輸入性瘧疾的診治課件

1、輸入性瘧疾的診治 高 琪 博士江蘇省寄生蟲病防治研究所 本人簡介UNEP/WHO DDT專家委員會主席亞太地區(qū)消除瘧疾國家理事會主席WHO全球瘧疾控制/消除技術(shù)策略委員會委員WHO抗瘧藥使用政策評估委員會委員GF(結(jié)核/艾滋/瘧疾)技術(shù)評估專家衛(wèi)生部寄生蟲病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任蘇州大學(xué)博士生導(dǎo)師一、常用抗瘧藥物 及藥理機(jī)制（一）殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲藥物 （控制臨床癥狀） 1.磷酸氯喹 ( chloroquine） 2.磷酸哌喹( piperaquine） 3.磷酸咯萘啶(pyronaridine) 4.青蒿素類抗瘧藥及其復(fù)方（ACT） 5.國外常用抗瘧藥1. 磷酸氯喹(氯喹) 4-氨基喹啉類藥物，對各

2、種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強(qiáng)殺滅作用曾為治療瘧疾首選藥物,但在抗氯喹惡性瘧出現(xiàn)后已被其它抗瘧藥取代目前仍是治療間日瘧的首選藥物2.磷酸哌喹(哌喹) 也為4-氨基喹啉類藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強(qiáng)殺滅作用可治療抗氯喹惡性瘧，但與氯喹有交叉抗藥性目前常與青蒿素類藥物組成復(fù)方用于抗氯喹惡性瘧治療也可用作預(yù)防用藥磷酸哌喹（1） 藥代動力學(xué)： 吸收：口服后吸收良好，24h內(nèi)胃腸道吸收率達(dá)80%90%。先儲積于肝臟，8h內(nèi)肝臟中藥物含量可達(dá)給藥量的1/4左右,然后逐漸釋放入血，分布于肝、腎、肺、脾等組織內(nèi) 代謝：代謝緩慢，血漿半衰期長（9-28天），主要經(jīng)肝臟代謝后從膽汁排泄磷酸哌喹（2）毒

3、副反應(yīng)：常見一般性神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)：如頭昏、頭痛、乏力、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛等，停藥后可恢復(fù)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）可短暫升高，部分婦女有月經(jīng)不調(diào),停藥后可逐步恢復(fù)肝病患者及孕婦慎用，急性肝、腎病者禁用青蒿素類抗瘧藥（1）藥代動力學(xué)： 吸收:吸收快、分布廣的特點(diǎn)。口服1.3h達(dá)濃度高峰，靜脈注射23min后達(dá)有效濃度，較易通過血腦屏障 代謝：代謝和排泄迅速的特點(diǎn)，血漿半衰期僅為2h左右，可從尿和糞中排出，膽汁中也有排泄。青蒿素類抗瘧藥（2）毒副反應(yīng)：安全性較高，在危重病人搶救時(shí)常用23倍治療劑量藥物結(jié)構(gòu)中存在的過氧基有一定神經(jīng)毒作用，在超大劑量和連續(xù)多次用藥時(shí)，應(yīng)注意觀察其神經(jīng)毒性

4、反應(yīng)3 種青蒿素類衍生物都有一定的胚胎毒作用，懷孕3個(gè)月內(nèi)的孕婦禁用。青蒿素類抗瘧藥（1）蒿甲醚針劑 酯溶性,肌內(nèi)注射方式（2）青蒿琥酯 水溶性,靜脈推注方式（3）雙氫青蒿素 栓劑,主要兒童使用4、以青蒿素為基礎(chǔ)的復(fù)方（ACT）WHO推薦ACT理由 縮短療程(3d) 延緩抗藥性產(chǎn)生 減少青蒿素用量 降低藥物價(jià)格012week青蒿素類藥物配伍用藥原蟲密度磷酸咯萘啶 （2）毒副反應(yīng)：一般較輕,有食欲下降、腹痛、惡心、嘔吐、胃區(qū)不適等肌內(nèi)注射副反應(yīng)比口服低, 靜脈滴注最低對心臟無毒副作用。 6國外常用的抗瘧藥 奎寧(quinine)或復(fù)方奎寧（quinimax）法西達(dá)（fasidar）甲氟喹(mef

