非甾體類抗炎藥講課新PPT

1、關(guān)于非甾體類抗炎藥講課新第一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同分為甾體類抗炎藥 (steroidal anti-inflammatory drugs, SAIDs) ：非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) ：第二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月非甾體類抗炎藥（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治療急、慢性疼痛的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥第三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID的應(yīng)用十分普

2、遍 每天全世界有約3千萬人使用NSAID 每年的處方量達(dá)5億 40%NSAID使用者年齡超過40歲 NSAID用量正在增加 非處方藥的增加 人口老齡化 對于其它疾病作用的認(rèn)識第四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月非甾體類抗炎藥歷史古代希臘、羅馬的醫(yī)生長期用柳樹皮浸出液治療炎癥、疼痛等病癥。1838年 法國化學(xué)家戈?duì)柟兀–harles F. Gerhardt） 以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸 水楊酸。1860年首次化學(xué)合成水楊酸。1875年首次將水楊酸鈉用于治療。1899年 拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑1949年保泰松作為抗炎藥出現(xiàn)于市場，但由于它

3、具有嚴(yán)重的毒副作用目前已被淘汰。1964年 推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科學(xué)家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相關(guān) 的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的 產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了炎癥過程。范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。1989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列 腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。第五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID

4、S的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見第六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID作用機(jī)制鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、 抗風(fēng)濕。長期應(yīng)用無耐受性和成癮性。有“封頂效應(yīng)”。第七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月非甾體藥物適應(yīng)癥控制輕-中度疼痛。各種急、慢性炎性關(guān)節(jié)炎 風(fēng)濕（類風(fēng)濕）關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)脊、 痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等。多種軟組織痛。運(yùn)動系統(tǒng)退行性疾病。痛經(jīng)、頭痛、牙痛、術(shù)后痛、癌痛等非感染性

5、發(fā)熱預(yù)防血栓形成 其他。第八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs（非甾體類抗炎藥）分類NSAIDs水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾、百服寧）非那西丁有機(jī)酸類萘基烷酸類萘丁美酮（瑞力芬）吲哚類（醋酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）雙氯芬酸（扶他林）昔康類美洛昔康（莫比可）吡羅昔康丙酸類萘普生布洛芬（芬必得）昔布類塞來昔布（西樂葆）帕瑞昔布（特耐）COX-2抑制劑（選擇性NSAIDs）傳統(tǒng)NSAIDs (非選擇性NSAIDs)第九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月毒副作用副作用：胃腸反應(yīng)、肝毒性、腎損傷、血液系統(tǒng)、心血管毒性、過敏反應(yīng)、其它。美國FDA (20

6、05)發(fā)布聲明指出:所有的NSAIDs均有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)，其中列出的21種藥包括常用的的芬必得、扶他林等。其中最常見為胃腸道反應(yīng)。第十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑制子宮收縮 NSAIDs的常見不良反應(yīng)第十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月危險(xiǎn)因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時(shí)服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等第十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月胃上皮組織PH 7胃小凹粘液層HCO3-H

7、CO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃內(nèi)PH 1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制第十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng) 不適癥狀 胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛 內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變 嚴(yán)重消化道并發(fā)癥 穿孔、出血、胃梗阻第十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57) 酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180) 不洛芬(173) 舒林酸(43) 萘普生(

8、247) 雙氯酚酸(461) 非諾洛芬(41) 1 NSAID(170) 其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍 糜爛含病變病人的百分比Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991第十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDS時(shí)導(dǎo)致胃腸道副作用的危險(xiǎn)因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用); 吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時(shí)使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人; 兒童; 孕婦大劑量或長期使用者對NSAID

9、S不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者第十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut. 1987;28:527?32.Singh et al.Arch Intern Med1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀第十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月減輕傳統(tǒng)NSAIDs胃腸道損害的一般策略改進(jìn)服藥方法與食物同時(shí)或餐后服用與水同時(shí)服用直立位服用改變劑型（腸溶）或給藥途徑（肌肉注射、直腸給

