新藥臨床研究的試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析課件

1、新藥臨床研究的試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析 謝海棠 皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院.安徽省藥物臨床評價中心 中國臨床藥理學與治療學雜志社 xiehaitang 概述General Description個體差異:遠遠大于理化指標. 種屬,遺傳,基因,環(huán)境,生理波動,病理影響藥物(敏感性,耐受性,藥代學),檢測,時序資料: 常是小樣本,多指標,多組別,多對照 對象: 常經(jīng)篩選,剔除,與自然總體不完全一致分組: 不是同一總體的自然劃分,是按專業(yè)要求分組分析: 常用量效分析,時效分析,等級分析,聯(lián)用分析設(shè)計: 除隨機,對照, 常有均衡,盲法的要求.其中劑量,時間,等級,常是自行設(shè)定的. 醫(yī)藥研究特點及統(tǒng)計中應(yīng)關(guān)注的要點

2、臨床研究經(jīng)常缺失的資料包括研究對象的納入、排除標準隨機化方法雙盲方法知情同意情況樣本量確定方法數(shù)據(jù)分析方法及描述等 103例冠心病患者和100例正常對照的多項指標，資料格式如下：分組一般情況7項血脂指標基因型Example 1: Statistics?？┻鴮﹄姶碳ぜ彝米笮氖抑骂濋摰挠绊懀瑢嶒灉y得家兔靜脈注射不同劑量的?？┻c左心室致顫閾的關(guān)系如下，試分析。 DOSE （mg/kg） 2468RESPONSE（V）7.8314.6718.8327.33Y = a + b X 以具體的參數(shù)表達量的差別以簡潔的公示描述量的變化以統(tǒng)計的方法分析隨機現(xiàn)象以數(shù)學的推導探測新的線索數(shù)據(jù)、建模、參數(shù)、模擬、決

3、策 Example 2: Research Features導言統(tǒng)計量 I Definition & BackgroundCentral Tendency & Dispersion 小結(jié) Conclusion統(tǒng)計表 II 與統(tǒng)計圖 IIIStat. Table & Graph 統(tǒng)計描述Descriptive Statistics統(tǒng)計量統(tǒng)計圖與統(tǒng)計表 什么是統(tǒng)計描述（Descriptive Statistics） 為數(shù)據(jù)畫一個圖（ Graph ） 為數(shù)據(jù)制一個表（ Table ） 為數(shù)據(jù)算一個特征性的數(shù)據(jù)( Statistic）ABCDEF450350250150500 例數(shù)有效無效有效率 (%

4、)A組100604060.0B組100802080.0簡單明了描述數(shù)據(jù)、總結(jié)規(guī)律 統(tǒng)計描述的作用 ？ 簡化 ： 提取信息 呈現(xiàn) ： 數(shù)據(jù)規(guī)律 準備 ： 數(shù)據(jù)分析 兩大類統(tǒng)計分析方法取樣 (Samping) 推斷 (Inference )總體 (Population)樣本 (Sample) 描述性統(tǒng)計（ Descriptive Statistics） 推斷性統(tǒng)計（Inferentical Statistics）統(tǒng)計表和統(tǒng)計圖Statistic Table & Graph 統(tǒng)計表 (Stat. Table) 病種 療效痊愈顯效進步無效有效率急性扁桃體炎34304100%扁桃體周圍炎531180%急

5、慢性鼻竇炎4228102290.5%急慢性中耳炎2412101191.7%痊愈顯效進步無效有效率 (%)急性扁桃體炎3430400100.0扁桃體周圍炎531104 / 5急慢性鼻竇炎4228102290.5急慢性中耳炎2412101191.7合計10573254393.3表 結(jié)果表6-9 某抗菌藥物對耳鼻喉科感染性疾病的療效 條圖（Bar Chart）：藥理學研究中最常用的圖 直條的長短表示數(shù)值大小的對比關(guān)系。我們不斷地對“Bar”的長短、高低進行比較，以深化對事物、藥物的探索和了解 線圖 (Line Chart) : 常表示時-量，時效，量效關(guān)系Happy GraphGraph Kille

6、d Him線段的升降來表示指標的變化規(guī)律。時間效果圖 / 時效圖（ Time - Effect Chart ）：線圖的一種，常用于藥動學和藥效學，表示藥效（ E）或 藥濃（C）隨時間（T）變化的過程。 散點圖 (Scatterplot) : 藥學研究中非常重要的圖 點的密集程度和趨勢表示兩種現(xiàn)象間的關(guān)系。 簡約而不簡單：圖表的自明性 統(tǒng)計的力量：南丁格爾是統(tǒng)計學家 ？Florence Nightingale18201910Mortality rates in the British Army Hostpital during the year of 1855 of the Crimean wa

7、r Wounds Other CausesPreventible Diseases 集中趨勢：我們了解“平均”嗎？ 我們很熟悉“平均”，常計算某種平均值。 我們真的很了解“平均”嗎？ 并非只有一種平均值：平均值（Average）的多樣性 當代美國的平均人是女人，平均每個女人有 2.1個孩子， 她們住在平均價值為$ 80, 000的住房中。 集中趨勢的三個經(jīng)典統(tǒng)計量 有時，平均值會讓我們誤入歧途，任何一種平均都會掩蓋數(shù)據(jù)的極值500 離散趨勢：有時我們關(guān)心數(shù)據(jù)的分散程度 A 乙班B從平衡的角度，我感到很舒適沒有一種平均值，能表現(xiàn)這種重要的不同 Central Tendency (集中趨勢) Wh

