天然藥物化學(xué)課件(微生物藥物)

1、2021/9/131天 然 藥 物 化 學(xué)Natural Medicine Chemistry生物工程學(xué)院鄭一敏 教授2021/9/132微生物藥物及內(nèi)酰胺類抗生素研究進(jìn)展2021/9/133主要內(nèi)容一、微生物藥物概況二、微生物藥物基礎(chǔ)研究三、微生物藥物開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化四、微生物藥物重要研究領(lǐng)域五、內(nèi)酰胺類抗生素研究進(jìn)展2021/9/134一、概況 微生物藥物（Microbial medicine）就是由微生物產(chǎn)生的具有某種藥理活性和治療作用的次生代謝物質(zhì)，以及次生代謝物質(zhì)經(jīng)化學(xué)修飾、半合成等改造后形成的衍生物按有關(guān)藥品規(guī)范做成的制品。2021/9/135微生物藥物分類免疫調(diào)節(jié)劑受體調(diào)節(jié)劑酶抑制劑

2、抗生素2021/9/136發(fā)展三個(gè)階段 天然抗生素的研究 第一階段為本世紀(jì)40-50年代, 代表品種青霉素、鏈霉素、頭孢霉素等。2021/9/137抗生素的半合成研究 這一階段一直延續(xù)至今，氨卞青霉素、羥氨卞青霉素、先鋒霉素等。2021/9/138微生物藥物研究 第三階段從微生物中篩選非抗生素類的生物活性物質(zhì)，環(huán)孢菌素（Cycrosporin)、FOK-506、他汀類降血脂藥物等。2021/9/139二、微生物藥物基礎(chǔ)研究進(jìn)展 微生物資源多樣性決定了其次生代謝產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性的特異性。 1、微生物資源 2、微生物生物技術(shù)2021/9/13101、微生物資源研究 擴(kuò)大篩選來(lái)源，廣泛收集各

3、種環(huán)境下的菌種，加強(qiáng)國(guó)際合作，建立微生物菌種庫(kù)。日本這方面走在最前面。2021/9/13112、篩選研究 篩選一直是微生物藥物研究的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。體外篩選作為新藥研究有效手段的迅速發(fā)展，使新藥研究進(jìn)入到一個(gè)嶄新階段。2021/9/1312 用細(xì)胞、酶、受體來(lái)對(duì)各種來(lái)源的生物活性物質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，使新藥研究從經(jīng)典式普選向有理論指導(dǎo)下的定向設(shè)計(jì)過(guò)渡，成為這個(gè)新階段最主要的特征。2021/9/1313表1 微生物活性物質(zhì)統(tǒng)計(jì) 年限 微生物活性物質(zhì)數(shù) 年平均專利數(shù) 1981-1984 257 14 1991-1994 604 30 2000-2005 1207 125 2021/9/1314三.微生物藥物開(kāi)

4、發(fā)微生物藥物開(kāi)發(fā)程序 探索 開(kāi)發(fā)2021/9/13152021/9/1316微生物藥物開(kāi)發(fā)分工 天然產(chǎn)物的探索，天然產(chǎn)物化學(xué)（包括提取、分離、結(jié)構(gòu)測(cè)定）、化學(xué)修飾與半合成、合成等領(lǐng)域主要在大和企業(yè)研究所中進(jìn)行（表2）； 作用機(jī)制只在大學(xué)進(jìn)行； 發(fā)酵生產(chǎn)工藝研究幾乎都在企業(yè)中進(jìn)。2021/9/13172021/9/13182021/9/1319 微生物藥物開(kāi)發(fā)中各類藥物進(jìn)展 2021/9/13202021/9/1321微生物藥物開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用示例酶抑制劑 顯著降血脂作用的膽固醇生物合成抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、普伐他汀。2021/9/1322免疫調(diào)節(jié)劑 增強(qiáng)免疫反應(yīng)，如氨肽酶