10、藥）不能減少潰瘍及其并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性NSAIDs與胃腸道損傷第十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月減少NSAIDs胃腸道損害的策略 停用NSAIDs，或降低NSAIDs劑量 應(yīng)用抑酸劑治療潰瘍1,2H2受體拮抗劑：西咪替丁-雷尼替丁-法莫替丁質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑-蘭索拉唑-雷諾拉唑 預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)2 用Cox-2抑制劑1. Scheiman. Curr Treatment Options Gastroenterol. 1999;2:205213; 2. Wolfe, et al. N Engl J Med. 1999;340:18881899. NSAIDs與胃腸道損傷第十九張，P

11、PT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時(shí)間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?（同上)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生。“金”能抑制幽門螺旋菌的生存第二十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。第二十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，

12、聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血第二十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID的不耐受性 上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用 的主要因素 大約1520%病人曾有耐受癥狀 UGI癥狀非常常見 NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非 NSAID使用者的1.8倍第二十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAID不耐受的結(jié)果 NSAID不耐受經(jīng)常需要加用第二種藥物治療其癥狀 NSAID的更換很常見 1020%接受NSAID處方者在2 4月內(nèi)會使用 另一種NSAID，其中25%主要是因?yàn)镹SAID不耐受 25%關(guān)節(jié)炎病人在治療912月內(nèi)因消化不

13、良癥狀接受 內(nèi)窺鏡檢查Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50第二十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs對致癌作用的影響 通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷 了致癌作用 環(huán)氧化酶可能 直接激活致癌原 產(chǎn)生MDA（誘變原和致癌原） 形成自由基第二十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書 既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險(xiǎn)的 在5個(gè)發(fā)生嚴(yán)重上消化

14、道并發(fā)癥的病人中只有 1個(gè)是有癥狀的 消化道危險(xiǎn)因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治 療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差第二十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月提高NSAID治療的胃腸道耐受性 與食物同時(shí)服用 與水同時(shí)服用 直位服用 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，煙第二十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié)劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加第二十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)

15、作于2022年6月小結(jié)有2-3個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個(gè)以上腎危險(xiǎn)因素時(shí)，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷第二十九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié)NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的 疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、 抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不 良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PU

16、Bs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加在許多研究中，20至51的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi) 鏡證實(shí)的GI病變在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰 NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時(shí)間第三十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月現(xiàn)代研究進(jìn)展 COX-2選擇性抑制劑第三十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反應(yīng)的發(fā)生與其抑制COX酶的亞型有關(guān)。發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧酶（COX）有兩種亞型，即COX-1和COX-2, 這是NSAIDs發(fā)展史上的一大突破，極大地促進(jìn)了新型NSAID

17、s的研究。第三十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月COX酶抑制劑 分類（根據(jù)其對COX的選擇性）選擇性COX-1抑制劑：小劑量阿斯匹林非選擇性COX抑制劑：吲哚美辛、布洛芬等傾向性/選擇性COX-2抑制劑：美洛昔康等特異性/選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布等第三十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月34兩種形式的環(huán)氧化酶 (COX)DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073.COX-1生理性酶參與合成正常細(xì)胞活動所需生理性前列腺素保護(hù)和調(diào)節(jié)以下功能胃粘膜腎臟血小板血管內(nèi)皮COX-2可誘導(dǎo)性酶 (在絕大多數(shù)炎性組織

18、中)參與合成各類介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱反應(yīng)等的病理性前列腺素主要在炎癥部位由細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生生理表達(dá)主要在腦；腎第三十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月NSAIDs對COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示 NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)第三十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月36臨床常用選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NASIDs鎮(zhèn)痛藥物藥物類別作用機(jī)制適用范圍代表藥物選擇性COX-2抑制劑選擇性作用于COX-2，抑制PGE產(chǎn)生用于輕中度疼痛或重度疼痛的多模式鎮(zhèn)