8、ere is the point that best represents the data ? Dispersion Tendency (離散趨勢) How do the data vary ( variability 變異 , different 不同 ) Dispersion ( v. Disperse ) = Scatter, 分散 The extent to which the values are cluster together ( 聚 ） scattered about （ 散 ） 離散趨勢 ( Dispersion Tendency ) 全距 ( Range )：最大值 最小

9、值兩種測壓法測得大鼠的血壓（mmHg）間接法 117 127 141 107 110 114 115 138 127 122 107 110 114 115 117 122 127 127 138 141 34mmHg (107141)直接法 128 135 140 138 142 144 130 136 155 140 128 130 135 136 138 140 140 142 144 155 27mmHg (128155)MaxMin Range大，數(shù)據(jù)較分散，精密度差 四分位數(shù)間距(Interquartile Range): 不要魚頭和魚尾MinMaxLow QuartileUppe

10、r QuartileMedian25%25%25%25%箱圖Box-Whisker簡單，但未充分利用每個數(shù)值的信息 標準差(Standard Deviation)：又是標準？又是差別？測大鼠血壓：直接法( 頸動脈 ) VS 間接法( 尾容積 )方法本身決定精密度高 Right Patient Right Drug Right Dose Right Time Right Response 離散趨勢對醫(yī)藥/藥理學研究的意義 ？ Clinical Pharmacology ( 5R ) 藥物反應(yīng)個體差異 臨床個體化藥物治療 Dispersion = Measures of Vari. 我們應(yīng)該把科學

11、研究的結(jié)果，及其數(shù)據(jù)的規(guī)律，象禮物 (present)一樣，呈現(xiàn) (present)出來。如何處置 “局外人” ( Outlier ) ？Out, liar!Your theory is wrong！Im not an outlier; I just havent found my distribution yet Outlier ( 特異數(shù) / 離群值 / 異常值 )實驗設(shè)計Experimental Design 試驗后再找統(tǒng)計學家分析數(shù)據(jù)，如同病人死后再找醫(yī)生進行尸體解剖。 Ronand A. Fisher（1890-1962） 任何一項科研工作，都應(yīng)當從科研設(shè)計入手?？蒲性O(shè)計在科研工作中

12、的地位和作用，不僅象大海上的燈塔一樣，起著導航作用，而且象一項周密的作戰(zhàn)計劃一樣，指導著整個戰(zhàn)役的方方面面。歷史上缺乏科學的實驗設(shè)計，以致使無效的藥物和療法得到盲目推廣而貽害人群。本世紀30-40年代，醫(yī)學界曾經(jīng)用金的化合物當作結(jié)核病的特效藥，寫了百余篇論文，并作為結(jié)論寫入教科書。直到40年代末，由于采用隨機對照的臨床試驗，才較迅速而客觀地對其做出否定的評價。與此同時，運用科學的試驗設(shè)計方法，只用幾個月就肯定了鏈霉素、對氨柳酸和異煙肼對結(jié)核病的療效，并證實聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好。藥理學研究實驗設(shè)計的主要任務(wù)實驗結(jié)果能夠確切回答研究的問題從定量的角度，具體任務(wù)分清和排除各種變異的來源，正

13、確評價藥物效應(yīng)有效地減弱或控制干擾因素，突出主要因素盡可能節(jié)約人力、物力和時間保證實驗數(shù)據(jù)的精確性、重復(fù)性、可靠性和可比性取得盡可能多的信息，得到有代表性的充分數(shù)據(jù)盡量安排多劑量、多品種、多因素、多指標的實驗設(shè)計實驗設(shè)計的主要內(nèi)容 所有影響實驗結(jié)果的條件都稱為影響因素，有客觀與主觀，主要與次要之分。研究者希望通過研究設(shè)計進行有計劃的安排，從而能夠科學地考察其作用大小的因素稱為實驗因素（如藥物種類、劑量、濃度、作用時間等）對評價實驗因素作用大小有一定干擾性且研究者并不想考察的因素稱為區(qū)組因素或稱重要的非實驗因素（如動物的窩別、體重等）。其他未加控制的許多因素的綜合作用統(tǒng)稱為實驗誤差。最好通過預(yù)實

14、驗，初步篩選實驗因素并確定取哪些水平較合適，以免實驗設(shè)計過于復(fù)雜，實驗難以完成。 實驗因素 影響因素 所有影響實驗結(jié)果的條件，有客觀與主觀，主要與次要之分。 實驗因素：研究者希望通過研究設(shè)計進行有計劃的安排，從而能夠科學地考察其作用大小的因素稱為實驗因素，如藥物種類、劑量、濃度、作用時間等。 區(qū)組因素：又稱重要的非實驗因素，對評價實驗因素作用大小有一定干擾性且研究者并不想考察的因素，如動物的窩別、體重等 實驗誤差：其他未加控制的許多因素的綜合作用統(tǒng)稱為。 最好通過預(yù)實驗，初步篩選實驗因素并確定取哪些水平較合適， 以免實驗設(shè)計過于復(fù)雜，實驗難以完成。 實驗因素所作用的對象稱為實驗單位。 若用肝細

