從指南看骨關節(jié)炎的藥物治療0815課件

1、從指南看骨關節(jié)炎(OA)的藥物治療骨關節(jié)炎是一種常見的慢性病在40歲人群中的患病率為10%-17%160歲以上人群中的患病率為50%175歲以上人群的患病率高達80%1在超過50歲以上人群中，OA在導致長期殘疾的疾病中僅次于心血管疾病排名第二2中華醫(yī)學會風濕病學分會. 骨關節(jié)炎診斷及治療指南. 中華風濕病學雜志. 2010;14(6):416-419.呂厚山,孫鐵錚,劉忠厚. 骨關節(jié)炎的診治與研究進展. 中國骨質疏松雜志. 2004;10(1):7-22. 骨關節(jié)炎得到人們越來越多的重視骨關節(jié)炎是一種慢性炎癥性疾病炎癥反應增加OA患者的疼痛程度和病情進展風險1OA患者軟骨損傷程度與炎癥因子水平

2、密切相關2過度炎癥反應加重患者關節(jié)結構損傷，導致功能喪失Attur M,et al. Atrhritis & Rheumatism. 2011;63(7):1908-1917.Vangsness CT Jr, et al. Bull NYU Hosp Jt Dis.2011; 69(2): 122-7.骨關節(jié)炎指南在不斷更新201420132012201020072003OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritisNICE Osteoarthritis Care and management in

3、 adultsAAOS Treatment of Osteoarthritis of the knee Evidencebased guideline ACR 2012 Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip, and KneeEULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis

4、中華醫(yī)學會風濕病學分會 骨關節(jié)炎診斷及治療指南中華醫(yī)學會骨科學分會 骨關節(jié)炎診治指OARSI(The Osteoarthritis Research Society International)國際骨關節(jié)炎研究會2014年3月在Osteoarthritis Cartilage發(fā)表膝骨關節(jié)炎非外科治療指南2014 OARSI對OA治療藥物的推薦軟骨素和氨基葡萄糖透明質酸癥狀緩解：不確定改善疾?。翰贿m合阿片類藥物僅膝OA：不確定多關節(jié)OA：不適合不確定McAlindon TE, et al. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Mar;22(3):363-88. NICE

5、(National Institute for Health and Clinical Excellence)英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所2014年2月發(fā)表成人骨關節(jié)炎護理和治療指南2014 NICE對OA藥物治療的推薦（2）治療類別推薦內容NSAIDs和高選擇性COX-2抑制劑對乙酰氨基酚或局部應用NSAIDs緩解OA患者的疼痛無效時，應當考慮應用口服NSAID/COX-2抑制劑替代對乙酰氨基酚或局部應用NSAID不能完全緩解OA患者的疼痛時，應當在對乙酰氨基酚基礎上加用口服NSAID/COX-2抑制劑應用最低有效劑量的口服NSAID/COX-2抑制劑治療盡可能短的時間當采用口服NSAID/

6、COX-2抑制劑治療時，首選標準NSAID或COX-2抑制劑（不是依托考昔 60mg）。在每個病例中，需要共同處方PPI（質子泵抑制劑），選擇一個最低成本的PPI關節(jié)內注射治療對緩解骨關節(jié)炎患者的中重度疼痛而言，關節(jié)內注射皮質類固醇應被視為核心治療的一種輔助不能應用關節(jié)內注射透明質酸治療OANICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2014）AAOS(American Academy of Or

7、thopaedic Surgeons)美國骨科醫(yī)師學會2013年5月發(fā)表膝骨關節(jié)炎治療基于證據(jù)的指南（第2版）2013 AAOS對OA患者藥物治療的推薦推薦內容（針對癥狀性膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者）推薦等級不建議使用氨基葡萄糖和軟骨素強烈推薦口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬多強烈既不贊成也不反對他們使用對乙?；?、阿片類藥物以及其他鎮(zhèn)痛處理不確定既不贊成也不反對他們使用關節(jié)腔內注射糖皮質激素不確定不建議使用透明質酸強烈既不贊成也不反對他們使用關節(jié)腔內注射生長因子和/或富血小板血漿不確定The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of