19、痛選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、帕瑞昔布等特點(diǎn)：胃腸道安全性高，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)非選擇性NSAIDs同時(shí)作用于COX-1與COX-2非選擇性NSAIDs：雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、氟比洛芬等特點(diǎn)：胃腸道副反應(yīng)較大，增加出血風(fēng)險(xiǎn)臨床麻醉學(xué)雜志.2010,26（3）：190-196.徐建國等，疼痛藥物治療學(xué) 2007:132第三十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月昔布類選擇性COX-2 抑制劑的上市概況藥品名稱 商品名稱 上市時(shí)間 首次上市國家塞來昔布celecoxib 西樂葆 99 年1 月 澳大利亞羅非昔布rofecoxib 萬絡(luò) 99 年6 月 英國瓦德昔布valdecoxib

20、 戊地昔布 01 年10 月 美國帕瑞昔布parecoxib 帕瑞昔布 01 年10 月 英國依妥昔布etoricoxib Arcoxia 02 年6 月 美國第三十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月于1999年上市。其抑制重組人COX-2和COX-1的IC50分別為0.04M和15.0M，對COX-2的選擇度( IC50 COX-1/IC50 COX-2)為375。治療劑量對人體內(nèi)COX-1無明顯影響，也不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率高，3h達(dá)峰濃度，t1/2為11h，主要在肝臟通過細(xì)胞色素CYP2C9代謝。甲(氨)磺?；h(huán)類化合物第一代-

21、塞來昔布(Celecoxib)第三十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月塞來昔布（celecoxib,西樂葆） 選擇性cox-2抑制藥用途：用于急慢性骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、 癌痛和術(shù)后疼痛。劑型：200 mg/片用法：100 或 200 mg/次 2/日不良反應(yīng)：上腹痛，腹瀉和消化不良。禁忌癥：對其他非甾體抗炎藥和對磺胺類藥過敏者。第三十九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，也可用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。胃腸道不良反應(yīng)、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性 NSAIDs 低。但仍有可能有其他NSAIDs 引起的水腫、多尿和腎損害，對有血

22、栓形成傾向的病人需慎用，磺胺類過敏的患者禁用。第四十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前體藥物, 其起效迅速, 角叉菜膠致大鼠足水腫模型實(shí)驗(yàn)顯示, 帕瑞昔布在1 h 內(nèi)完全阻斷痛覺過敏, EC50為5 mg/kg。志愿者靜脈注射治療劑量的帕瑞昔布(40mg, bid) 8 d, 對血小板聚集和出血時(shí)間無影響。帕瑞昔布鈉鹽是第一個(gè)注射給藥的選擇性COX-2抑制劑，僅被批準(zhǔn)用于短期鎮(zhèn)痛，其40mg靜脈注射鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于4mg的硫酸嗎啡。甲(氨)磺?；h(huán)類化合物第二代-帕瑞昔布(Parecoxib)第四十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月用法用量特耐

23、TM產(chǎn)品說明書第四十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月7-13分鐘時(shí)出現(xiàn)可感知的止痛作用，并于2小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大效果快久單次給藥后，帕瑞昔布止痛時(shí)間范圍，在6-12小時(shí)甚至更長單次靜注或肌注帕瑞昔布40mg后特耐TM產(chǎn)品說明書特快起效，耐久鎮(zhèn)痛第四十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用 關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎 其它類型關(guān)節(jié)炎 疼痛 與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛 其它類型的疼痛 癌癥的預(yù)防 結(jié)腸癌 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病 阿爾茨海默癥第四十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機(jī)理 在結(jié)腸直腸癌和FAP的動物模型（MIN

24、mouse and AOM rat） 中，COX-2的表達(dá)增高 在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達(dá)增高 在結(jié)腸癌的動物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res. Oct96）Merck MINmouse （Cell,Nov 96） 流行病學(xué)的初步資料顯示，NSAIDs在人和動物降低結(jié)腸 直腸癌發(fā)生率達(dá)50% 西爾公司開始COX-2抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用的研究第四十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月抑制COX-2在阿爾茨海默癥中的作用 炎癥的系列過程引起局部產(chǎn)生炎前細(xì)胞因子, 這些是COX-2強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑 COX-2可能對維持AD病變中的炎癥起作用 體外和動物試驗(yàn)資料提示COX-2的過度表達(dá) 可能與神經(jīng)細(xì)