15、胞做實驗，其表現(xiàn)形式叫樣品（有時一個樣本由若干個體的肝細胞混合而成）。此時一個樣品就是一個實驗單位。不同性質(zhì)的實驗研究需要選取不同種類的實驗單位，一個完整的實驗設(shè)計中所需實驗單位的總數(shù)稱為樣本含量。最好根據(jù)特定的設(shè)計類型估計出較合適的樣本含量。樣本過大過小都有弊端。 實驗對象實驗因素取不同水平時在實驗單位上所產(chǎn)生的反應(yīng)稱為實驗效應(yīng)。 一般是通過某些觀測指標數(shù)值的大小來體現(xiàn)。指標應(yīng)具有特異性強、靈敏度高、準確可靠等特點。研究者應(yīng)當對預(yù)研究的問題有較為全面的了解，在實驗設(shè)計中千萬不要遺漏了某些重要的實驗因素和觀測指標，以免實驗研究的結(jié)果對事先提出的問題給出錯誤的回答。實驗效應(yīng) 輸入 (input)

16、 系統(tǒng) 輸出 (output)因 果 X 自變量 f ( x ) 因變量 YIndependent variable dependent variable 實驗因素 實驗對象 實驗效應(yīng)藥物 機體 效應(yīng)Variable 列 Case 行 Variable 列 陰性對照組 空白對照 假處理對照 安慰劑對照 標準品對照 弱陽性對照 不同劑量 不同組合不同制劑 對照 陽性對照組 實驗用藥組 實驗因素 實驗效應(yīng) （多個分類自變量為主） （一個定量應(yīng)變量） 方差分析模型 可控制其它因素的同時研究變量關(guān)系，分析效率高，適用范圍廣 分析交互作用 SPSS One-Way ANOVA Univariate Mu

17、ltivariate Repteated Measures Variance Components 實驗對象公認難愈的疾?。喝绨┑?，5-10例即可，特殊情況個案報告也有一定價值。危急嚴重的疾?。喝缧菘?，心力衰竭等。3050例已可做出兩組有效率的統(tǒng)計分析，計量資料每組1030例經(jīng)統(tǒng)計學分析P0.05，即有價值。一般慢性疾病：如哮喘、冠心病等。計數(shù)資料要100500例。多指標的計量資料，并有安慰劑盲法作為對照組，每組3050例而P0.05,也有價值。臨床療效比較的基本例數(shù) （1）應(yīng)完成符合統(tǒng)計學要求的臨床病例數(shù)； （2）多中心臨床試驗，每個中心病例數(shù)不少于20例； （3）中藥新藥期的新藥組不少于1

18、00例，其中主要病種不少于60例； （4）特殊情況（如罕見病種等）可適當減少例數(shù)，但應(yīng)申述理由并經(jīng)批準。 （5）第一類新藥（化學藥）中的避孕藥，期應(yīng)完成不少于100對個月經(jīng)周期的隨機對照試驗，期臨床試驗完成不少于1000對12個月經(jīng)周期的開放試驗，期臨床試驗應(yīng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。新藥臨床實驗的樣本例數(shù)：不少于規(guī)定的最低例數(shù)；符合統(tǒng)計學要求 . 臨床研究的設(shè)計(一) 專業(yè)原則（統(tǒng)計前提）1) 醫(yī)學倫理學: 起步-發(fā)展-重視(一票否決)2) 研究基礎(chǔ): 研究者手冊, 文獻資料,毒性,療效,ADR3) 目的明確: 方案合理,療效提高,提前,ADR減少 4) 一致性檢

19、驗 : 統(tǒng)一檢驗，量表評分，同一SOP5) 專業(yè)標準: 診斷標準, 納入標準(是),排除標準(否)， 退出標準，剔除標準，中止標準，療效標準 1 為什么新藥研究療效很好,上市后并不好? 過去對中途退出者不予統(tǒng)計.實際上這些病人的退出的原因大多是療效不好或反應(yīng)較大. 只將完成療程的病例進行統(tǒng)計,就會夸大了療效,減小了不良反應(yīng)發(fā)生率. PP分析,FAS分析及SS分析 1) 合格病例分析 ( Per Protocol, PP) 對完成治療方案,且依從性好的病例分析 分析不良反應(yīng)時所有出現(xiàn)反應(yīng)的病例應(yīng)予統(tǒng)計 分析病菌敏感率時所有檢測的菌株應(yīng)予統(tǒng)計 2) 全部病例分析(Full Analysis, FA

20、S) 意向性分析( Intention To Treatment, ITT) 對意愿用藥者的分析 更接近于上市實際情況 包括合格病例及己接受治療又退出的病例 退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)接為最終數(shù)據(jù) 不包括剔除的病例(誤納,誤診,未用藥,無記錄)3) 安全集分析(Safety Set) 只要用過一次藥者均在內(nèi) 臨床研究的全面記錄 . 篩選人數(shù)(入選檢查前的人數(shù)) 255 人入選人數(shù)(入選檢查后的人數(shù)) 240 人剔除人數(shù) 誤診(肺癌) 1人,誤納(70歲) 1人 應(yīng)排除(過敏體質(zhì)) 1人,未服藥 1人 未檢測(藥后無記錄)1人 不應(yīng)或無法統(tǒng)計 5 人 但其中2人己用藥,1人有ADR SS分析 23