8、 Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.2012 ACR對膝骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦我們有條件的推薦應用下列一種方法對乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部應用NSAIDs、曲馬多、關節(jié)注射糖皮質激素硫酸軟骨素、氨基葡萄糖、局部應用辣椒素關節(jié)腔應用透明質酸、度洛西汀、阿片類鎮(zhèn)痛藥我們有條件的推薦不能應用下列方法對下列應用我們無推薦Hochberg MC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74.中華醫(yī)學會風濕病學分會2010年

9、在 中華風濕病學雜志 發(fā)表骨關節(jié)炎診斷及治療指南中華醫(yī)學會骨科學分會2007年在 中華骨科雜志 發(fā)表骨關節(jié)炎診治指南（2007年版）EULAR(The European League Against Rheumatism) 歐洲抗風濕病聯(lián)盟2003年在 Ann Rheum Dis發(fā)表基于證據(jù)的膝骨關節(jié)炎治療方法2003 EULAR對膝骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦推薦內容（針對膝骨關節(jié)炎患者）對乙酰氨基酚是首先嘗試使用的口服鎮(zhèn)痛藥物，如果成功的話，首選長期口服鎮(zhèn)痛藥物對乙酰氨基酚治療無反應的患者應當考慮NSAIDs。對于胃腸道風險增加的患者，應當應用非選擇性NSAIDs和有效的胃保護劑，或選擇性C

10、OX-2抑制劑應用NSAIDs，包括COX-2選擇性抑制劑存在禁忌癥，無效和/或耐受差的患者，阿片類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合對乙酰氨基酚是有用的選擇SYSADOA（氨基葡萄糖硫酸鹽，硫酸軟骨素，ASU，雙醋瑞因和透明質酸）有改善癥狀的作用，可能調節(jié)結構關節(jié)腔內注射長效皮質類固醇的適用于膝關節(jié)疼痛突然加劇，尤其是伴有積液的患者Jordan KM, et al. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55.指南對骨關節(jié)炎患者藥物治療的推薦2003EULAR中國指南2012ACR2013 AAOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs對乙酰氨基酚曲

11、馬多*-*阿片類藥物氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素關節(jié)腔內注射糖皮質激素透明質酸*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及指南是基于哪些證據(jù)做出的推薦呢？OA指南對NSAIDs的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及？為什么指南一致推薦NSAIDs？Meta分析顯示口服NSAIDs可以改善OA患者的疼痛The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarth

12、ritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.AAOS推薦NSAIDs治療OA的支持證據(jù)研究終點指標19項安慰劑對照研究3個高質量（strong）14個中質量（moderate）202個終點指標171個有利于NSAIDsThe American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.薈萃分析顯示COX-2抑制劑治療髖和/或膝骨關節(jié)炎有效Lee

13、C, et al. Arthritis Rheum. 2005 Aug 15;53(4):510-8.注：研究納入了其他COX-2抑制劑，在此只列舉了celecoxib的meta分析圖選擇性COX-2抑制劑具有更好的耐受性2011年的綜述的結果表明相對于非選擇性NSAIDs而言，選擇性COX-2抑制劑具有更好的活者相似的耐受性和非選擇性NSAIDs相比，選擇性COX-2抑制劑具有更低的潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生風險 (RR 0.23, 95% CI: 0.07-0.76)Chou R, McDonagh MS, Nakamoto E, Griffin J. Analgesics for Osteoart

14、hritis: An Update of the 2006 Comparative Effectiveness Review. Rockville MD 2011 Oct.OA指南對對乙酰氨基酚的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR？為什么其余指南一致推薦對乙酰氨基酚，而AAOS不推薦呢？：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及由于NSAIDs的不良反應，醫(yī)生和患者在應用NSAIDs前更偏向于應用對乙酰氨基酚控制疼痛1,21. The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Trea

15、tment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.2. Jordan KM, et al. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55.安慰劑對照研究顯示，對乙酰氨基酚不能使患者獲益疼痛VAS評分(0-100 mm)WOMAC功能評分(0-100)患者總體滿意度(0-100 mm)疼痛VAS評分(0-100 mm)WOMAC功能評分(0-100)患者總體滿意度(0-100 mm)P=0.398P=0.499P=0.063P=0.580P=0.229P=0.660