5、loquine) （1）奎寧/復(fù)方奎寧(Quinine)：奎寧毒性較大，有效殺蟲濃度與人體中毒劑 量接近，臨床治療劑量常低于有效殺蟲濃度, 故不能清除體內(nèi)瘧原蟲,常短期內(nèi)再次發(fā)作奎寧在國內(nèi)已被青蒿素類藥物取代，在非洲 使用時(shí)建議與其他抗瘧藥物聯(lián)合使用（2）甲氟喹（Mefloquine）：為喹啉甲醇類藥物，對各種瘧原蟲的紅內(nèi)期無性期均有較強(qiáng)殺滅作用口服吸收良好，34h后即達(dá)血高峰濃度，半衰期為13-40d副反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭昏，偶可致精神異常和心動過緩（二）殺肝內(nèi)期瘧原蟲的藥物伯氨喹(Primaquine)8-氨基喹啉類抗瘧藥物，是目前用于間日瘧根治的唯一藥物主要?dú)绺蝺?nèi)期瘧原蟲,紅內(nèi)期瘧原蟲

6、幾乎無作用但有抑制配子體作用,可減少傳播磷酸伯氨喹 （1）藥代動力學(xué) 吸收：口服吸收迅速而完全，分布廣泛，在肝臟中濃度最高 代謝：排泄快，血漿半衰期僅56h （2）毒副反應(yīng)：一般反應(yīng):胃腸道反應(yīng)如嘔吐、腹痛、痙攣，偶有頭暈、 嗜中性粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重反應(yīng)：6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺陷者，可致嚴(yán)重急性血管內(nèi)溶血，孕婦禁用。二、國家抗瘧藥使用規(guī)范 (送審稿) (中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) WS)本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了治療和預(yù)防瘧疾時(shí)抗瘧藥的選擇依據(jù)和使用規(guī)范本標(biāo)準(zhǔn)適用于各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)和各級疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)對瘧疾的治療和預(yù)防。范圍應(yīng)遵循安全、有效、合理和規(guī)范的原則應(yīng)根據(jù)瘧原蟲蟲種及對抗瘧藥敏感性和患者臨床

7、癥狀與體征，合理選擇藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量、療程和給藥途徑，以保證治療和預(yù)防效果并延緩抗藥性的產(chǎn)生。使用原則用于間日瘧和卵形瘧的抗瘧藥首選磷酸氯喹（簡稱氯喹）和磷酸伯氨喹（簡稱伯氨喹） 氯喹無效時(shí)，可選用磷酸哌喹（簡稱哌喹），或磷酸咯萘啶（簡稱咯萘啶），或青蒿素類復(fù)方。抗瘧藥的選擇用于惡性瘧原蟲與間日瘧/卵形瘧原蟲混 合感染者的抗瘧藥青蒿素類復(fù)方或咯萘啶，加伯氨喹抗瘧藥的選擇 預(yù)防藥 氯喹或哌喹。休止期根治藥 伯氨喹?？汞懰幍倪x擇 間日瘧和卵形瘧的抗瘧藥使用方案氯喹加伯氨喹八日方案(成人) 氯喹總劑量1200mg，分3日口服(4,2,2) 伯氨喹總劑量180mg，分8日口服(3x8)哌喹加伯氨喹八

8、日方案(成人) 哌喹總劑量1200mg，分3日口服(4,2,2) 伯氨喹總劑量180mg，分8日口服(3x8)抗瘧藥使用方案青蒿素類復(fù)方加伯氨喹八日方案(成人) 雙氫青蒿素哌喹片加伯氨喹 青蒿琥酯阿莫地喹片加伯氨喹 青蒿素哌喹片加伯氨喹 同惡性瘧,并加伯氨喹總劑量180mg，分8日服咯萘啶加伯氨喹八日方案(成人)同惡性瘧,并加伯氨喹總劑量180mg，分8日服抗瘧藥使用方案 三日瘧的抗瘧藥使用方案氯喹三日方案 氯喹總劑量1200mg，分3日口服哌喹三日方案 哌喹總劑量1200mg，分3日口服咯萘啶三日方案 咯萘啶總劑量1200mg，分3日口服青蒿素類復(fù)方方案同惡性瘧抗瘧藥使用方案惡性瘧的抗瘧藥使