21、7 人退出人數(shù)(dropout,中輟，脫落) ITT分析 235 人 醫(yī)師:依從差,轉(zhuǎn)科,泄盲,ADR(該例中止) 3 人 病人:自感效差或難受.經(jīng)濟,失訪 17 人 合格病例數(shù)人數(shù) PP分析 215 人試驗全面中止 出現(xiàn)嚴重ADR,無效,申辦人中止,SFDA中止 設(shè)計的基本原則重復(fù)原則. 1) 符合統(tǒng)計學要求,不少于最低例數(shù). 2) 前者是便于藥效對比,后者是便于安全評價. 3) IIa臨床劑量探索,也應(yīng)有統(tǒng)計學要求. 否則無法對IIb提出可靠信息. 4) 多病種臨床研究,主要病種不少于60 對. 劃分不宜過細.同系統(tǒng)或同有效率者可合并. 5) 中期不揭盲分析發(fā)現(xiàn)例數(shù)不足,可由負責人 提出增

22、加病例.但在方案中應(yīng)事先規(guī)定. 新藥研究對重復(fù)的要求 藥品注冊管理辦法有重復(fù)例數(shù)的規(guī)定 1）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求(=0.05 =0.2) 非劣性試驗：N=12.365 P(1-P)/2 (計數(shù)） N=12.365 (S/）2 （計量） 等效性試驗：N=17.127 P(1-P)/2 (計數(shù)） N=17.127 (S/）2 （計量） 2）同時不得少于規(guī)定的最低例數(shù) 例數(shù)應(yīng)足以（90%概率）發(fā)現(xiàn)1%及0.1%的不良反應(yīng) 每中心試驗組例數(shù)符合統(tǒng)計學分析要求 非劣等效S/非劣等效S/非劣等效P0.10.150.20.120.150.182.0 49 63 3.5 151 19290%774934986

23、3442.1 55 69 3.6 160 20385%109704913989622.2 60 76 3.7 169 21580%1378861174112782.3 65 83 3.8 179 22775%16110372204131912.4 71 90 3.9 188 23970%180115802291471022.5 77 98 4.0 198 25165%195125872481591102.6 84 106 4.2 218 27760%206132922621671162.7 90 114 4.4 239 30455%213136942701731202.8 97 123 4.6

24、 262 33250%215137952731741212.9 104 132 4.8 285 36245%213136942701731203.0 111 141 5.0 309 39240%206132922621671163.1 119 151 5.2 334 42435%195125872481591103.2 127 161 5.4 361 45830%180115802291471023.3 135 171 5.6 388 49225%16110372204131913.4 143 181 5.8 416 52820%1378861174112783.5 151 192 6.0 4

25、45 56515%10970491398962=0.05,=0.20,把握度=80%=0.05,=0.20,把握度=80%=0.05=0.20,把握度=80% S=標準差,=等效(非劣)標準由統(tǒng)計學要求算出的例數(shù)計量(均數(shù))計數(shù)(有效率)由安全性考慮的最低例數(shù)的規(guī)定至少發(fā)現(xiàn)1例的概率 不良反應(yīng)的真正人群發(fā)生率 0.1% 0.2% 0.5% 1% 2% 5%樣本數(shù) N 605.83%11.32%25.97%45.28%70.24%95.39% 807.69%14.80%33.04%55.25%80.14%98.35% 1009.52%18.14%39.42%63.40%86.74%99.41%

26、12011.31%21.36%45.20%70.06%91.15%99.79% 13212.37%23.22%48.40%73.46%93.05%99.89% 14413.42%25.05%51.41%76.48%94.55%99.94% 15614.45%26.82%54.25%79.15%95.72%99.97% 20018.14%32.99%63.30%86.60%98.24%99.99% 24021.35%38.15%69.97%91.04%99.22%99.99% 40032.98%55.10%86.53%98.20%99.97%99.99%240090.94%99.18%99.99

27、%99.99%99.99%99.99% 對照原則 1) 對照藥是對比的基礎(chǔ). 2) 對照藥應(yīng)是”公認有效,類同可比” 有困難時,應(yīng)向?qū)＜壹癝FDA咨詢. 3) 注意對照藥的適應(yīng)癥,劑量.應(yīng)符合說明書. 4) 新藥組與對照組應(yīng)有良好的可比性. 如個別指標可比性不合格,應(yīng)作合理解釋. 5) 允許新藥作可變劑量設(shè)計,對照藥符合說明書 要求時也用可變劑量,否則用固定劑量. 6) 寫明:差異性檢驗,等效性檢驗,非劣性檢驗. 新藥研究對對照的要求 1) 對照組的選擇 同類,同型,同用法,理由,咨詢 公認有效,類同可比 安慰劑為對照有利于更好的判定藥效,減少主觀偏因 參比劑為被選的典型藥,曾和安慰劑對照,確

28、有療效 改變劑型者以原劑型為對照 說明選擇理由,確切療效,同批號,需經(jīng)藥檢所檢驗2) 比例 II 期臨床: 規(guī)定為 1:1 對照 III期臨床: 可用2:1或3:1,不用開放組 IV 期臨床: 一般不用對照. 隨機原則 1) 隨機是使干擾因素受到隨機安排, 可減少偏倚. 2) 隨機號確定后,接序用藥,不可打亂. 3) 分段隨機現(xiàn)允許不等長分段或變段長分段. 4) 中心進度不一時,允許由負責人進行”整段 調(diào)濟”. 但在方案中應(yīng)事先說明. 5) 大隨機設(shè)計無分段安排,統(tǒng)計及臨床總結(jié)時 應(yīng)考慮季節(jié)氣候的影響. 新藥研究對隨機的要求隨機數(shù)字表 應(yīng)報告:隨機分組表、種子數(shù)(可重現(xiàn)性). 部分病例進行特殊