16、三項主要癥狀指標的變化1周變化6周變化一項雙盲安慰劑對照研究，評價對乙酰氨基酚 4g/天治療779例膝骨關節(jié)炎患者的療效和安全性Miceli-Richard C, et al. Ann Rheum Dis. 2004 Aug;63(8):923-30.AAOS指南中對乙酰氨基酚推薦的變化1.少有研究直接評估對乙酰氨基酚在膝骨關節(jié)炎患者中的療效，僅有的一項安慰劑對照研究未能顯示對乙酰氨基酚治療獲益2.先前的研究結果與臨床指南基于對乙酰氨基酚每天的最高劑量4000毫克，近期有一項變化，即針對非處方藥應用患者，考慮減少對乙酰氨基酚的每日用量至3000毫克，最大劑量仍為4000毫克2008年B級推薦2

17、013年不確定The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.OA指南對曲馬多的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR*-*？為什么指南對曲馬多的推薦不一致？：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及*曲馬多包含在阿片類藥物中介紹，所以推薦等同于阿片類藥物薈萃分析顯示，曲馬多治療OA的獲益明確研究數(shù)患者數(shù)統(tǒng)計學方法效應值安慰劑對照研

18、究中疼痛強度的加權平均差異（0-100）3-平均差異（固定，95% CI）-8.47（-12.05,-4.90）安慰劑對照研究中至少中度改善的患者比例4793風險比（M-H，固定，95%CI）1.37（1.22-1.55）M-H：Mantel-Haenszel，分層分析法納入11項研究，1019例患者接受曲馬多或曲馬多/對乙酰氨基酚，920例患者接受安慰劑或活性對照藥物的薈萃分析結果顯示安慰劑對照研究中，接受曲馬多治療的患者疼痛程度更輕（-8.47），即疼痛程度比基線下降12%安慰劑對照研究中，接受曲馬多治療的患者癥狀改善37%Cepeda MS, et al. Cochrane Databa

19、se Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD005522.但曲馬多組患者不良事件的風險高于安慰劑研究數(shù)患者數(shù)統(tǒng)計學方法效應值安慰劑對照研究中出現(xiàn)輕微不良事件的患者比例4953風險比（M-H，固定，95%CI）2.27（1.77,2.66）安慰劑對照研究中出現(xiàn)嚴重不良事件的患者比例71336風險比（M-H，固定，95%CI）2.67（1.96-3.63）M-H：Mantel-Haenszel，分層分析法Cepeda MS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD005522.納入11項研究，1019例患者接受曲

20、馬多或曲馬多/對乙酰氨基酚，920例患者接受安慰劑或活性對照藥物的薈萃分析結果顯示和安慰劑相比，接受曲馬多治療的患者有2.27倍的風險出現(xiàn)輕微不良事件，有2.67倍的風險出現(xiàn)嚴重不良事件OA指南對阿片類藥物的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及？為什么在最近更新的指南中，除NICE指南外，其余對阿片類藥物的推薦均不確定呢？阿片類藥物雖可改善OA患者疼痛和功能但不良事件的發(fā)生率很高結局比較的風險（95%CI）相對效應患者數(shù)（研究）證據(jù)質量（GRADE）假定的風險相應的風險安慰劑阿片類藥物疼

21、痛強度（平均隨訪：4周）-1.8cm 變化（10cm VAS）29%改善-2.7cm 變化（10cm VAS）44%改善SMD -0.36（-0.47-0.26）2268（10）+高功能（平均隨訪：4周）-1.2（WOMAC 0-10）21%改善-1.9（WOMAC 0-10）34%改善SMD -0.33（-0.45-0.21）2268（10）+高因不良事件退出的患者數(shù)（平均隨訪：4周）17/1000患者-年69/1000患者-年（52-91）RR 4.05（3.06-5.38）2403（10）+高經受任何嚴重不良事件的患者數(shù)（平均隨訪：4周）4/1000患者-年13/1000患者-年（3-5