9、用方案青蒿素類復(fù)方 (成人) 雙氫青蒿素哌喹片 雙氫青蒿素哌喹片總劑量8片，分2日口服 青蒿琥酯阿莫地喹片 青蒿琥酯阿莫地喹片總劑量6片，分3日口服 青蒿素哌喹片青蒿素哌喹片總劑量4片，分2日口服?？汞懰幨褂梅桨钢匕Y瘧疾的抗瘧藥使用方案青蒿素類藥物注射劑(成人) 青蒿琥酯注射劑(首選) 靜脈推注青蒿琥酯 0，12，24h各1次，每次120mg； 以后每天靜脈推注青蒿琥酯1次，每次120mg， 療程7日（或患者癥狀/體癥緩解后，改青蒿素類復(fù)方一個(gè)療程口服）抗瘧藥使用方案重癥瘧疾的抗瘧藥使用方案青蒿素類藥物注射劑(成人) 蒿甲醚注射劑 肌肉注射蒿甲醚首劑160mg，以后每日1次，每次肌肉注射蒿甲醚

10、80mg，療程7日；或患者癥狀/體征緩解后，改青蒿素類復(fù)方一個(gè)療程口服（如患者昏迷或原蟲密度5%，首劑6h后可肌肉注射蒿甲醚1次，80mg/次）抗瘧藥使用方案重癥瘧疾的抗瘧藥使用方案咯萘啶注射劑(成人) 每天1次, 每次靜脈滴注或肌肉注射咯萘啶3.2mg/Kg,連續(xù)3天。（總劑量9.6mg/kg）抗瘧藥使用方案孕婦瘧疾的抗瘧藥使用方案孕婦患間日瘧、卵形瘧或三日瘧 采用三日瘧治療中氯喹三日/哌喹三日方案孕婦患惡性瘧 妊娠3個(gè)月內(nèi)的孕婦第1日哌喹600mg頓服1次；第2、3日各1次，每次口服哌喹450mg（總劑量1500mg）抗瘧藥使用方案孕婦瘧疾的抗瘧藥使用方案孕婦患惡性瘧 妊娠3個(gè)月以上的孕婦

11、 同成人惡性瘧治療孕婦患重癥瘧疾 同成人重癥瘧疾瘧治療抗瘧藥使用方案休止期根治伯氨喹總劑量180mg，分8日口服預(yù)防服藥惡性瘧和間日瘧混合流行地區(qū) 哌喹每月1次，每次口服600mg；連續(xù)服藥4個(gè)月后，應(yīng)間隔23個(gè)月。單一間日瘧流行地區(qū) 氯喹每710日1次，每次口服氯喹300mg。 抗瘧藥使用方案三、瘧疾(重癥瘧疾)診斷(一) 流行病學(xué)史(既往病史)(二) 臨床表現(xiàn)(三) 實(shí)驗(yàn)室檢查1、患者有從非洲、東南亞等高瘧區(qū)返回史2、患者在國外曾患過瘧疾3、近二周內(nèi)有輸血史（一） 流行病學(xué)史(既往病史)全球主要瘧疾流行地區(qū)包括非洲，印度次大陸，東南亞，拉丁美洲和太平洋島國等。每年有3-5億人感染，因瘧疾死

12、亡人數(shù)達(dá)100萬，85%在非洲非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)國家大部是高瘧區(qū)，4種人體瘧原蟲均存在，但85%以上為惡性瘧印度次大陸的印度、孟加拉、不丹、尼泊爾和斯里蘭卡流行瘧疾，41%為惡性瘧，其中84%來自印度, 其次為斯里蘭卡(8%)印度次大陸的印度、孟加拉、不丹、尼泊爾和斯里蘭卡流行瘧疾，41%為惡性瘧，其中84%來自印度, 其次為斯里蘭卡(8%)太平洋地區(qū)的巴布亞新幾內(nèi)亞、菲律賓、所羅門群島和瓦努阿圖等流行瘧疾，已發(fā)現(xiàn)抗氯喹間日瘧。1、典型瘧疾癥狀 周期性發(fā)作，每天或隔天發(fā)作一次 典型癥狀:發(fā)冷、發(fā)熱、出汗 脾腫大和貧血(發(fā)作多次后多見) 昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(重癥病例)（二）臨床表現(xiàn)2、不典型