29、檢查時,應(yīng)報告隨機抽樣方法. 2)分層分段均衡隨機 主要因素分層均衡.次要因素分段隨機以主要因素(醫(yī)院,病種)進行分層,不宜過多以入院順序每 4-10 人進行分段,可減少季節(jié),氣溫,濕度,病原攻擊力變動引起的干擾3) 對應(yīng)均衡隨機 按病種一一對應(yīng),隨機分配到各組. 適用于抗癌輔助藥,病種多且影響療效者 盲法 1)設(shè)盲工作 由申辦者在統(tǒng)計學家指導下進行 非盲設(shè)計說明理由,仍應(yīng)仿盲操作2)盲態(tài)檢查 色,香,味,形,包裝,五人查不出 劑型不同用雙模擬法,膠囊技術(shù),封套方式 隨機編碼.按碼用藥,注意日期順序.3)解盲 要正式記錄日期,地點,參加人, 宣布人,監(jiān)督人 一級(代碼)解盲 編碼AB,進行統(tǒng)計

30、分析 二級(全部)解盲 AB藥名,進行臨床總結(jié)4)分裝藥盒 不寫藥名或A,B.只有編號及姓名.藥盒中應(yīng)急信函, 有實際藥名及搶救匯報措施 臨床研究的設(shè)計類型 常用多中心,隨機,雙盲,平行設(shè)計1 平行設(shè)計 同步進行,說明分層分段情況及理由 非盲設(shè)計 說明不設(shè)盲的理由 開放設(shè)計(無對照設(shè)計) IV期可不設(shè)對照 II,III期不用開放組,2:1.3:1也比開放組好 如不設(shè)對照應(yīng)說明理由合格病人-隨機入組-平行同步進行-統(tǒng)計分析 A組-處理1(對照藥)-結(jié)果1 B組-處理2(對照藥)-結(jié)果2 2 交叉設(shè)計 AOB,BOA,說明清洗期長短及依據(jù) 病人-隨機入組-交叉同步進行-統(tǒng)計分析 AOB組-處理A結(jié)

31、果A 清洗期 處理B結(jié)果B BOA組-處理B結(jié)果B 清洗期 處理A結(jié)果A3 多交叉設(shè)計 AOBOC 兩新藥 兩方案 陰陽兩對照 ABC CBA ABCD ABDC ACDB ACBD ADBC ADCB BCA ACB BDAC BCAD CBAD CDAB DCAB DBAC CAB BAC CADB DACB DABC BADC BACD CABD DCBA CDBA BDCA DBCA CBDA BCDA 三交叉用6種方案， 四交叉用24種方案 4 配對設(shè)計 用于同一病人自身兩處用藥 因不能作安全性評價,故少用5 對應(yīng)設(shè)計 按病種一一對應(yīng),說明對應(yīng)條件,理由 對應(yīng)是增加可比性,仍作兩組分

32、析 與配對設(shè)計不同,不用配對統(tǒng)計分析6 階段設(shè)計(成組序貫試驗) 研究分階段進行,進行期中統(tǒng)計分析 如:100對-100對-120對，分三階段進行 應(yīng)按統(tǒng)計原則制定具體計劃,不可中途改變 確定無效可終止研究 確定有效,仍應(yīng)完成安全性評價的例數(shù) 7 可變劑量設(shè)計 將可變劑量作為一個整體方案 如初始量一片,如無效,第二周起,用二片 更符合個體化用藥的原則,及實際用藥情況8 加藥設(shè)計 與有效藥物聯(lián)用分析藥效及ADR 病人-隨機入組-平行同步進行-統(tǒng)計分析 A組-試驗藥+某有效藥-結(jié)果1 B組-對照藥+某有效藥-結(jié)果2 固定性加藥:兩組均加基礎(chǔ)藥物或有效藥物. 一般要更多例數(shù)才能達到同樣顯著水平. 臨

33、時性加藥:由醫(yī)生酌情加某有效藥物 應(yīng)事先規(guī)定藥物名稱,劑量,情況 可將加藥劑量作為一個療效指標 9 撤藥設(shè)計 分析是治標性療效,還是治本性療效 病人-隨機入組-平行同步進行-統(tǒng)計分析 用藥期 撤藥期 A組-試驗藥,結(jié)果1 -安慰劑,結(jié)果1c B組-對照藥,結(jié)果2 -安慰劑,結(jié)果2c 10.分支交叉設(shè)計及補償 A 組 B 組 新藥100人 安慰劑100人 新藥 安慰劑 新藥 安慰劑 20人 80人 80人 20人 200人中用新藥者180人占90%, 完全用安慰劑者 20人占10%，可作補償處理 臨床研究的療效指標 1 主要療效指標 1) 應(yīng)是公認的,客觀的,有據(jù)的,定量的指標. 2) 必要時,