5、抑制劑 Bestatin 免疫抑制劑，可以用于器官移植、治療自身免疫性疾?。?環(huán)孢菌素 FK-506 Rapamycine2021/9/13231、微生物藥物研究開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化周期逐漸增長(zhǎng)，一般8-10年。2、大投入、規(guī)?；?、大產(chǎn)出。3、更加重視創(chuàng)新和特色。4、 研究、開(kāi)發(fā)、產(chǎn)業(yè)化三位一體。微生物藥物產(chǎn)業(yè)化基本趨勢(shì)和特點(diǎn)2021/9/1324 國(guó)際性制藥公司對(duì)創(chuàng)新新藥研制給予重量級(jí)投入 一個(gè)Roche公司，就可把整個(gè)中國(guó)的Vc市場(chǎng)搞得天翻地覆，值得深思！2021/9/1325四、微生物藥物重要研究領(lǐng)域抗生素酶抑制劑受體調(diào)節(jié)劑免疫抑制劑2021/9/1326五、內(nèi)酰胺類抗生素研究進(jìn)展 內(nèi)酰胺類抗生

6、素通過(guò)共價(jià)鍵與細(xì)胞壁合成有關(guān)的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，選擇性好，是最重要的一類抗感染藥物。2021/9/1327 半個(gè)多世紀(jì)來(lái)種類日益豐富單環(huán)-內(nèi)酰胺青霉烷氧青霉烷碳青霉烯碳青霉烷青霉烯頭孢烯氧頭孢烯碳頭孢烯2021/9/1328 在來(lái)源上，產(chǎn)生菌由真菌發(fā)展到放線菌乃至細(xì)菌，而半合成與全合成-內(nèi)酰胺又有效地彌補(bǔ)了天然-內(nèi)酰胺的缺陷。2021/9/1329 在抗菌作用上，由僅對(duì)G+菌與少數(shù)G-菌有效發(fā)展到對(duì)絕大多數(shù)細(xì)菌都有較強(qiáng)作用，并出現(xiàn)了抗菌作用以外的生物活性。 抗腦損傷生物活性2021/9/1330-內(nèi)酰胺類通用名稱商品名試驗(yàn)編號(hào)開(kāi)發(fā)單位首上市國(guó) 年 注射用頭孢

7、三代 頭孢地秦 (cefodizime)NeucefTHR-22 Hoechst 日本1990 注射用頭孢四代 頭孢匹羅 (cefopirome) Cefrom HR-810 Hoechst 瑞典 1992 頭孢吡肟(cefepime) Maxipime BMY-28142 B.M.S 瑞典 1993 頭孢唑蘭(cefozopran) Firstcin SCE-2787 武田 日本 1995 頭孢瑟利(Cefoselis) Wincef FK-037 藤澤 日本 1998 口服頭孢三代 頭孢地尼(Cefdinir) Cefzon FK-482 藤澤 日本 1991 頭孢布烯(Ceftibuti

8、n) Ceftem 7432-S 鹽野義 日本 1993 頭孢帕肟酯(Cefpodoxim proxetil) Banan CS-807 三共 日本 1990 頭孢他美酯(Cefetamet pivoxil) Globocef Ro15-8075 武田墨西哥 1992 頭孢托侖酯(Cefditoren pivoxil) Meiact ME-1207 明治制果日本 1994 頭孢卡品酯(Cefcapene pivoxil) Flomox S-1108 鹽野義 日本 1997 口服頭孢二代 頭孢替安酯(cefotiam hexetil) Pansporin SCE-2174 武田 日本 1991

9、口服頭孢一代 頭孢丙烯(cefprozil) Cefzil BMY-28100 BMS 美國(guó) 1992 氯碳頭孢(loracarbef) Lorabid KT-3777 協(xié)和發(fā)酵 美國(guó) 1992 碳青霉烯 培尼培南(panipenem) Carbenin CS-976 三共 日本 1994 美洛培南(meropenem) Merrem SM-7338 住友制藥 意大利 1994 青霉烯 呋洛培南(faropenen) Farron SY-5555 Suntiry 日本 1997 -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑 他唑西林(tazocillin) Tazocin 大鵬藥品 法國(guó) 1992 2021/9/1