22、4）RR 3.35（0.83-13.56）681（3）+00低Nesch E, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD003115.高質量（+）：進一步的研究不可能改變我們對療效評估的信心低質量（+00）：進一步的研究很可能對療效評估的信心產生重要的影響，可能改變評估OA指南對氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及？為什么在最新發(fā)表的指南中，均不推薦氨基葡萄糖和/或硫酸軟骨素？氨基葡萄糖、硫酸軟骨

23、素單用或聯(lián)合不能有效減少膝骨關節(jié)炎患者的疼痛 安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC疼痛評分下降20%的患者比例（%）70.1P=0.30P=0.17P=0.09P=0.008Clegg DO, et al. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者氨基葡萄糖、硫酸軟骨素單用或聯(lián)合不能改善膝骨關節(jié)炎患者的功能安慰劑氨基葡萄糖硫酸軟骨素氨基葡萄糖+硫酸軟骨素塞來昔布WOMAC功能評分和基線相比的

24、變化Clegg DO, et al. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.P=0.87P=0.78P=0.10P=0.03一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑和西樂葆對照研究，評價氨基葡萄糖/硫酸軟骨素治療骨關節(jié)炎患者膝蓋疼痛的療效和安全性，共納入1583例患者薈萃分析同樣顯示硫酸軟骨素和氨基葡萄糖并不能減輕OA患者的疼痛BMJ. 2010 Sep 16;341:c4675.納入10項研究，3803例患者的一項網絡薈萃分析的結果顯示，和安慰劑相比，氨基葡萄糖、軟骨素單用或聯(lián)合并不能減輕關節(jié)疼痛試驗組和對照組隨時間變化疼痛強度的差異顏色較深區(qū)域代表臨床等效

25、性的面積OA指南對關節(jié)腔內注射糖皮質激素的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR？為什么其余指南均推薦關節(jié)腔內注射糖皮質激素，而AAOS指南不確定？：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及關節(jié)腔內注射糖皮質激素后短期內可以使OA患者獲益結局研究數(shù)患者數(shù)統(tǒng)計學方法效應值注射1周后疼痛（0-100 mm VAS）3161平均差異（IV，固定，95%CI）-21.91（-29.93,-13.89）注射1周后患者滿意度：改善的患者數(shù)目3158風險比（M-H，固定，95CI）1.44（1.13-1.82）薈萃分析納入28項研究，1973例

26、OA患者，對比接受關節(jié)腔內注射糖皮質激素和安慰劑、透明質酸、關節(jié)灌洗的療效和安全性和安慰劑相比，關節(jié)腔內注射糖皮質激素一周后在減輕疼痛和患者總體滿意度方面更有效有證據(jù)顯示在注射2周(RR，1.81 ；95% CI： 1.09 - 3.00)至3周( RR，3.11；95% CI： 1.61 - 6.01)后疼痛減輕，但是沒有改善功能的證據(jù)缺乏注射后4周-24周，疼痛和功能改善的證據(jù)M-H：Mantel-Haenszel，分層分析法；IV： Inverse variance, 逆方差Bellamy N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19

27、;(2):CD005328.AAOS認為關節(jié)腔內注射糖皮質激素獲益的證據(jù)不能確定AAOS指南中檢索了關節(jié)腔內注射糖皮質激素最短4周評估疼痛緩解的安慰劑對照研究，4項符合標準的研究中，只有1項研究顯示在WOMAC總體評分方面優(yōu)于安慰劑另外有研究顯示關節(jié)腔內注射糖皮質激素劣于透明質酸還有研究顯示關節(jié)腔內注射糖皮質激素劣于細針灌洗研究表明關節(jié)腔內注射糖皮質激素的效果劣于透明質酸或細針灌洗，而AAOS指南不支持透明質酸或細針灌洗的應用，因此關節(jié)腔內注射糖皮質激素獲益的證據(jù)不能確定The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.OA指南對透明質酸的推薦2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中國指南2003EULAR：推薦； ：不推薦； ：不確定； -：未提及？為什么在最新更新的指