醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：移植免疫1

1、Transplantation Immunology移植免疫Transplantation is not new扁鵲換心： 2500年前，戰(zhàn)國時期1986年，在美國的器官移植大會上，被作為大會徽標(biāo)，這也是國際公認(rèn)最早的關(guān)于器官移植的文字記載。 Testicular transplants make bulls youngGermany,1939Testicular transplants make men youngMonkey gland transplants73 years old76 years old移植 (Transplantation)是用手術(shù)或其他方法將細(xì)胞、組織或器官從原部位

2、移植到自體或異體的一定部位，以替代或補(bǔ)償移植部位所喪失的結(jié)構(gòu)與功能。 DonorGraftRecipient移植物（grafts）供者（donors）受者或宿主（recipient or hosts）1954年,美國波士頓 Joseph Murry 醫(yī)生在同卵雙生子間進(jìn)行了腎移植，這是人類首例成功的同種異體器官移植。1956年美國醫(yī)生Thomas第一次在同卵雙生子間給白血病患者進(jìn)行骨髓移植獲得成功。迄今，組織器官移植已成為醫(yī)學(xué)上重要的治療手段之一，臨床上已開展同種肝臟、心臟、腎、脾、胰島、小腸移植，以及肝腎、肝胰、心肺等聯(lián)合移植。 Milestones in solid organ trans

3、plantation1954 - Kidney (Joseph Murray, Brigham and Womens Hosp., Boston, MA)1966 - Pancreas (William Kelly and Richard Lillehei, Univ. Minnesota)1967 - Liver (Thomas Starzl, Univ. Colorado Health Sciences, Denver)1968 - Heart (Norman Shumway, Stanford University Hosp, Stanford, CA)1981 - Heart-Lung

4、 (Bruce Reitz, Stanford University Hospital, Stanford, CA)1983 - Lung (Joel Cooper, Toronto Lung Transplant Gp, Toronto General)1989 - Living-related Liver (Christoph Broelsch, Univ. Chicago)1990 - Living-related Lung (Vaughn Starnes, Stanford Univ Med Center)移植的種類：根據(jù)移植物的來源及遺傳背景不同，將移植分為：（1）自體移植（Auto

5、graft）:移植物取自受者自身，不發(fā)生移植排斥反應(yīng)。（2）同系移植（Syngraft）: 遺傳基因型完全相同或基本近似的個體間移植， 一般不發(fā)生排斥反應(yīng)。 （3）同種異體移植（Allograft）：指同種內(nèi)遺傳基因不同的個體間移植，常出現(xiàn)排斥反應(yīng)。（4）異種移植（Xenograft）：不同種屬個體間的移植，由于異種動物間遺傳背景差異甚大，可產(chǎn)生嚴(yán)重的排斥反應(yīng)。 移植物抗原刺激受者免疫系統(tǒng) 受者組織抗原刺激移植物中的免疫細(xì)胞在進(jìn)行移植時, 如供、受者間遺傳背景有差異誘發(fā)免疫應(yīng)答, 引起移植排斥 移植免疫排斥反應(yīng)Genetics of Graft Rejection同種異體移植排斥反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制

6、 強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的移植抗原是主要組織相容性抗原 -MHC抗原分子 較弱排斥反應(yīng)為次要組織相容性抗原-mHA 其他抗原: 人類ABO血型抗原, 組織特異性抗原（獨(dú)立于HLA抗原外） 不同組織抗原性不同: 皮膚腎心胰肝(一) 移植抗原 ( transplantation antigen )主要組織相容性抗原( major histocompatibility antigen, MHC )引起強(qiáng)烈，快速的排斥反應(yīng)。高度的多態(tài)性；無關(guān)個體間完全相同的可能性極小；是發(fā)生移植排斥反應(yīng)的主要原因。次要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen, mHA)與性別相關(guān)的mHA

7、：雄性小鼠H-Y抗原。由常染色體編碼的mHA, 如： HA-1；HA-5。特點(diǎn)： MHC限制， 不同抗原由不同MHC提呈，各種mH與MHC的親和力不同， 單個mH引起慢免疫反應(yīng)，多個引起快速反應(yīng)。其他組織相容性抗原血型抗原：人類：ABO；組織特異性抗原 (不同組織器官移植后發(fā)生排斥反應(yīng)的強(qiáng)度各異。依次為皮膚、腎、心、胰、肝）內(nèi)皮細(xì)胞抗原；皮膚SK抗原等。(二）排斥反應(yīng)主要免疫細(xì)胞T細(xì)胞是關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞裸鼠（無胸腺細(xì)胞）不排斥移植細(xì)胞（甚至異種）；新生鼠（摘除胸腺）不排斥移植細(xì)胞；若輸入同系小鼠T則發(fā)生排斥反應(yīng)。其他細(xì)胞、分子：抗原提呈細(xì)胞，M, NK；Ab, C 較小程度參與。T細(xì)胞是介導(dǎo)排斥

