耐藥陽性菌的挑戰(zhàn)與對策：亮點(diǎn)與熱點(diǎn)-20140623課件

1、耐藥陽性菌的挑戰(zhàn)與對策：亮點(diǎn)與熱點(diǎn)WHO發(fā)布全球耐藥性細(xì)菌報(bào)告：情況極為嚴(yán)峻！2014年4月，世衛(wèi)組織（WHO）發(fā)布了史上最完整的基于114個(gè)WHO會員國資料的2014全球抗菌藥物耐藥調(diào)查的報(bào)告報(bào)告顯示：抗菌藥物的廣泛耐藥性，已經(jīng)出現(xiàn)在世界上每一個(gè)角落Nature關(guān)注末日危機(jī)：后抗生素時(shí)代即將到來！“在后抗生素時(shí)代，即使是普通感染和輕傷也有可能致命。而這已經(jīng)不是什么關(guān)于世界末日的幻想故事，這種情況很可能就在二十一世紀(jì)發(fā)生” Keiji Fukuda在報(bào)告前言中寫道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Re

2、port on surveillance耐藥菌的挑戰(zhàn)已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的熱點(diǎn)亮點(diǎn)：耐藥陽性菌的診治水平伴隨學(xué)術(shù)關(guān)注度增加而不斷提升以“MRSA”為關(guān)鍵詞在pubmed上2010-2014年文獻(xiàn)刊載情況影響因子5的期刊刊載篇數(shù)為2760篇近5年，關(guān)于分子學(xué)診斷及萬古霉素耐藥等問題成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)。耐藥G+球菌診療的道路上荊棘常伴，the good, the bad, and the ugly？ creep of glycopeptide MICs？ 2011年發(fā)表IDSA成人及兒童MRSA指南作為指導(dǎo)臨床的重要指針2012年開始，國外學(xué)者就糖肽類藥物“MIC creep”進(jìn)行激烈的討論臨床對M

3、RSA認(rèn)識到基因分型層面，未來或可繪制出MRSA基因譜2014年亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識重磅出爐既往經(jīng)典藥物不再是患者永恒的盾牌，學(xué)術(shù)界的激烈交鋒一觸即發(fā)2014年喹諾酮類抗生素的應(yīng)用會增加MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)， “經(jīng)驗(yàn)用藥”同樣需謹(jǐn)慎2013年MRSA 定植被推到風(fēng)口浪尖，作為患者感染的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，重癥患者的篩查尤為重要分子學(xué)診斷得到推廣，快速、精準(zhǔn)鎖定MRSA1907年發(fā)現(xiàn)磺胺藥1929年青霉素類40-50年代氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素及化學(xué)合成藥物60年代慶大霉素、磷霉素等問世半合成青霉素發(fā)展70年代一、二代頭孢迅速發(fā)展克拉維酸、甲硝唑使用80年代三代頭孢、碳青霉烯類及氟喹諾酮類90

4、年代四代頭孢、復(fù)合制劑、碳青霉烯類等2000年及以后噁唑烷胺類(利奈唑胺)、酮內(nèi)酯類及新型藥物亮點(diǎn)：百余年的醫(yī)學(xué)發(fā)展為陽性菌診療提供可能，但耐藥陽性菌成為新挑戰(zhàn)革蘭陽性菌國內(nèi)監(jiān)測結(jié)果與全球一致，金葡菌持續(xù)增高檢出菌株數(shù)1.Jones Rn,et al. Diagn Microbiol Infect Dis.2009 Jun;64(2):191-201. 2. Jones RN,et al. Diagn Microbiol Infect Dis.2009 Dec;65(4):404-13. 3. Biedenbach DJ,et al. Diagn Microbiol Infect Dis.20

5、10 Dec;68(4):459-67. 4. Flamm RK,et al. J Chemother.2012 Dec;24(6):328-37. 5. Flamm RK,et al. Diagn Microbiol Infect Dis.2013 Jun;76(2):206-13. 6. Mendes RE,et al. J Antimicrob Chemother.2014 Jun;69(6):1582-8.7.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 8.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329. 9.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.20

6、10;10(5):325-334.10.朱德妹 等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329. 11.胡付品 等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329. 12.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330. 檢出率%全球ZAAPS監(jiān)測結(jié)果：革蘭陽性菌檢出逐年增高國內(nèi)CHINET監(jiān)測表現(xiàn)出相似結(jié)果，以金葡菌為首MARS in 中國 在感控的作用下，整體呈下滑趨勢華山醫(yī)院：61.1%瑞金醫(yī)院：58.8%協(xié)和醫(yī)院：39.9%北京醫(yī)院：82.9%安徽一附院：53.7%廣州一附院：60.1%甘肅省人民醫(yī)院：38.3%新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：48