13、瘧疾(非洲多見) 原因不明發(fā)熱,熱型和發(fā)作周期不規(guī)律 胃腸型惡性瘧癥狀 中樞神經(jīng)型惡性瘧癥狀1、病原學(xué)檢測（顯微鏡血涂片）2、抗原檢測（RDT）3、基因檢測（PCR）(三)實(shí)驗(yàn)室檢查1病原學(xué)檢測（顯微鏡鏡檢血涂片） 操作簡便、敏感性高、可鑒別蟲種，計(jì)數(shù) 原蟲密度，但需要有經(jīng)驗(yàn)的化驗(yàn)員 指導(dǎo)臨床救治（原蟲密度10%或Pf晚期蟲 期提示重癥）,排除儀器誤讀。2免疫學(xué)檢測（快速免疫診斷試條RDT)操作簡單、快速，可鑒別蟲種和混合感染敏感性常低于鏡檢，不能確定原蟲密度檢測特異性、敏感性優(yōu)于鏡檢檢測時(shí)間和成本高于鏡檢 常用于病例核實(shí)、特殊診斷和抗藥性檢測3基因檢測 （PCR）P. malariaeP.

14、ovaleMarkerP. vivaxbpP. falciparum1、WHO對重癥瘧疾定義:血中查見瘧原蟲拌昏迷、嚴(yán)重貧血、腎功能衰竭、肺水腫或急性呼吸窘迫綜合征、低血糖癥、循環(huán)衰竭或休克、重度酸中毒一項(xiàng)或多項(xiàng)（四）重癥瘧疾 持續(xù)高熱：發(fā)熱原因不明，熱型不典型 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀/體癥：昏迷和抽搐 消化系統(tǒng)癥狀/體癥：腹瀉，便血 呼吸系統(tǒng)癥狀/體癥：濕羅音，呼吸衰竭 循環(huán)系統(tǒng)癥狀/體癥：肝、腎功能損害2、重癥瘧疾臨床癥狀和體癥（1）腦型瘧發(fā)熱：高熱達(dá)3940以上患者出現(xiàn)意識障礙或昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常伴高原蟲血癥、肝腎功能衰竭、重度貧血等預(yù)后兇險(xiǎn)，治療不當(dāng)常致死亡3.重癥瘧疾臨床特點(diǎn)（2）呼吸窘迫綜

15、合征和代謝性酸中毒呼吸窘迫綜合征是重癥瘧疾中僅次于腦型瘧的第二個(gè)重要指征，預(yù)后不良呼吸窘迫綜合征常反映存在代謝性酸中毒突出的肋間肌收縮和呼吸加深是代謝性酸中毒敏感和特異的關(guān)鍵表征（3）重癥瘧疾其它臨床特點(diǎn) 貧血 低血糖 高原蟲血癥 腎功能不全 循環(huán)衰竭等四、瘧疾救治案例案例一： 患者豆某某，2011年4月24日從赤道幾內(nèi)亞回國，5月5日下午身體不適前往社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站就診，抗生素治療3天。5月7日出現(xiàn)譫妄癥狀，送至市疾控中心鏡檢查見惡性瘧原蟲，期間患者病情突然加重，神志模糊，立即送市人民醫(yī)院進(jìn)行抗瘧和對癥治療，5月10日上午患者因呼吸衰竭、循環(huán)衰竭搶救無效死亡。（一）延/誤診導(dǎo)致的重癥瘧疾案例案