8、反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞1）直接識別（Direct Recognition) 供者APC（DC，M）將其表面MHC分子（或Ag）直接提呈給受者的同種反應(yīng)性T細(xì)胞（Allo-reactive T）特點(diǎn) : 無需受者APC處理，應(yīng)答快速，血管接通后，受者T 細(xì)胞進(jìn)入。供者APC提呈物為供者自身肽+ MHC分子（供者）。主要在急性排斥的早期發(fā)揮作用。免疫應(yīng)答強(qiáng)度大：因為個體同種反應(yīng)性T細(xì)胞占T細(xì)胞庫總數(shù)的1-10%2）間接識別（Indirect Recognition) 受者APC 攝取移植物脫落細(xì)胞上的MHC分子 呈遞給受者CD4+T細(xì)胞受者T細(xì)胞識別經(jīng)自身APC加工提呈的供者的抗原肽。 發(fā)生在中晚期，引起

9、了遲發(fā)性排斥反應(yīng)。Recipient T cellDonor APCRecipient APCDirect Recognitionindirect Recognition直接識別和間接識別的比較 直接識別 間接識別MHC分子形式完整的同種異型MHC分子同種異型MHC分子來源的抗原肽APC不需受者APC需要受者APC活化的T細(xì)胞CD4+/CD8+T細(xì)胞CD4+/CD8+T細(xì)胞排斥反應(yīng)中作用急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)排斥反應(yīng)強(qiáng)度非常強(qiáng)烈較弱3）半直接識別（semi-direct Recognition) 受者T細(xì)胞既可間接識別受者APC表面的MHC分子加工提呈的供者的MHC抗原肽復(fù)合物，又可直接識別

10、轉(zhuǎn)移到受者APC表面的供者的抗原肽-供者M(jìn)HC復(fù)合物。在排斥反應(yīng)的早中晚期都可發(fā)生。TcAPC受者供者受者M(jìn)HC供者M(jìn)HC參與排斥反應(yīng)的免疫細(xì)胞T細(xì)胞亞群: CD4+Th 最為重要： Th1為主要效應(yīng)細(xì)胞, Th17在急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮作用，作用時相早于Th1; CD8+T：發(fā)生CD8+ 活化； 單獨(dú)去除CD4+T ，移植物延長15-20天; 共同去除CD4+T & CD8+ ，延長60天;不同亞型T細(xì)胞在排斥反應(yīng)中的作用參與排斥反應(yīng)的固有免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞: 是主要效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)早期的急性炎癥，以及晚期的慢性炎癥和纖維化。 NK細(xì)胞：通過表面的活化性受體識別移植物表面的同種異型MHC分子而活化

11、，發(fā)揮其殺傷功能。 NKT細(xì)胞：分泌IL-4抑制Th1細(xì)胞分化和功能，誘導(dǎo)移植物耐受。中性粒細(xì)胞：參與炎癥反應(yīng)。同種異型移植排斥反應(yīng)的類型及其效應(yīng)機(jī)制 (Host-versus-graft Reaction, HVGR) 見于一般器官移植一.宿主抗移植物反應(yīng)超急性排斥反應(yīng)： Hyper acute rejection 急性排斥反應(yīng)：Acute Rejection 慢性排斥反應(yīng)：Chronic Rejection 1) 超急性排斥反應(yīng)： Hyperacute rejection 數(shù)分鐘 數(shù)小時（24小時） 常見于反復(fù)輸血、多次妊娠、 血透、再次移植； 原因是受者體內(nèi)予先存有抗供者組織的抗體。 機(jī)