34、可用有信度效度的量表法代替 簡單的評分法 3) 應(yīng)作與基線有關(guān)的變化值,變化率對比分析或 作協(xié)方差分析.以反映藥物引起的變化程度. 4) 應(yīng)注意開始起效時間和完全起效時間. 5) 根據(jù)主要指標作痊愈(臨控),顯效,進步的結(jié)論 次要療效指標 1) 次要療效指標應(yīng)分別評價. 2) 次要指標應(yīng)盡量用定量數(shù)據(jù)或量表法.如用 評分法應(yīng)注意劃分規(guī)則,權(quán)重及可溯源性. 3) 各次要指標間常有關(guān)連重疊,因此次要指標的 總評價意義不大. 4) 近年重視病人對病情或藥效的主觀評價, “病人自記卡”有書面記錄和可溯源性, 為了加強資料的一致性,醫(yī)師應(yīng)幫助病人 填寫開始病情程度,并說明增減規(guī)定. 5) 生活質(zhì)量的改善

35、 綜合療效指標 1) 現(xiàn)認為綜合指標由于分級標準不一或不合理, 只有參考意義. 2) 綜合指標中主要指標與次要指標或癥候指標 在權(quán)重上應(yīng)有較大差別. 指導原則中綜合指標的判斷應(yīng)與時俱進. 3) 以四級劃分(痊愈臨控,顯效,進步,無效)為宜. 以 (痊愈臨控+顯效)/總數(shù) 計算有效率. 三級劃分(顯效,有效,無效), 有效率會假性拔高. 評分增加10-50%,只是進步,算不上有效. 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析Statistics & Data Analysis藥效基本相等的統(tǒng)計判斷-等效性檢驗 1) 是醫(yī)藥專業(yè)(等效概念)與統(tǒng)計學結(jié)合的典范 2) 已被FDA,SFDA列為新藥等效性判斷的規(guī)定方法 3) 雙向單

36、側(cè)t檢驗,要求兩個方向均有統(tǒng)計意義(P0.05)參比組均數(shù) R低限 L高限 H試驗組均數(shù)TTSTLSLHSH低方向有統(tǒng)計意義(P0.05)高方向有統(tǒng)計意義(P0.05) . . 統(tǒng)計方法的選用因數(shù)據(jù)特點而采用較特殊的方法應(yīng)說明理由 并列出文獻來源期統(tǒng)計方法種類甚多,也在不斷發(fā)展宜采用經(jīng)典的統(tǒng)計方法注意軟件的合法性統(tǒng)計方法的計算并不復(fù)雜,但應(yīng)注意選用得當 統(tǒng)計方法用選錯誤時,使用任何優(yōu)秀軟件 也難以得到正確的統(tǒng)計結(jié)果. 1 基本方法 T檢驗,卡方檢驗, Ridit檢驗 (W-M-W秩和檢驗,等級檢驗),方差分析2 常用方法 1)計量資料 方差不齊 Cohran-Cox法,Satterthwait

37、e法 時序資料 對應(yīng)點t檢驗,AUC,Tmax,Cmax,治療窗分析 正態(tài)檢驗 Shapiro-Wilk W 法,D 法 期中檢查 重復(fù)顯著性檢驗 多中心研究 一致性檢驗,方差分析,中心間差異 2)計數(shù)資料 多中心研究 CMH-Q檢驗,卡值檢驗 3)等級資料 Ridit, CMH 計數(shù)數(shù)據(jù)卡方法應(yīng)注意的問題 常用卡方22檢驗（四格表法）使用前應(yīng)注意： 1) % 的數(shù)據(jù)并非一定是計數(shù)數(shù)據(jù)(歸檔數(shù)據(jù)) 用藥前后變化率,每例一個數(shù)據(jù),是計量數(shù)據(jù) 2)總例數(shù)30例時 Yates連續(xù)性校正卡方檢驗 3)四格表某格例數(shù)5例時 Fisher確切概率檢驗 4)基線效應(yīng)問題 變化率,變化值,增分率減分率 變化等

38、級（降1，2 .數(shù)） 5)變化情況問題 四種情況:正正,正異,異異,異正 復(fù)常率,轉(zhuǎn)陰率 = 異正 /(異正+異異) 轉(zhuǎn)異率,反跳率 = 正異 /(正正+正異) 陰轉(zhuǎn)率分析之例 錯誤表(甲表) A組 B組 正 異 正 異 用藥前 20 80 40 60 用藥后 30 70 50 50 異常者均減少10%(10例),兩組相近,不知陰轉(zhuǎn)率.正確表1先 正正 正異 異正 異異 合計 陰轉(zhuǎn)率 A組 10 10 20 60 100 20/80=25.0% B組 20 20 30 30 100 30/60=50.0%正確表2 A組 后正 后異 合計 B組 后正 后異 合計 前正 10 10 20 前正 2

39、0 20 40 前異 20 60 80 前異 30 30 60 合計 30 70 100 合計 50 50 100 結(jié)論: A組不如B組, 錯誤表只看外框,未看內(nèi)涵 1)離群數(shù)據(jù) 按專業(yè)決定取舍.并非一定舍去2)方差不齊 用校正的t值法(t值法)3)不定值數(shù)據(jù) 用非參(秩和,序值,W-M-W法)4)偏態(tài)數(shù)據(jù) 最好用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換(對數(shù)或倒數(shù)) 也可用非參(秩和,序值,W-M-W法)5)時間資料 如有偏態(tài),按上述偏態(tài)數(shù)據(jù)處理6)前后型資料 有療前及療后的對應(yīng)資料. 用變化率或變化值. 因每例有一個數(shù)據(jù), 可計算均數(shù)及標準差,也是計量資料.計量數(shù)據(jù) t 檢驗的注意事項 離群值處理之例 正規(guī)用Grubbs

