胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療

1、胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷與治療南京鼓樓醫(yī)院胃腸外科陳 剛 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Neuroendocrine Neoplasm，NEN不是一種單一的疾病，而是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性實體腫瘤。這類細(xì)胞可分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素，遍布全身，被視為彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)APUD系統(tǒng)。根據(jù)分化程度不同，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NEN又分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤Neuroendocrine Tumor，NET，和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌Neuroendocrine Carcinoma，NEC。需要強調(diào)的是，NET 和 NEC 不是一種疾病的兩個階段，而是兩種不同的惡性腫瘤，他們都可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，區(qū)別只是惡性程度的不

2、同。事實上他們從胚胎干細(xì)胞開始就已經(jīng)分化了?；旌闲韵偕窠?jīng)內(nèi)分泌癌Mixed Adenoendocrine Carcinoma, MANEC那么是指含有腺上皮細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種成分的惡性腫瘤，兩種成分各自至少占 30%。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述NET更為人熟知的名稱是 “類癌Carcinoid。1907年Oberndorfer提出類癌的概念，認(rèn)為這是一種罕見的、生長緩慢且預(yù)后良好的腫瘤。 “類癌的名稱暗示其具有良性腫瘤的特質(zhì)。事實上，所有的NET都具有惡性潛能，通常可轉(zhuǎn)移到肝臟。2000年WHO建議逐漸廢除“類癌一詞。由于已被長期廣泛使用，目前仍允許作為第二診斷。WHO建議的

3、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷方式為：部位 + 第一診斷 + 第二診斷。例如：胃 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1級類癌胰腺 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2級胰島素瘤小腸 神經(jīng)內(nèi)分泌癌WHO 2021：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級根據(jù)Ki67指數(shù)%和核分裂像10 HPF 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G2 神經(jīng)內(nèi)分泌癌Ki67 指數(shù) 2 % 320 % 20 %核分裂像 20 (10 HPF) 核分裂像是指每個視野中看到的有絲分裂中的細(xì)胞數(shù)； Ki-67蛋白是細(xì)胞增殖的標(biāo)記物，用于判斷腫瘤細(xì)胞生長 速度，高Ki-67指數(shù)提示預(yù)后不良。 5 根據(jù)胚胎起源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 被分為前腸、中腸和后腸腫瘤1-3前腸腫瘤源于呼吸道、胸腺、胃、十二指腸和胰

4、腺；中腸腫瘤源于小腸、闌尾和升結(jié)腸；后腸腫瘤源于橫、降結(jié)腸和直腸。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總覽胰腺 NETs 胰島素瘤 胰高血糖素瘤 VIP腫瘤 胃泌素瘤前腸 胸腺 食道 肺 胃 十二指腸中腸 闌尾 回腸 盲腸 升結(jié)腸后腸 遠(yuǎn)端大腸 直腸其它NEN參考文獻(xiàn)s: 1. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751. 2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2021;9(1):61-72. 3. Na

5、tional Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2021. 授權(quán)來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2021;26(18):3063-3072.每100萬人群的NET發(fā)生率來源：SEER數(shù)據(jù)庫 每100萬人群所有惡性腫瘤的發(fā)生率所有惡性腫瘤的發(fā)病率所有NET的發(fā)病率相比其它腫瘤，NET發(fā)病率增加更加迅速SEER = 監(jiān)督、流行病和末期結(jié)果.此授權(quán)來自 Yao JC, Hass

6、an M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2021;26(18):3063-3072.美國SEER數(shù)據(jù)顯示，NET的發(fā)病率在過去30年內(nèi)增加了5倍。 每100萬人群的發(fā)病率NET發(fā)病率正急劇升高8歐美人群NET發(fā)病率歐美人群NET發(fā)病率大約在2.5-5人/10萬人1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2021;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson

7、 BI, Kidd M, et al. Cancer. 2021;113:2655-2664.消化道是NET最常見的原發(fā)部位(美國 SEER 數(shù)據(jù))Yao JC et al. J Clin Oncol 2021;26:30633072 .消化系統(tǒng)肺其它/未知分布情況百分比 (%)17.2直腸13.4空腸/回腸6.40胰腺6.00胃4.00結(jié)腸3.80十二指腸3.20盲腸3.00闌尾0.80肝臟肺其他胰腺是GEP-NET最常見的原發(fā)部位(中東和亞太地區(qū))胃 6%肝臟 4%膽管和膽囊 3%網(wǎng)膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直腸 1%Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn

