炎癥小體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎課件

1、炎癥小體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科風(fēng)濕病專(zhuān)科鐘 兵炎癥小體的發(fā)現(xiàn)感染與RA模式識(shí)別受體TLRsNLRs1992年兩個(gè)團(tuán)隊(duì)同時(shí)證實(shí)caspase-1是proIL-1的轉(zhuǎn)化酶2002年Martinon等發(fā)現(xiàn)inflammasomeNature. 1992 Apr 30;356(6372):768-74.Science. 1992 Apr 3;256(5053):97-100.Molecular Cell. 2002;10:417-426.什么是炎癥小體多蛋白復(fù)合體，分子量約700kDaNLRs家族成員或AIM2銜接蛋白(ASC)Caspase1兩個(gè)主要功能活化IL-1和IL

2、-18前體，促進(jìn)炎癥通過(guò)激活caspase1，誘導(dǎo)pyroptosis炎癥小體的結(jié)構(gòu)NLRs蛋白家族模式識(shí)別受體家族之一N端為效應(yīng)結(jié)構(gòu)域：caspase1招募結(jié)構(gòu)域熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD)桿狀病毒凋亡抑制重復(fù)結(jié)構(gòu)域(BIR)等中間：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域C端：富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域，可識(shí)別 的保守結(jié)構(gòu)病原相關(guān)分子模式(PAMPs)目前已發(fā)現(xiàn)的炎癥小體NLRP1炎癥小體NLRP3炎癥小體NLRC4炎癥小體AIM2炎癥小體NLRC5炎癥小體NLRP6炎癥小體NLRP3炎癥小體的激活因素外源性因素病毒：流感病毒細(xì)菌及細(xì)菌來(lái)源的產(chǎn)物，如MDP、RNA真菌：釀酒酵母晶體或微粒：二氧化硅、石棉內(nèi)源性因素尿酸鈉結(jié)

3、晶淀粉體- Pyroptosis “焦亡”NLRP3炎癥小體活化過(guò)程細(xì)胞膜LRRsPYDPYDNBDCARDCARDASCASCSGT1HSP90proIL-1IL-1NLRP3caspase1caspase1NLRP3炎癥小體的激活與調(diào)節(jié)NF-B炎癥小體與疾病感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病痛風(fēng)阿爾茲海默病腎臟疾病自身免疫性疾病腫瘤與炎癥小體相關(guān)的自身免疫性疾病泛發(fā)型白癜風(fēng)銀屑病炎癥性腸病類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎鐮狀細(xì)胞性貧血慢性嬰兒期皮膚關(guān)節(jié)綜合征家族性蕁麻疹等炎癥小體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎我科與學(xué)校免疫研究所合作發(fā)現(xiàn)NLRP1與RA相關(guān)NLRP1基因啟動(dòng)子區(qū)rs878329多態(tài)性與RA易感性相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RU

4、NX-1可與rs878329位點(diǎn) G等位基因特異性結(jié)合，促進(jìn)NLRP1 mRNA轉(zhuǎn)錄rs878329 GG型的RA患者NLRP1 mRNA表達(dá)水平較CC型高ARTHRITIS & RHEUMATISM.2012;64(3):647-654.炎癥小體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Joosten等研究表明NOD1和NOD2在RA中的mRNA表達(dá)明顯增高NOD2介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而NOD1起調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(26):9017-9022. 炎癥小體與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎R(shí)osengren等研究證實(shí)RA滑膜細(xì)胞的NALP3 mRNA表達(dá)增高，并且高于骨關(guān)節(jié)炎Ann R

5、heum Dis,2005,64(5):708-714.NLRP3基因突變影響TNF拮抗劑療效英夫利昔治療可以調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的表達(dá)NLRP3和CARD8基因突變與RA的易感性及抗TNF治療反應(yīng)有關(guān)另一項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了NLRP3 rs4612666 位點(diǎn)T等位基因突變可降低RA對(duì)抗TNF治療的反應(yīng)，尤其是在吸煙患者PLoS One. 2014 Jun 26;9(6):e100361.抑制NLRP3炎癥小體可阻止關(guān)節(jié)炎11羥基類(lèi)固醇脫氫酶拮抗劑BVT-2733可減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥及自身抗體水平，降低前炎癥因子水平，減少關(guān)節(jié)損傷BVT-2733可抑制CIA小鼠NF-B和NLRP1炎癥小體的激活BVT-2733抑制RA患者滑膜細(xì)胞NF-B和NLRP1炎癥小體的激活I(lǐng)nt Immunopharmacol. 2013 Nov;17(3):489-94.