16、例二： 患者繆某某，2011年5月9日從莫桑比克回國，5月11日出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐腹瀉癥狀，于某市級醫(yī)院就診，并對癥治療。5月13日再次出現(xiàn)畏寒、腹瀉等癥狀，于某中醫(yī)院就診，并對癥治療。5月15日下午出現(xiàn)神志不清、大小便失禁，于當(dāng)晚23點(diǎn)送至某市級醫(yī)院搶救。次日凌晨鏡檢查檢瘧原蟲后行抗瘧和對癥治療，于5月17日上午搶救無效死亡。案例三： 患者倪某某，2012年6月12日自加蓬回國，6月13日到縣疾控中心咨詢，因無明顯癥狀未作處理，當(dāng)晚出現(xiàn)發(fā)熱在私人診所對癥治療4天。6月17日病情加重昏迷，送縣人民醫(yī)院就診，當(dāng)天縣CDC檢測查見惡性瘧原蟲，下午轉(zhuǎn)市傳染病醫(yī)院治療，因不具備透析設(shè)備和ICU病房，下午5

17、點(diǎn)轉(zhuǎn)至市第一人民醫(yī)院治療。6月18日下午4點(diǎn)30分死亡。（二）延誤診治重癥惡性瘧死亡案例(三)輸入瘧疾診治病案 入院前情況男性，42歲，08年12月25日自安哥拉回國（出國勞務(wù)1年），09年1月2日發(fā)病1月4日就診于某鎮(zhèn)醫(yī)院，對癥治療無效，1月5日出現(xiàn)抽搐昏迷1月5日11:50pm以“昏迷原因待查、肝性腦??？”收住某市級三甲醫(yī)院感染科入院檢查1月6日8Am，主任查房追問家屬，發(fā)現(xiàn)患者自安哥拉返回10余天，不排除“惡性瘧疾”10Am，急行骨穿骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，并檢出瘧原蟲輔助檢查輔助檢查輔助檢查臨床診斷1.腦型瘧疾2.急性腎功能衰竭（肝？）3.代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒4.高鉀血癥5.低鈉血癥

18、臨床治療插管呼吸機(jī)輔助和血液透析，透析20分鐘后，患者血壓80/50mmHg，自主呼吸停止，心率下降至30次/分并驟停,停止除水靜脈注射腎上腺素、阿托品0.5mg，病情垂危，提前下機(jī)回病房繼續(xù)搶救4pm找到并給蒿甲醚 160mg im ，5pm再次心跳停止，血壓測不到，經(jīng)搶救無效于6:15pm死亡。五、重癥瘧疾救治由于重癥瘧病情兇險(xiǎn)，病死率高，因此必須及時(shí)果斷的進(jìn)行搶救治療應(yīng)堅(jiān)持病因治療和對癥治療并重的原則(一)重癥瘧疾治療原則1、病因治療選用速效、低毒抗瘧藥，迅速殺滅瘧原蟲2、對癥治療針對各種癥狀和并發(fā)癥的治療措施3、必要的支持療法保持酸鹼平衡改善微循環(huán)（二）病因治療（抗蟲治療）1、首選青蒿

19、琥酯或蒿甲醚針劑沒有合適制劑時(shí)，也可采用片劑溶解后鼻飼給藥也可選用二鹽酸奎寧和磷酸咯萘啶等其他抗瘧藥進(jìn)行搶救1、青蒿琥酯（1）青蒿琥酯首劑2.4mg/Kg(成人120mg)靜脈推注；12h，24h各1次，每次120mg 靜脈推注;（2）以后每天1次，每次120mg 靜脈推注，連續(xù)7天；注1：如病情危重，可每間隔12h連續(xù)給藥，每次120mg 靜脈推注，直至患者蘇醒或原蟲消失注2：如患者蘇醒并能進(jìn)食，可改口服ACT1個(gè)療程注3：靜脈注射時(shí)，需先將5%碳酸氫鈉注射液1ml注入含青蒿琥酯60mg粉針劑中，反復(fù)振搖待溶解澄清后再注入5ml等滲葡萄糖或生理鹽水混勻，藥劑需臨用前配制，剩余的配制藥物下次不得繼續(xù)使用。注4：青蒿琥酯需靜脈緩慢推注， 120mg劑量靜脈推注不得少于2min；不能采用靜脈滴注方式給藥。1、高熱采用有