8、B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2021; Lisbon, Portugal. Abstr C48.2x more prevalent than pancreatic cancer參考文獻(xiàn)s: 1.2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. Cancer. 2003;97(4):934-959.GEP-NET發(fā)病率是胰腺癌的2倍SEER數(shù)據(jù)庫中的發(fā)病人數(shù)結(jié)腸直腸1GEP-NET2胃1胰腺1食道1肝膽1GEP-NET在胃腸道腫瘤發(fā)病率中排名第二發(fā)病率incidence 為 5.25/

9、10萬患病率prevalence為 35/10萬未接受過任何治療的，局部無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的GEP-NET患者 Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation. 時間月至腫瘤進(jìn)展的中位時間TTP6個月 95% CI： 3.7-9.4 未進(jìn)展的患者比例GEP-NET是一個進(jìn)展性的疾病1. Yao JC, Hassan M

10、, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2021;26(18):3063-3072. 2. Soga J. Cancer. 2005;103(8):1587-1595. 3. Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Diagn Pathol 局部轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部播散來源：SEER數(shù)據(jù)庫GEP-NET是一個進(jìn)展性的疾病即使體積很小的GEP-NET(直徑5mm)都有發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能1-3授權(quán)來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2021;26(18):3063-30

11、72.中位生存33月時間月數(shù)高分化和中分化的NET局限性局部晚期轉(zhuǎn)移性中位生存月轉(zhuǎn)移性GEP-NET患者的中位生存僅33月參考文獻(xiàn)s: 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2021;26(18):3063-3072. 2. American Cancer Society. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2021.NET: 低分化1NET: 高/中等分化1乳腺癌2肺癌2結(jié)腸直腸癌2前列腺癌2轉(zhuǎn)移性腫瘤(IV期)5年生存率 (%)轉(zhuǎn)移性GEP-NET生存率與其它晚期癌癥相似GEP-NET的

12、病癥主要包括以下三類：與激素相關(guān)的特異性病癥激素特異性綜合征胰腺NET的患者會表現(xiàn)出該病癥表現(xiàn)為低血糖胰島素瘤、消化性潰瘍病癥胃泌素瘤、霍亂樣病癥VIPoma等病癥出現(xiàn)多在疾病早期病癥特異性強，易引起臨床重視，診斷多不困難GEP-NET的臨床表現(xiàn)活性物質(zhì)釋放所致非特異性病癥類癌綜合征多出現(xiàn)在中腸NET闌尾、空回腸、盲腸、升結(jié)腸與血液中的5-羥色胺升高有關(guān)因5-羥色胺可經(jīng)肝臟滅活，因此典型病癥出現(xiàn)時，往往都已經(jīng)發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移。表現(xiàn)為潮紅、腹瀉、腹痛等病癥不典型，不容易引起臨床重視腫瘤本身引起的非特異病癥腫瘤綜合征出現(xiàn)在疾病晚期表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等。病癥盡管不典型，但是能夠引起

13、臨床重視。GEP-NET的臨床表現(xiàn)激素特異性綜合征類癌綜合征腫瘤綜合征病灶所在部位胰腺胃腸，中腸為主胃腸、胰腺癥狀出現(xiàn)時期疾病早期疾病晚期疾病晚期癥狀的特異性高低低臨床重視程度高低高18總結(jié)：GEP-NET的臨床表現(xiàn)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 無類癌綜合征70%伴類癌綜合征30% 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤無功能性45%-60%功能性 40%-55%胃泌素瘤血管活性腸肽瘤胰島素瘤胰高糖素瘤類癌綜合征Carcinoid Syndrome 皮膚潮紅(90%)其首發(fā)表現(xiàn)多為臉部和頸部紅斑，可能擴散至軀干和四肢，伴有熱感，可能持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)小時 慢性分泌性腹瀉(80%)2至30次水樣便/天，可能伴有腹