7、.8%武漢同濟(jì)醫(yī)院：64.1%昆明一附院：37.7%MRSA在金葡菌中所占比例%1.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 2.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329. 3.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.4.朱德妹 等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329. 5.胡付品 等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-329. 6.汪復(fù) 等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330. 透過“12345”把握耐藥陽性菌發(fā)展脈搏：1個(gè)指南 亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共

8、識于2014年發(fā)表2個(gè)提高 “定植認(rèn)識”及“萬古應(yīng)用認(rèn)識”提高 3個(gè)“”看療效 萬古霉素AUC/MIC 400，利奈唑胺AUC/MIC100，萬古霉素MIC14類新藥求發(fā)展 醫(yī)學(xué)是進(jìn)步的科學(xué)，不斷探索新型藥物是治療發(fā)展的必然要求5類患者要關(guān)注 MRSA肺炎、膿毒癥、血流感染、神經(jīng)外科患者、AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者怎樣看待耐藥陽性菌診療的發(fā)展與變遷？亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識重磅出爐，共同抗擊MRSA感染2014年4月，Clinical Respiratory Journal雜志發(fā)表了亞洲十余知名專家共同合作完成的“亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)獲得性肺炎診療共識”專家組基于對亞洲數(shù)據(jù)的回顧，綜合國

9、際上的相關(guān)指南及近年來最新的研究證據(jù)，提出了針對亞洲MRSA肺炎診療的共識，為應(yīng)對這一重要挑戰(zhàn)提供指導(dǎo)Cao B,Qiu H,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.共識指出：存在MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療專家共識認(rèn)為由于微生物診斷需至少48-72小時(shí)，故當(dāng)存在：既往MRSA感染/定植史應(yīng)用廣譜抗G-桿菌治療無效MRSA流行的醫(yī)療區(qū)域革蘭染色見G+球菌聚集等高危因素時(shí)，應(yīng)及時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療。Cao B,Qiu H,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.在MRSA NP診療流程中，將萬古霉素可能治療失敗的因素作

10、為藥物選擇的分界點(diǎn)年齡65歲；腎功能不全或正在使用腎毒性藥物；萬古霉素MIC值1.5mg/L或VISA/hVISA（萬古霉素中介金黃色葡萄球菌異質(zhì)性金黃色葡萄球菌）病例是萬古霉素治療失敗或無法耐受萬古霉素治療的高危因素，此時(shí)應(yīng)選用利奈唑胺作為MRSA肺炎治療的一線藥物。Cao B,Qiu H,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.由“治”到“防”是感控的根本 提高對MRSA定植的認(rèn)識MRSA定植增加感染風(fēng)險(xiǎn)新形勢下，MRSA去定植可能成為降低感染的重要手段1.Ridgway JP,et al. PLoS One.2013 Nov 20;8(11):e79716. 2

11、. Cao B,Qiu H,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.如何早期篩查是否存在MRSA定植MRSA篩查的最佳方案和篩查范圍仍存在爭議。臨床醫(yī)生必須了解并貫徹實(shí)行當(dāng)?shù)豈RSA定植患者篩查和管理政策。標(biāo)準(zhǔn)篩查拭子應(yīng)包括（a）鼻拭子和會陰拭子或（b）鼻拭子和咽拭子作為最低限度的篩查來識別定植或感染患者，對此類患者隨后應(yīng)加以管理以降低MRSA的傳播，包括密切接觸者防護(hù)、去定植和隔離等措施。篩選結(jié)果的獲得需提供時(shí)間界限，以使有效的干預(yù)措施最大限度減少患者感染及傳播給他人的風(fēng)險(xiǎn)。1. Coia JE,et al. BMJ. 2014 Feb 27;348:g1697.

