水 -微生物 -內(nèi)毒素 -純化水 -微生物清潔驗證風險評估水的質量（關鍵）不同的水代表不同的潔凈要求清潔驗證風險評估殘留物（關鍵）清潔驗證執(zhí)行的焦點對公司內(nèi)部產(chǎn)品進行分組分類 -固體制劑 -液體制劑 -膏劑根據(jù)產(chǎn)品的毒性、溶解度、批量、最低治療劑量分類清潔驗證風險評估殘留物（關鍵）清潔驗證執(zhí)行的焦點P

11、roductBatch Size (Kg)Maximum Dose (mg)Minimum Dose (mg)Equipment Area(in2)Meperidine HCl340120025149513Pentobarbital Na38050020140000Hydroxychloroquine Sulfate850120020140000Tartaric Acid7851000010140000Catyl Zephiran20586585118482Hypaque Na285750003000118482Matenide Acetate34080000100118482Pralidox

12、ime Chloride190400022097673Primaquine Phosphatanazol (Steriod)1808005085000Metolazone42200.585000Ambenonium Chloride220300585000Triene60200050085000Process Stream AProcess Stream BProcess Stream CProcess Stream DProcess Stream EMeperidine HClPentobarbital NaCetyl ZephirenPralidoxime Chl

13、orideDanazolHydroxychloroquine SulfateHypaque NaPrimaquine PhosphateMatelazoneTartaric AcidMafenide AcetateAmbenonium ChlorideTriene1000000Tox.Risk Ranking200 mg/kgHigh200-2000 mg/kgModetate2000 mg/kgLow清潔驗證風險評估案例ProductBatch Size (Kg)Maximum ProductProcess StreamSolubilitySolubility Risk RankingLD5

14、0Tox，Risk RankingTTCpHMeperidine HClASoluable in WaterLow170mg/kg500mg/kgModerate10ug/Day3.5to6.0Pentobarbital NaBSoluable in WaterLow290mg/kgModerate10ug/DayN/AHydroxychloroquine Sulfate BSoluable in cold waterLow1240mg/kgModerate10ug/Day3.5to5.5Tartaric AcidBSoluable in WaterLow7500mg/kgLow100ug/D

15、ay3.0to4.5Cotyl ZophiranCSoluable in WaterLow240 mg/kgModerate10 ug/Day3.0to4.5Hypaque NaCSoluable in WaterLow11400mg/kgHigh1 ug/Day5.5to6.5Malenide AcetateCSoluable in WaterLow600mg/kgModerate10ug/Day6.5to7Pralidoxime ChlorideDSoluable in WaterLow168mg/kgHigh1ug/Day4to5Primaquine PhosphateDSoluable

16、 in WaterLow66 mg/kgHigh1 ug/Day3.5to5.5Danazol (Steriod)EInsoluable in Water Soluable in AcetoneHigh4830 mg/kgLow100 ug/Day7.5MeiolazineEInsoluable in Water 60.3mg/L Soluable in MethonalModerate60 mg/kgHigh1 ug/Day7.5Ambenonium ChlorideESoluable in WaterLow200 mg/kgModerate10 ug/Day7.5TrieneEInsolu

17、able in WaterHigh55mg/kgHigh1 ug/Day6.5清潔驗證風險評估案例ProductProcess StreamSolubilit風險分析清潔驗證風險評估測量分析取樣設備的校準回收率試驗風險分析清潔驗證風險評估測量分析取樣設備的回收率清潔驗證風險評估分析&取樣（關鍵）樣品分析所用的所有儀器必須進行檢定，并在有效期內(nèi)；樣品檢測及分析要嚴格按照相關SOP進行。清潔驗證風險評估分析&取樣（關鍵）樣品分析所用的所有儀器必須清潔驗證風險評估設備的校準-1（關鍵）校準的定義； -根據(jù)被認同的標準，對設備的滿量程或使用量程進行測試（如果需要， 也要進行調(diào)整），以確保他們的準確性；

18、 -為產(chǎn)品、設備和員工的安全所需要； -GMP中有要求。清潔驗證風險評估設備的校準-1（關鍵）校準的定義； 清潔驗證風險評估設備的校準-2（關鍵）校準要考慮的因素； -要求證明該校準標準有可追溯性； -在任何操作之前，確認所有工藝設備和儀器的校準狀態(tài)； -任何會影響到校準的事故要報告，以確保校準結果是有效的或具有重現(xiàn)性； -確保規(guī)程清晰明確，包括要明確寫出何時需要調(diào)整-定義允許范圍一定要認真 -IQ/OQ應該能證實儀器范圍和準確度對于要求的工藝控制能力是合適的。校準和清潔 -對于所有要保證T.A.C.T的設備，都需要校準； -考慮傳感器（例如，電動噴淋球上的傳感器）是否是校準的一部分或者PM