14、痛/絞痛 腹部絞痛(40%) 腸道痙攣引起的腹部病癥右心衰竭綜合癥(10%-30%)三尖瓣關(guān)閉不全和肺動脈瓣狹窄 喘鳴(15%)支氣管收縮引起的哮喘樣病癥參考文獻(xiàn): 1. Grande C, Haller DG. Semin Oncol Nursing. 2021;25(1):48-60. 面部皮膚潮紅 背部皮膚潮紅類癌綜合征：鑒別診斷 腹瀉 IBS 腸易激綜合征 IBD 炎性腸病 (Crohn 病, 潰瘍性結(jié)腸炎)皮膚潮紅 Menopausal Syndrome 更年期綜合征病史和體格檢查特征性病癥 類癌綜合征可發(fā)生于8%-35%轉(zhuǎn)移性 GEP-NET患者1,2生化標(biāo)記物3嗜鉻粒蛋白A (C

15、gA)尿5-羥吲哚乙酸 (5-HIAA)伴有類癌綜合癥者其它生物標(biāo)記物, 包括胰高血糖素、胃泌素等影像學(xué)檢查4生長抑素受體顯像 Octreoscan)CT、MRI、正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡及活檢病理學(xué)檢查4CgA/Syn/CD56、Ki-67、核分裂象參考文獻(xiàn)s: 1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J E

16、ndocrinol Invest. 2021;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.GEP-NET的系統(tǒng)方法診斷參考文獻(xiàn)s: 1. Modlin IM, Moss SF, Chung DC, Jensen RT, Snyderwine E. J Natl Cancer Inst. 2021;100(18):1282-1289.至社區(qū)醫(yī)療保健部門模糊不清的腹部病癥 可能診斷為腸易激 綜合癥 當(dāng)病癥不能痊愈時， 可能轉(zhuǎn)至?？漆t(yī)生 進(jìn)行評估轉(zhuǎn)至多個?？频尼t(yī)師病癥變重或患

17、者出現(xiàn)新的病癥 診斷依然不明轉(zhuǎn)至胃腸病學(xué)家或其它專家進(jìn)行影像學(xué)診斷轉(zhuǎn)診后患者行影像學(xué)檢查，或因其他原因行影像學(xué)掃描 肝轉(zhuǎn)移或主要病灶被發(fā)現(xiàn) 可能為偶然發(fā)現(xiàn)外科醫(yī)生、病理學(xué)活檢或手術(shù)切除活檢明確NET診斷 患者轉(zhuǎn)至腫瘤外科專家、腫瘤內(nèi)科專家或內(nèi)分泌學(xué)專家 根據(jù)腫瘤分期、組織學(xué)診斷和病癥進(jìn)行相應(yīng)治療從起病到明確診斷的時間估計為: 5至7年1非特異性病癥經(jīng)常導(dǎo)致診斷推遲血清CgA升高和/或腫瘤組織CgA免疫組化(IHC)染色可用于NET診斷靈敏度 85%，特異性 96%1其它情況可能引起CgA升高并導(dǎo)致假陽性結(jié)果1慢性胃炎、腎功能不全、質(zhì)子泵抑制劑治療CgA用于監(jiān)測治療療效在對疾病進(jìn)展的早期判斷方面

18、，較影像學(xué)診斷技術(shù)更加靈敏2參考文獻(xiàn)s: 1. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(15):1967-1973. 2. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 嗜鉻粒蛋白A (CgA): 一個有價值的診斷和預(yù)后判斷工具CgA水平可以提示腫瘤負(fù)荷1自基線值升高說明疾病進(jìn)展自基線降低可能說明治療有效2生存的獨立預(yù)測因素3，4基于CgA水平的5年生存率3,4參考文獻(xiàn)s: 1. Eriksson B, berg K,

19、Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 2. Jensen EH, Kvols L, McLoughlin JM, et al. Ann Surg Oncol. 2007;14(2):780-785. 3. Ardill JES, Erikkson B. Endocr Rel Cancer. 2003;10(4):459-462. 4. Tiensuu Janson EM, berg KE. Baillieres Clin Gasteroenterol. 1996;10(4):589-601.百分比低CgA水平5000 g/LCgA水平