12、2. Virulence. 2013 Feb 15;4(2):172-84.3.陳鴻勇,孫秋香.儀器與紙片擴(kuò)散檢測耐甲氧西林葡萄球菌的方法比較評價(jià)J.實(shí)用醫(yī)技雜志,2006;13（23）:4147-4148.目前臨床常用的方法有紙片擴(kuò)散法、肉湯稀釋法、瓊脂篩選法、分子生物學(xué)診斷方法等，國內(nèi)許多大中型醫(yī)院都在使用Vitek-32型全自動細(xì)菌分析系統(tǒng)（Vitek-32 AMS）進(jìn)行對MRSA的檢測（儀器法）和藥敏實(shí)驗(yàn)。其中包括有頭孢西丁紙片擴(kuò)散法（FOX法）和苯唑西林鹽瓊脂紙片擴(kuò)散法（OXA法）。隨著PCR技術(shù)尤其是熒光標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展，目前臨床上多采用熒光PCR方法檢測MRSA，且更為精確。ATS

13、/IDSA 2005年HAP/VAP/HCAP指南：萬古霉素推薦劑量為15 mg/kg q12h血藥目標(biāo)谷濃度1520 g/mL萬古霉素推薦劑量：從單一給藥劑量到個(gè)體化給藥，根據(jù)目標(biāo)谷濃度調(diào)整萬古霉素腎功能正常者，推薦劑量為15 20mg/kg q812h，每劑不超過2 g血藥目標(biāo)谷濃度1520 g/mL腎功能異常（包括透析）患者，需要監(jiān)測萬古霉素谷濃度IDSA 2011年MRSA指南：1.American Thoracic Society;Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med.2005 Feb 15

14、;171(4):388-416.2.Liu C,et al. Clin Infect Dis.2011 Feb 1;52(3):285-92.Lodise TP,et al. Clin Infect Dis. Aug 15 2009;49(4):507-514.萬古霉素谷濃度超過1015 mg/L腎毒性發(fā)生率顯著增加萬古霉素初始谷濃度的不同腎毒性的發(fā)病率也截然不同萬古霉素谷濃度10-15mg/L及以上患者腎毒性發(fā)生率顯著增加P0.05N=95N=44N=15N=12腎毒性發(fā)生率%3個(gè)“”看療效從PK/PD角度優(yōu)化抗菌治療已不是新鮮的話題1.The New England Journal of

15、Medicine 2005;4；1830-1831.2.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1828. 3.陳佰義. PK/PD理論指導(dǎo)下的優(yōu)化抗菌治療.J中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-70. 2005年N Engl J Med雜志和CID雜志 共同推薦介紹優(yōu)化抗菌治療概念和策略一書 Antibiotic Optimization：concept and strategies In Clinical Practice 旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生優(yōu)化抗菌治療選擇優(yōu)化抗菌治療是在合理應(yīng)用抗菌藥物基礎(chǔ)上的進(jìn)一步延伸和發(fā)展依據(jù)藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)指

16、導(dǎo)臨床優(yōu)化抗菌治療，對進(jìn)一步提高臨床療效，控制細(xì)菌耐藥以減少不良反應(yīng)具有重要意義通過PK/PD參數(shù)可以評價(jià)抗菌藥物療效抗菌藥物作用模式抗生素后效應(yīng)PK/PD 評價(jià)參數(shù)萬古霉素1時(shí)間依賴型 殺菌劑持續(xù)較長AUC24/MIC替考拉寧2時(shí)間依賴型 殺菌劑持續(xù)較長AUC24/MIC達(dá)托霉素3劑量依賴型 殺菌劑相對延長AUC24/MIC利奈唑胺1時(shí)間依賴型 抑菌劑中度 - 較長TMIC1.實(shí)用抗感染治療學(xué)M.汪復(fù),張嬰元,主編.第一版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:107. 2.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2011;5(3):66-72.3.程志祥.中國新藥與

17、臨床雜志. 一種新的抗革蘭陽性菌制劑達(dá)托霉素. 2011;20(6):458-462.替考拉寧抗菌譜、抗菌活性以及臨床療效與萬古霉素相似，達(dá)到10mg/L的血清股濃度需4天 2達(dá)托霉素與肺表面活性物質(zhì)結(jié)合而被滅活，不能用于MRSA所致的肺炎 2達(dá)托霉素治療左側(cè)心內(nèi)膜炎的預(yù)后較差，因此不用于左側(cè)心內(nèi)膜炎的治療 2萬古霉素AUC/MIC400為達(dá)標(biāo)，反之需通過增加劑量提高療效 MIC增高，使得需要增高萬古霉素劑量預(yù)測萬古霉素療效最好的藥代動力學(xué)參數(shù)是AUC/MIC比值，目標(biāo)是AUC/MIC400MIC值為達(dá)到PK/PD目標(biāo)，所需要的萬古霉素谷濃度 1ug/ml15-20ug/ml 0.5ug/ml