19、程序的一部分； -確保工藝檢測/控制和清潔檢測/控制的公用儀表的量程和精確度都適用于這 兩個功能。清潔驗證風險評估設備的校準-2（關鍵）校準要考慮的因素； 清潔驗證風險評估回收率試驗（關鍵）完成不同材質回收率，進行對比，為降低風險，選擇最低回收率；一個人進行3次操作；應大于或等于50%三次結果RSD應不大于20% 。清潔驗證風險評估回收率試驗（關鍵）完成不同材質回收率，進行對ProductFrom Stainless SteelFrom SiliconeForm glass500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppm500ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppm500

20、ppm1ppm2.5ppm5.0ppm10.0ppmMeperidne HCl0.780.870.810.880.870.340.430.540.540.550.750.850.830.850.85Pentobarbital Na0.980.990.930.940.970.670.540.540.450.230.880.80.810.850.66Hydroxychloroqulne Sulfate0.951.11.010.930.980.450.530.340.450.440.980.930.931.011.2Tariaric Acid0.970.960.950.960.910.560.560

21、.540.570.580.670.720.730.770.78Cetyl Zephifan0.870.910.920.910.910.590.060.560.540.450.780.810.870.880.91Menfenide Acelele0.790.810.820.880.90.50.540.50.510.520.790.810.820.820.83Primaquine Phosphate0.780.810.780.790.790.540.450.550.550.570.890.890.850.830.84Danazol(Steriod)0.680.780.770.760.750.50.

22、560.450.560.540.560.670.690.70.71Metolazone0.450.560.670.670.690.540.540.530.590.580.670.710.730.710.71Ambenonium Chlofide0.890.880.870.890.910.310.320.460.470.510.780.770.780.780.79Triene0.450.560.550.550.670.320.360.450.560.56Cleaning AgernsCIP 1000.970.980.970.980.980.960.940.890.910.98CIP 2000.9

23、60.960.970.970.970.940.690.660.960.89Average form Surface0.820.860.860.860.830.530.530.530.570.55Worst Cass Concentration(lppm)清潔驗證風險評估案例ProductFrom Stainless SteelFro風險分析清潔驗證風險評估設備清洗設備生產(chǎn)設備設備材料幾何形狀風險分析清潔驗證風險評估設備清洗設備生產(chǎn)設備設備材料幾何形狀清潔驗證風險評估設備與產(chǎn)品直接接觸的表面是清潔驗證成功的關鍵； 我們應該準備什么？ -設備設計/建造 -設備性能 -取樣點的選擇 -設備性能文件設

24、備的特點清潔驗證風險評估設備與產(chǎn)品直接接觸的表面是清潔驗證成功的關鍵清潔驗證風險評估根據(jù)cGMP生產(chǎn)設備和設施應該被設計為易于清潔和維護-其它關鍵 的屬性應取決于生產(chǎn)工藝的特點 -弧形角 -焊縫 -密封接縫或裂縫，如需要（使用不受溫度影響的/耐化學腐蝕的防漏劑 或密封劑） -衛(wèi)生法蘭連接 -最小的死角 -具有坡度 -可以排空 -使用無添加，不產(chǎn)生反應，不吸收的材料 -平滑，拋光處理設備的設計和構造清潔驗證風險評估根據(jù)cGMP生產(chǎn)設備和設施應該被設計為易于清清潔驗證風險評估現(xiàn)有生產(chǎn)設備設計調(diào)研調(diào)研設備 找出設計中的缺陷找出有缺陷的風險盡量降低風險排序時，用設備同產(chǎn)品是否接 觸的性質對設備的每個部

25、分進 行排序是有幫助的是否接觸產(chǎn)品？是否關鍵點（污染物可能不均一的分布在下一批產(chǎn)品中的點或可能與高活性物質接觸的點）非關鍵點或偶爾接觸高風險低風險清潔驗證風險評估現(xiàn)有生產(chǎn)設備設計調(diào)研調(diào)研設備 是否接觸產(chǎn)品？特性高風險低風險被調(diào)查的設備單元降低高風險可能的措施坡度/自由排放非自由排放自由排放XXX再施工，強制流動和強制干燥無添加劑/無反應性/無吸收性的MOC主操作控制器MOC不易清潔MOC易于清潔XXX再施工，特別考慮清潔活動/化學物質，增強監(jiān)測/測試以確認清潔效果表面光滑，經(jīng)過拋光處理表面沒有設計，表面光滑處理或表面處理有很大損害表面光滑，經(jīng)過拋光處理和圓滑處理XXX表面光滑再處理，加強清洗活