20、有預(yù)后判斷價值參考文獻(xiàn)s: 1. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18. 2. Balon HR, Goldsmith SJ, Siegel BA, et al. J Nucl Med. 2001;42:(7)1134-1138. 3. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2021;9(1):61-72.生長抑素受體顯像(SRS) /銦In-111噴曲肽 (Octreoscan)1,2 敏感性約86%-95% (對胰島素瘤為10%至1

21、5%) 特異性80% (胰島素瘤除外)計算機斷層掃描(CT)和核磁共振成像(MRI)1 有助于腫瘤定位 對于 2cm、復(fù)發(fā)或大于6個息肉，應(yīng)手術(shù)切除；伴萎縮性胃炎者，加行胃竇切除以減少胃泌素分泌；III型腫瘤：行胃大部切除加周圍淋巴結(jié)清掃。局限性胃NET手術(shù)治療是pNET的最正確治療方法；在切除前，必須治療由于激素分泌過多而導(dǎo)致的病癥(術(shù)前準(zhǔn)備)胃泌素瘤(常位于十二指腸或胰頭)：組胺H2受體阻斷劑或質(zhì)子泵抑制劑；胰島素瘤：飲食控制或二氮嗪類藥物穩(wěn)定血糖；胰高血糖素瘤：靜脈輸液穩(wěn)定血糖、奧曲肽、鋅；VIP瘤：靜脈輸液和奧曲肽，糾正電解質(zhì)紊亂。局限性胰腺NET功能性P-NET， 2cm者，盡可能手

22、術(shù)切除；局部切除或摘除應(yīng)作為首選。更廣泛的切除手術(shù)，如胰腺節(jié)段性切除和胰十二指腸切除不作為常規(guī)推薦，可根據(jù)腫瘤的大小和累及情況加以選擇；除胰島素瘤外，P-NET應(yīng)選用開腹手術(shù)，以便對整個腹腔進(jìn)行探查和清掃淋巴結(jié)；非-MEN 1型胰島素瘤，可采用腹腔鏡手術(shù)，治愈率可達(dá)70-100%。局限性胰腺NET十二指腸/空、回腸/結(jié)腸NET闌尾/直腸NET腫瘤通常較小且多發(fā)，腹腔鏡手術(shù)常中轉(zhuǎn)為開腹；腫瘤 1.5cm 往往就伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；即使已有轉(zhuǎn)移，亦應(yīng)按照腫瘤外科手術(shù)原那么切除；爭取保存回盲瓣及足夠的腸管，尤其對于伴有類癌綜合征的患者；多數(shù)患者可能伴有膽汁淤積，可預(yù)防性切除膽囊?？?、回腸NET較少見，發(fā)現(xiàn)時

23、多有轉(zhuǎn)移；往往伴有其他消化道惡性腫瘤；多表現(xiàn)為無病癥的較大體積病灶，伴出血或梗阻；生物學(xué)行為比闌尾NET更具侵襲性；常規(guī)行右半結(jié)腸切除術(shù)，清掃足夠的系膜淋巴結(jié)。盲腸NET多數(shù)腫瘤位于闌尾尖端，單純闌尾切除手術(shù)已足夠；以下情況推薦標(biāo)準(zhǔn)的右半結(jié)腸切除術(shù)：闌尾基底有腫瘤浸潤2cm或大小無法確認(rèn)非根治性切除有脈管侵犯闌尾系膜受侵中、高分級腫瘤混合組織類型(如腺類癌)闌尾NET腫瘤體積較小12cm 且局限于粘膜或粘膜下層T1時可行內(nèi)窺鏡下切除手術(shù)；廣基或中等大小12cm，局限于粘膜或粘膜下層T1的遠(yuǎn)端直腸腫瘤可行經(jīng)肛切除手術(shù)；直腸腫瘤侵及固有肌層T2，如體積較小且EUS排除局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可考慮經(jīng)肛切