12、理：抗體結(jié)合移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原，活化補(bǔ)體，引起出血，水腫，血栓，急性壞死。Thrombus in Glomerulus（腎小球血栓）2) 急性排斥反應(yīng)：Acute Rejection 數(shù)天 2周出現(xiàn) 一月內(nèi)占80-90% 靶抗原為同種異型抗原 直接識別，間接識別 活化CD4+T(Th1) CD8+T(CTL) 發(fā)生率高 效應(yīng)機(jī)理： CTL細(xì)胞毒 : 血管內(nèi)皮細(xì)胞、 實質(zhì)細(xì)胞 Th1 CK : 活化炎性細(xì)胞 Ab的免疫復(fù)合物 : 激活補(bǔ)體 決定因素： 組織相容程度 誘發(fā)因素 越早越重Acute rejection of a kidney with inflammatory cells i

13、n the interstitium and between epithelial cells of the tubules 發(fā)生于移植后數(shù)月，數(shù)年，病變與慢性炎癥相似，移植器官(物) 結(jié)構(gòu)破壞、功能喪失 。 病理特征： 血管增生、纖維化（免疫因素） 血管平滑肌增生，血管破壞（免疫因素） 組織器官退行性病變（年齡) 并發(fā)癥（感染、高血壓、糖尿病、藥物） 3) 慢性排斥反應(yīng)：Chronic Rejection 發(fā)生機(jī)制 迄今尚不完全清楚急性排斥反應(yīng)細(xì)胞壞死的延續(xù)和結(jié)果炎癥性CD4+T細(xì)胞/M相關(guān)的慢性炎癥非免疫學(xué)因素誘發(fā)組織器官的退行性變Kidney Transplantation-Graft

14、Rejection Chronic rejection in a kidney allograft with arteriosclerosis同種異型移植排斥反應(yīng)的類型及其效應(yīng)機(jī)制二.移植物抗宿主反應(yīng)受者與供者間HLA型別不符；移植物中含有足夠的免疫細(xì)胞, 成熟的T細(xì)胞；受者免疫無能或免疫功能極度低下；主要見于骨髓移植, 此外，見于脾、胸腺移植時，以及免疫缺陷的新生兒接受輸血。 (Graft-versus-host Reaction, GVHR )主要發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細(xì)胞移植Graft versus host disease 組織配型 免疫抑制劑治療 誘導(dǎo)免疫耐受同種異型移植排斥反應(yīng)的

15、防治組織配型(供者的選擇)（1）受者間的ABO、Rh血型抗原必須相同；（2）受者血清中細(xì)胞毒性預(yù)存抗體測定，防止超排的反應(yīng)；（3）HLA分型 ；（4）交叉配型；（5）次要組織 相容性抗原型別鑒定。免疫抑制治療 （1）抑制代謝和激素 如環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素等（2）抑制 T細(xì)胞活化的藥物 如環(huán)孢素A、FK506等（3）抗體及其他生物制劑 如抗胸腺細(xì)胞球蛋白、 抗CD25、CD3、CD4、CD8等單克隆抗體移植物或受者的預(yù)處理人工誘導(dǎo)的免疫耐受 （Medawar)The induction of tolerance to tissue transplants誘導(dǎo)受者移植物的免疫耐受 (1) 建立同種

16、異基因嵌合體：移植供者的造血干細(xì)胞；(2) 抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞：封閉受者同種抗原特異性T細(xì)胞的TCR, 可達(dá)到阻斷排斥反應(yīng)的目的；(3) 阻斷共刺激通路誘導(dǎo)：借助樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)同種異型反應(yīng)性T細(xì)胞失能；(4) 非特異性抑制免疫應(yīng)答。(5) 主動免疫誘導(dǎo)同種移植耐受T細(xì)胞疫苗供者特異性抗原輸入可誘導(dǎo)抑制耐受(6) 過繼調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(7）DC相關(guān)的誘導(dǎo)免疫耐受(8）定向調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群分化，誘導(dǎo)免疫偏離 (9）阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部侵潤Summary 同種異基因器官移植會發(fā)生不同程度的特異性免疫應(yīng)答的排斥反應(yīng)； T細(xì)胞通過識別同種異型抗原引發(fā)排斥反應(yīng)； 臨床上可以通過組織配型，免疫抑制劑和誘導(dǎo)免疫

17、耐受減輕或排除免疫排斥反應(yīng)。ReferencesBlazar BR, Murphy WJ, Abedi M, Advances in graft-versus-host disease biology and therapy. Nat Rev Immunol. 2012 May 11;12(6):443-458Ruiz P, Maldonado P, Hidalgo Y, Gleisner A, Sauma D, Silva C, Saez JJ, Nufiez S, Rosemblatt M, Bono MR. Transplant tolerance: new insights and strategies for long-term allograft acceptance. Clin Dev Immunol. 2013-2015Gerald T. Nepom, MD,