10、3311頭孢菌素類抗生素 頭孢菌素已由第一代發(fā)展到第三代，抗菌譜陸續(xù)擴(kuò)展，對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，已有40余種可供選用。 第三代頭孢菌素抗G-菌活性更強(qiáng)，有些品種對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌也有作用，但抗G+菌活性不如第一、二代頭孢菌素。 2021/9/1332頭孢菌素特性第一代頭孢菌素頭孢羥氨卞不耐內(nèi)酰酶第二代頭孢菌素頭孢雷特，對(duì)陰性菌強(qiáng)，對(duì)陽(yáng)性菌弱于一代，耐多數(shù)內(nèi)酰酶頭孢羥氨卞頭孢雷特2021/9/1333第三代頭孢菌素頭孢曲松，對(duì)陰性菌強(qiáng)，對(duì)陽(yáng)性菌弱于一代，抗菌譜廣，耐多數(shù)內(nèi)酰酶頭孢曲松2021/9/1334 發(fā)展方向：需要探索對(duì)G+菌與G-菌、需氧菌與厭氧菌都有強(qiáng)力抗菌作用，對(duì)多種-內(nèi)酰胺

11、酶高度穩(wěn)定的新一代頭孢菌素。 近年來(lái)的進(jìn)展，主要有三方面： 研制出了第四代頭孢菌素； 發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素； 發(fā)展口服頭孢菌素。2021/9/1335第四代頭孢菌素頭孢匹羅，對(duì)陰性菌強(qiáng)，對(duì)陽(yáng)性菌也強(qiáng)，耐內(nèi)酰酶頭孢匹羅2021/9/1336 具有免疫調(diào)節(jié)作用的頭孢菌素 頭孢地秦(cefodizime) ，其特點(diǎn)是兼具免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)免疫功能低下的感染患者可同時(shí)發(fā)揮抗菌與提高免疫功能作用。 2021/9/1337發(fā)展口服頭孢菌素 如E-1101，LB-10827，S-1090和前藥型的HR-916，KY-020，SC-004，SPD-135，RO 41-3399等不僅口服吸收好，半衰期也

12、有延長(zhǎng) 頭孢麗丁值得關(guān)注！ 2021/9/13382 青霉素類 依據(jù)來(lái)源分為： 天然青霉素、生物合成青霉素、半合成青霉素和全合成青霉素2021/9/1339關(guān)注重點(diǎn)： 擴(kuò)展抗菌譜、提高抗菌活性和增強(qiáng)對(duì)- 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性2021/9/13403碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一類-內(nèi)酰胺，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)G-菌作用點(diǎn)為PBP2與3，對(duì)G+菌與PBP1與2，對(duì)綠膿桿菌外膜的透過(guò)性大，最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)很接近，對(duì)G-菌還有一定抗生素后效應(yīng)(PAE)，與第三代頭孢菌素?zé)o交耐藥性，對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。2021/9/1341 近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛

13、培南2種，完成臨床評(píng)價(jià)的有比阿陪南。 比阿陪南2021/9/1342主要研究方向：有的品種對(duì)DHP-1(腎脫氫肽酶）不穩(wěn)定；有的品種有中樞神經(jīng)毒性；排泄速度快，半衰期短，都在1 h以內(nèi)；抗碳青霉烯酶(carbapenemase，屬B型-內(nèi)酰胺酶)分解。 合成品種多 ，值得關(guān)注！2021/9/13434青霉烯類抗生素 青霉烯與碳青霉烯相似，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)超廣譜-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌、枸櫞酸桿菌、腸球菌與厭氧菌等也有良好作用，但可被嗜麥芽黃單胞菌的金屬頭孢菌素酶L1分解。2021/9/1344臨床應(yīng)用的與完成臨床評(píng)價(jià)的青霉烯 呋羅培南（Fropenem) 利替培南酯(Riti

14、penem acexil) 舒婁培南（Sulopenem)抗菌譜廣，特別對(duì)金葡菌、糞鏈球菌等G+菌與脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌作用明顯優(yōu)于頭孢替安酯、頭孢特侖酯、頭孢克肟、頭孢克羅等口服頭孢菌素，抗G-菌活性與其他頭孢菌素相似，但對(duì)綠膿桿菌無(wú)作用。 2021/9/13455 單環(huán)類抗生素 20世紀(jì)八十年代，大部分為細(xì)菌產(chǎn)生，也有來(lái)自諾卡氏菌或鏈霉菌。 選擇性抗G-需氧菌 代表品種：氨曲南 卡魯曲南2021/9/13466 -內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑 -內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性主要是因細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，水解抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)所致。尋找-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與抗生素合用是解決耐藥性的重要途徑之一。克拉維酸、