24、除手術(shù)；腫瘤2cm、腫瘤侵犯固有肌層或區(qū)域淋巴結(jié)陽性者，手術(shù)原那么同直腸癌。根據(jù)腫瘤與肛緣的距離，選擇低位前切除手術(shù)或腹會陰聯(lián)合切除手術(shù)。遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸NET病癥控制同廣泛期疾病常用藥物生長抑素類似物質(zhì)子泵抑制劑輔助治療目前沒有證據(jù)說明，局限期GEP-NET能從輔助治療中獲益應(yīng)定期隨訪局限性GEP-NET的其他治療NCCN指南：外科治療原那么轉(zhuǎn)移性GEP-NET對于復(fù)發(fā)灶或已經(jīng)縮小的復(fù)發(fā)灶(之前不可切除)，包括局部區(qū)域性復(fù)發(fā)或孤立的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以選擇局部一般狀態(tài)好的患者，行手術(shù)治療，但要盡可能到達(dá)完全切除；對于某些無法完整切除或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可行腫瘤次全切除(通常大于90)以控制病癥。但需

25、要有經(jīng)驗的醫(yī)生判斷范圍和可行性；P-NET術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，局部治療(切除、消融、栓塞)會增加肝膿腫和膿毒血癥的風(fēng)險。NCCN指南：外科治療原那么轉(zhuǎn)移性GEP-NET肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的適應(yīng)癥：分化良好、可切除手術(shù)死亡率5%，不伴有右心功能不全表現(xiàn)無腹腔外轉(zhuǎn)移無彌漫性腹膜轉(zhuǎn)移GEP-NET的化療GEP-NET對化療不敏感當(dāng)沒有其他治療選擇時，考慮化療鏈脲霉素 + 5-氟尿嘧啶 (有效率30%)鏈脲霉素 + 阿霉素 (有效率30%)替莫唑胺 + 卡培他濱 (有效率35%-40%)GEP-NET的靶向藥物治療抗血管生成： 舒尼替尼( Sunitinib )，小分子多激酶抑制劑。 37.5mg, qd, 一

26、直服用到病情進(jìn)展。mTOR抑制劑： 依維莫司( Everolimus )，雷帕霉素 10mg, qd, 一直服用到病情進(jìn)展。 基于上述兩個靶向藥物的期臨床試驗結(jié)果，美國NCCN指南Neuroendocrine Tumors, V1,2021對晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療進(jìn)行了更新。靶向藥物Everolimus和Sunitinib成為晚期PNET的一線治療選擇奧曲肽治療類癌綜合征短效奧曲肽 善寧 0.1mg，ih，q8h，7-14天長效奧曲肽 善龍 20-30mg ，im ，q4w 可有效控制類癌綜合征的病癥 腹瀉、皮膚潮紅等奧曲肽治療功能性PNET 血管活性腸肽瘤綜合征 胰高血糖素瘤綜合征 胃

27、泌素瘤卓-艾綜合征生長抑素信號通路抑制細(xì)胞的分泌功能和增殖活性180% 以上的NET表達(dá)生長抑素受體2,3參考文獻(xiàn)s: 1. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17(12):1733-1742. 2. Mougey AM, Adler DG. Hosp Phys. November 2007:12-20,51.3. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-731.生長抑素受體與NET相關(guān)的生長抑素信號通路PROMID: 隨機、雙盲、撫慰劑對照

28、、 III期臨床研究Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2021;27:4656-4663. 長效奧曲肽30 mg im / 28 天安慰劑im / 28 days隨機分組患者:高分化中腸NET初治患者無法進(jìn)行局部手術(shù)或已發(fā)生轉(zhuǎn)移 N = 85主要終點: 至腫瘤進(jìn)展的中位時間1:1次要終點:腫瘤客觀有效率癥狀得到控制總體生存治療至CT/MRI顯示腫瘤進(jìn)展或患者死亡長效奧曲肽 30 mg可顯著延長至腫瘤進(jìn)展時間TTP基于保守意向治療ITT分析腫瘤進(jìn)展風(fēng)險降低66% HR=0.34; 95% CI: 0.200.59; P=0.000072Rinke et al J Clin Oncol. 2021 Oct 1;27(28):4656-63在有功能和無功能腫瘤的患者中，長效奧