40、法.簡法用2.5SD 如 70 71 72 75 75 76 76 78 79 17. M2.5SD = 68.92.516.5 = 22.7 115.1 17 在 M2.5SD之外,可舍. 注意 77 78 78 78 78 78 78 78 79 71. M2.5SD = 77.32.52.26 = 71.6 83.0 71 在 M2.5SD之外,從專業(yè)看不舍例數(shù)用藥前用藥后前后差值前后對比A藥組65.172.043.831.601.330.82t = 4.00 ， P 0.05兩藥對比t = 1.72 t = 3.16t = 0.50P 0.05P 0.05兩組用藥前對比應(yīng)無顯著意義，否

41、則說明兩組開始就不一致，失去了可比性 兩組用藥后對比價值不大，本例雖有顯著意義，但由于干擾因素多，這是假象，不能由 此作出B藥作用強于A藥的結(jié)論。結(jié)論而這正是初學者易犯的錯誤。兩組差值對比，即增減值的對比，是重要的。本例差異無顯著意義，說明實驗不能說明 B藥的降低值大于A藥。這可能是例數(shù)太少或?qū)嶒灢▌犹螅瑧?yīng)予解決并再做實驗。各組前后對比只說明組內(nèi)情況，不涉及兩藥作用誰強誰弱的問題。t檢驗注意事項實例 方差不齊之例 正規(guī)用方差齊性檢驗, 簡法按(n110,n210)表 兩SD相差一倍以上肯定方差不齊.用t檢驗. 如 A 組 78.24.8 B 組 66.72.1 4.8與2.1 差一倍以上,肯

42、定方差不齊 不定值之例 如 80u, 4 h 等, 無法算均數(shù) 用非參數(shù)統(tǒng)計法秩和檢驗,序值法,W-M-W法. 或作數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換. X=1/Xo, X=log(Xo) 注意:Xo不得小于0,必要時可在數(shù)據(jù)上都加Xmin/10 偏態(tài)檢查之例 正規(guī)用 D 檢驗或 W 檢驗 簡法根據(jù)卡方檢驗原理,設(shè)n為每組例數(shù) 當均數(shù)兩側(cè)例數(shù)之差(D)大于2 n 時 D2 n.肯定偏態(tài).不宜用t檢驗,改用非參數(shù)統(tǒng)計 n=60例時, 如D16,肯定偏態(tài)（260 =15.5=16） 故一側(cè)39例時,則D=39-21=18,肯定偏態(tài) n=100例時,如D20,肯定偏態(tài)( 2100 = 20 ) 故一側(cè)61例時,則D=61-3

43、9=22,肯定偏態(tài) 均數(shù)大于標準差的情況 不宜用均數(shù),宜用非參分析,或作數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換.90o(0h) 0o(6h)270o(12h)180o(18h)20h31h3正態(tài)差值偏態(tài)多零離群值角度數(shù)據(jù) 時間性資料之例 起效時間,持續(xù)時間等常有偏態(tài)或不定值如入睡時間 10 15 18 25 27 32 360 69.6 128.3 標準差大于均數(shù),偏態(tài)用倒數(shù)轉(zhuǎn)換 0.1 0.067 0.056 0.04 0.037 0.031 0.003 0.04770.0306 調(diào)和均數(shù)為 21 ,正態(tài)均數(shù)69.6調(diào)和均數(shù)21 前后型資料之例 有療前及療后的對應(yīng)數(shù)據(jù).用變化值或變化率 進行組間t檢驗.一般不用實測值.組

44、 n 療前 療后 療后 療后別 實測值 實測值 變化值 變化率%甲 25 8519 8116 -4.06.9 -5.66.5乙 25 7328 7521 2.09.1 1.98.9t 值 1.77(-) 1.14(-) 2.63(+) 3.40(*) 說明 三者不同,變化率較好,也較合理 組內(nèi)前后對比可說明各組用藥后果.也應(yīng)附上.時序性資料(動態(tài)數(shù)據(jù)) 1 生理波動(生物振蕩現(xiàn)象與生物反饋調(diào)節(jié)) PKPK降壓降壓物理學直線.生物學直線.數(shù)據(jù)參差波動.是正常現(xiàn)象.較可信.數(shù)據(jù)非常典型.較少見.應(yīng)核查. 2 時序資料之例 有療前及療后多時段的數(shù)據(jù).用變化值或變化率 用t檢驗分析:各時段數(shù)據(jù),峰值,

45、峰時,AUC組別 療前 療后1d 療后2d 療后3d 療后5d 療后7d 甲 285 447 577 545 466 357 乙 276 675 437 384 315 286t檢驗 (-) (*) (+) (*) (+) (-) 說明三者不同,變化值考慮了基線效應(yīng),較好. 變化率還考慮了與基線的比例關(guān)系,更好. 3 時序資料的類型 分析方法: 1) 各對應(yīng)時間點的兩兩 t 檢驗 2) 方差分析: AUC. Cmax, Tmax 3) 各療效水平的治療窗分析 時序資料的治療窗分析時間AUC變化率 3 6 9 12 15 18高效治療窗中效治療窗A藥B藥 等級資料1 等級劃分以4級較為合適 痊愈