15、舒巴坦與多種青霉素或頭孢菌素的復(fù)合劑在臨床上顯示良好療效。 2021/9/1347各國(guó)臨床應(yīng)用與正在研究的-內(nèi)酰胺酶抑制劑6.1 氧青霉烷類Clavulanic acid迄今為止未發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)修飾物超過(guò)天然克拉維酸2021/9/13486.2 氧青霉烯類6-羥乙基氧青霉烯類 6-取代氨甲基氧青霉烯類 6-羥乙基氧青霉烯類和6-取代氨甲基氧青霉烯類酶抑制活性強(qiáng)，耐水解2021/9/13496.3 青霉烷類穩(wěn)定性差，未見(jiàn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)一些衍生物活性超過(guò)克拉維酸和舒巴坦2021/9/13506.4 青霉烷砜類 這類化合物與抗生素配伍后顯示優(yōu)異療效，重要代表品種如下：舒巴坦 他唑巴坦 2021/9/135

16、1 研究發(fā)現(xiàn)Ro48-1220對(duì)A、B、C、D -內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)力抑制作用，與阿帕西林配伍，抗綠膿桿菌作用優(yōu)于亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦與替卡西林/克拉維酸值得關(guān)注！2021/9/1352 重要進(jìn)展：CL-186195和 CL-18665對(duì)現(xiàn)有-內(nèi)酰胺酶抑制劑無(wú)能為力的金屬-內(nèi)酰胺酶顯示強(qiáng)力抑制作用 CL-186195 CL-186652021/9/1353 重要進(jìn)展： 6-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷砜不僅抑制A與C組-內(nèi)酰胺酶，而且對(duì)金屬-內(nèi)酰胺酶亦有抑制作用。2021/9/13546.5 碳青霉烯 在碳青霉烯中篩選出的J-110441對(duì)多種金屬-內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)力抑制作用，而且也能強(qiáng)力抑制

17、質(zhì)粒介導(dǎo)的A組酶和染色體介導(dǎo)的C組酶 2021/9/13556.6 青霉烯類 在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉 維酸、舒巴坦、他唑巴坦強(qiáng)。BRL-42715（關(guān)注）抗MSRA和其它產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶2021/9/13566.7 單環(huán)-內(nèi)酰胺類 在單環(huán)-內(nèi)酰胺中，篩選出： RO48-1256對(duì)C組-內(nèi)酰胺酶抑制作用強(qiáng)，與頭孢他定并用可使枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌的MIC下降48倍； SYN-2190對(duì)-內(nèi)酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦強(qiáng)，與頭孢菌素并用可恢復(fù)對(duì)耐藥菌的抗菌活性。2021/9/1357RO48-1256SYN-21902021/9/1358近年上市的-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)合制劑他唑

18、西林(tazoccillin) 對(duì)臨床上重要的金葡菌產(chǎn)生的青霉素酶、G-性桿菌產(chǎn)生的TEM，SHV等質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶均有強(qiáng)力的抑制作用。-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦(tazobactam)與哌拉西林1：8組成的制劑2021/9/13597 -內(nèi)酰胺增加劑 最近發(fā)現(xiàn)，-內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑(-lactam potentiator)MC-200616與-內(nèi)酰胺類抗生素并用可使MR-SA的MIC下降500倍 MC-2006162021/9/1360表2-內(nèi)酰胺類抗生素抗MRSA的MIC變化a 類別 藥物 藥物本身的MIC/gmL-1 加入增強(qiáng)劑的MIC/gmL-1 -內(nèi)酰胺 鄰氯西林(cloxacillin

19、) 512 0.5 頭孢唑啉(cefazlin) 256 0.125 頭孢他定(ceftazidine) 256 4 亞胺培南(imipenem) 32 0.003 非-內(nèi)酰胺 萬(wàn)古霉素(vancomycin) 4 2 環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 64 32 a：加入10gmL-1 MC-200616 2021/9/13618 抗細(xì)菌以外活性的-內(nèi)酰胺 在-內(nèi)酰胺類類化合物中，還發(fā)現(xiàn)一些具有抗細(xì)菌以外的活性物質(zhì)。 抗腦損傷生物活性2021/9/13628.1 抗真菌作用 氧青霉烷(oxapenams，又稱棒烷lavams)，其衍生物，具有抗真菌作用。3-羥甲基3-羧酸3-羥乙基2021/9/1363 酰化側(cè)鏈羥基可提高抗真菌活性，如苯氧乙酰氧基棒烷等2021/9/1364 Pruess等發(fā)現(xiàn)的