26、動/化學物質加強監(jiān)測/測試以確認清潔效果清潔驗證風險評估-案例特性高風險低風險被調(diào)查的降低高風險坡度/自由排放非自由排放自性能高風險低風險被調(diào)查的設備單元減低高風險可能的措施弧形角非弧形角并且是產(chǎn)品接觸關鍵點弧形或非產(chǎn)品接觸關鍵點XXX選擇合適的清潔工具，清洗過程的特別操作指引接合處未密封或密封劑不適合嚴格的清潔條件用正確的材料密封或對產(chǎn)品/清潔不關鍵XXX更換密封劑，在那個位置使用不同的化學物質或工具，更頻繁的預防維護或更換盲管段調(diào)查有盲管或管道方向會滯留產(chǎn)品和液體沒有盲管段或方向性要求不高XXX再造，拆卸清潔或CIP后拆卸檢查和額外的離線清洗清潔驗證風險評估-案例性能高風險低風險被調(diào)查的減

27、低高風險弧形角非弧形角并且是產(chǎn)品接產(chǎn)品風險設備設計風險高低高通過改造降低風險是最好的行動計劃重新施工仍然是最好的，但程序上的改進也可能滿足要求低設備不可能有問題，但是要注意清洗程序的設計不用擔心清潔驗證風險評估產(chǎn)品風險高低高通過改造降低風險是最好的行動計劃重新施工仍然是清潔驗證風險評估設備的性能-1（目標）采集： -設備設計數(shù)據(jù) - MOC/表面處理/幾何學 -難以清潔點 -清洗SOP和清洗劑的類型 -設備表面積數(shù)據(jù) -設備系列數(shù)據(jù)開發(fā)： -回收率研究-MOC一覽表 -取樣點的識別 -取樣方法的確定 -按與清潔程序和清洗劑相關性 對設備進行分組或分類 -同組/類等效原理 -限度確定清潔驗證風險

28、評估設備的性能-1（目標）采集： -設備設清潔驗證風險評估設備的性能-2（現(xiàn)場評估）設定設備優(yōu)先權-（新的，非專用的主要的，下游的，非專用的， 次要的，上游的等等） 識別潛在的等效的設備-設備設計數(shù)據(jù)啟動評估 -識別產(chǎn)品接觸的工藝設備的材質和接觸點 -利用圖紙，供應商審計，現(xiàn)場檢測 -獲得整個設備產(chǎn)品接觸表面積值 -列出設備的清洗操作規(guī)程和清洗劑 -難于清洗的點應與操作者面談清潔驗證風險評估設備的性能-2（現(xiàn)場評估）設定設備優(yōu)先權-（清潔驗證風險評估設備的性能-3（現(xiàn)場評估）重審任何潛在等效設備等效性審核應該包括 -制造/模式/幾何外形/特點 -規(guī)模/尺寸/容量 -材質/表面光滑度 -安裝和運

29、行確認等效性 -工藝中相同位置/作用等效性還基于 -用同一個程序清洗 -用同一種清洗劑清洗 -產(chǎn)品設備鏈的公用清潔驗證風險評估設備的性能-3（現(xiàn)場評估）重審任何潛在等效設清潔驗證風險評估設備的性能-4（現(xiàn)場評估）識別取樣點和取樣技術取樣點的選擇應基于 -難以清洗和幾何形狀復雜的點-危險點 -可能不成比例的對下一工序造成污染的點（比如，灌裝針頭，排放閥， 沖模，管道等）-關鍵點 -殘留物對材質和表面處理有親和性 -工藝中的作用可能導致殘留物積聚或難以清洗殘留物取樣點的數(shù)量基于 -取樣點的數(shù)量適合于以上描述的情況 -設備的總尺寸清潔驗證風險評估設備的性能-4（現(xiàn)場評估）識別取樣點和取樣技清潔驗證風險評估設備的性能-5（舉例）1. 設備名稱2. 設備編號3. 設備描述和工藝過程中的作用 -關鍵設計特點 -關鍵性能（特別是影響清洗的性能） -關鍵點或熱點 -等效性依據(jù)（如需要） 4.材質、原料、位置5.取樣點選擇依據(jù)和取樣方法6.采樣點的數(shù)碼照片 -重點取樣區(qū)域 -取樣點的文本描述7.取樣