46、(臨控), 顯效, 進步, 無效 完全緩解, 部分緩解, 穩(wěn)定, 無效惡化 總有效率=（痊愈/臨控+顯效）/總觀察數(shù)2 資料類型 雙向無序、單向有序、雙向有序卡方3 分析方法 簡單等級計分常有偏態(tài),應(yīng)注意 如: 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 0.40.7 等級資料應(yīng)作等級序值法或Ridit法，CMH法推算點 低限取低限值推算點3.8412 多中心計量資料 方差分析 醫(yī)院 例數(shù) A 藥 B 藥 t 值 統(tǒng)計簡 甲 8 383 353 2.00 P0.05(-)單 乙 6 454 434 0.87 P0.05(-)合 丙 8 343 313 2.00 P0.05(-)并 合計 22 38

47、.455.45 35.735.8 1.61 P0.05(-) 變異來源 自由度 離均平方和 均方 F 值 F0.05方 總變異 43 1411.64差 院間變異 2 915.64 305.21 28.7(+) 3.24 分 組間變異 1 81.82 81.82 7.7(+) 4.09析 殘差 39 463.18 10.62 (P0.05,+) 說明: 方差分析好,數(shù)據(jù)簡單合并,既不合理,又不敏感 藥效的劑量依賴性分析1 分析方法 1) 量效曲線數(shù)學模型的全面分析 包括:E0無效量,ED50半效量,Emax飽和效量等 2) 回歸分析 包括直線回歸,曲線回歸.分析直線性 3) 相關(guān)分析 應(yīng)取散點相

48、關(guān)分析,P(r)0.05,分析相關(guān)性 4) 二級梯分析 大中劑量間P0.05,中小劑量間P0.99或r0.999 作為確定有量效關(guān)系的依據(jù).2.在生物學指標方面(如不同劑量組的藥效強度), 用均數(shù)計算則是錯誤的(因未考慮SD). 應(yīng)作散點相關(guān)分析,并作相關(guān)系數(shù)顯著性檢驗, 計算公式如下: r = CORREL(劑量的數(shù)據(jù)區(qū),藥效的數(shù)據(jù)區(qū)) tr = r*SQRT(n-2)/(1-r2) P = Tdist(tr,n-2,2) 點集中, SD小點分散, SD大XlogXMySDy均數(shù)散點MySDy均數(shù)散點鈄率大101697.94r0.9960.9896955.1r0.9960.823301.48

49、1297.94tr11.2617.7612937.5tr11.263.84100221910.8P0.0560.000121959.0P0.0560.006b150.4150.4b150.4150.4鈄率小101232.65r0.9960.9892318.4r0.9960.823301.48432.65tr11.2617.764312.5tr11.263.841002733.60P0.0560.00017319.7P0.0560.006b50.1250.12b50.1250.12散點相關(guān)分析之例鈄率不同時(上下比較) 回歸的鈄率b值不同 相關(guān)的 r,tr,P均相同 分散度不同時 (左右比較)

50、用均數(shù)點計算: r,tr,P,b均相同 用散點計算 : r,tr,P差別明顯 但鈄率b值相同說明: 無論鈄率大小, 量效關(guān)系是否顯著, 均宜用散點相關(guān)分析臨床研究的四種假設(shè)檢驗 P0.05是“差別無統(tǒng)計意義”,并非兩組藥效相同 下面四種假設(shè)檢驗均要求P R 或 R T 比較新藥與對照藥(或安慰劑)的差異,孰優(yōu)孰劣 結(jié)論:P0.05無統(tǒng)計學意義2) 等效性檢驗(雙向單側(cè)) R+ T R- 根據(jù)等效標準,判斷新藥是否與對照藥臨床等效 結(jié)論:P0.05無統(tǒng)計意義(不合格).3) 非劣性檢驗(單向單側(cè)) T R- 也即 等效性檢驗的低方向分析 結(jié)論:P0.05無統(tǒng)計意義4) 優(yōu)效性檢驗(單向單側(cè))少用

51、 T R+95+5四種假設(shè)檢驗的圖示差異性檢驗RT1T2807605908非劣-RH等效+RLR807707907+10-1086+574+676+7 優(yōu)效(陽性藥)R+R807907+10 優(yōu)效(安慰劑)AA+33+3204254+5等效性檢驗公式1)等效性檢驗的雙向單側(cè)t檢驗 -L (T -)H 公式為：低方向tL=(T-R)-(-L)/Se 高方向tH= H - (T-R) /Se2)邏輯分析及數(shù)學轉(zhuǎn)換 令T = T ,R = R ; RL = R-L , RH = R+H 則(T-R)-(-L)=T-R+L = T-(R-L) = T - RL H - (T-R)=H -T+R = (R+H)- T = RH - T 也即 低方向tL=(T-RL)/Se=(試驗組均數(shù)-低限)/標準誤 高方向tL=(RH-T)/Se=(高限-試驗組均數(shù))/標準誤 3)等效性檢驗的95%可信區(qū)限 L95% = (T-R)t0.05單側(cè)Se RL L95% RH 為合格計量資料的等效性檢驗 等效標準可用參比組均數(shù)之10%-20%,或SD之20%-50% 也可由專業(yè)規(guī)定,定出等效高限(RH)及等效低限(RL)