18、任何濃度均可達(dá)到目標(biāo) 2ug/ml即使應(yīng)用強(qiáng)化治療，也不能達(dá)到目標(biāo)達(dá)到AUC/MIC 400的可能性10075502500.250.524MIC (g/mL)P=.04021高劑量萬古霉素低劑量萬古霉素1.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2011;5(3):66-72.2. Mohr JF, Murray BE Clin Infect Dis. 2007;44:1536-1542.MIC=1的情況下更需要高劑量的萬古霉素抗菌藥物在目標(biāo)感染部位中濃度致病菌最低抑菌濃度抗菌藥物有效達(dá)到目標(biāo)感染部位是治療的關(guān)鍵，并且在該感染部位中的藥物濃度需維持在致病菌最低抑菌

19、濃度之上萬古霉素1g 靜脈滴注，持續(xù)1小時(shí)，觀察不同給藥時(shí)間組織濃度：12h后，3例患者肺組織中未檢測到萬古霉素給藥后1-2h，所有患者肺組織中萬古霉素濃度在4mg/L之上3h后，多數(shù)患者肺組織中萬古霉素濃度低于4mg/L6h后，1例患者肺組織中未檢測到萬古霉素注：本研究中應(yīng)用的金葡菌敏感性折點(diǎn)為4mg/L，而美國CLSI于2006年降低了萬古霉素的MIC折點(diǎn)，金葡菌對萬古霉素的敏感性折點(diǎn)目前為2mg/LM cruciani,et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.4類新藥求發(fā)展5類患者群要關(guān)注MRSA院內(nèi)肺炎IC

20、U住院時(shí)間中位ICU住院時(shí)間（天）P = 0.0002住院死亡率住院粗死亡率（%）P = 0.024MRSA院內(nèi)肺炎顯著延長患者住院時(shí)間、增加患者死亡率，有效、快速控制感染是降低患者死亡率的關(guān)鍵專家觀點(diǎn)： ZEPHyR研究為MRSA院內(nèi)肺炎臨床抗菌治療提供重要參考中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào). 2013ZEPHyR研究引發(fā)了廣泛的學(xué)術(shù)關(guān)注1. Taccone FS, et al. Clin Infect Dis. 2012;55(1):161-163. 2. Lahey T. Clin Infect Dis. 2012;55(1):159-160. 3. Wolff M, Mourvillier B. Cl

21、in Infect Dis. 2012;55(1):160-161. 4. Masuta K, et al. Clin Infect Dis. 2012;55(1):161. 5. Grayson ML, et al. Clin Infect Dis. 2012;55(1):165. 6. Richard GW, et al. Clin Infect Dis.2012;55(1):163-165. 7. Brian Blackburn. Infectious Disease Alert. 2012;31(9):100-102. 8. Alaniz C, Pogue JM. Ann Pharma

22、cother. 2012;46(10):1432-1435.MRSA血流感染患者比例（%）Park HJ, et al. J Infect. Aug 14 2012. Epub ahead of print對糖肽類療效欠佳的MRSA血流感染患者，不更換治療方案將增加死亡率膿毒癥患者發(fā)病率（%）*嚴(yán)重膿毒癥定義為膿毒血癥加至少一種器官衰竭，發(fā)生膿毒血癥48小時(shí)前就存在的器官衰竭除外治療膿毒癥，需要使用快速抑制細(xì)菌毒素的抗菌藥物本數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)歐洲重癥病房調(diào)查研究Vincent JL, et al. Crit Care Med. Feb 2006;34(2):344-353.神經(jīng)外科患者患者住院時(shí)

23、間構(gòu)成比患者感染發(fā)生率發(fā)生率（%）神經(jīng)外科患者術(shù)后住院時(shí)間越長院內(nèi)感染發(fā)生率越高，而血腦屏障影響抗菌藥物進(jìn)入腦脊液張夢華,等. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2011;21(04):700-702.萬古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI發(fā)生AKI發(fā)生率（%）總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%萬古霉素AKI發(fā)生率（%）總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%替考拉寧Shen WC et al.Nephrology(Carlton). 2011 Nov;16(8):697-703.急性腎損傷（ Acute Kidney Injury，AKI）指腎臟功能的突然降低，包括但不僅限于ARF（急性腎功能衰竭），是一種包含各種病因的廣泛的臨床綜合征。AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者五類常見MRSA感染類型的患者，需要您更多關(guān)注院內(nèi)肺炎血流感染膿毒癥AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者神經(jīng)外科患者1個(gè)指南 存在MRSA感染風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗MRSA治療2個(gè)提高 MRSA定植增加感染風(fēng)險(xiǎn)，MRSA去定植可能成為降低感染的重要手段；