RA(醫(yī)師協(xié)會重慶繼教)

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期診斷與治療方勇飛第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院風(fēng)濕病中心2010年12月10日類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritisRA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病。主要表現(xiàn)為以雙手和腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎。概 述病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。女性多發(fā)，男女患病比例約1:3?？砂l(fā)生于任何年齡，以3050歲為發(fā)病的高峰。我國大陸地區(qū)的RA患病率約為0.2-0.4。骶髂關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)顳頜關(guān)節(jié)頸椎小關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)跟距關(guān)節(jié)跖跗關(guān)節(jié)早

2、期常累及的關(guān)節(jié)晚期可累及的關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)Symmetrical synovitis: Wrist, MCP, PIP, Ankle，Knee經(jīng)典RA手： 天鵝頸 、鈕孔花、槌狀畸形梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜峰谷畸形不斷進(jìn)展加重爪形趾，腓側(cè)偏斜 踇外翻畸形、仰趾畸形Bakers cyst腘窩囊腫關(guān)節(jié)外表現(xiàn)RA病程特點(diǎn): 起病與病程60-70%10%30%RA 病情進(jìn)程特征Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881886.Severity (arbitrary units)0Duration of Disease (years)510152

3、02530InflammationDisabilityRadiographsRA臨床表現(xiàn)譜疾病進(jìn)展關(guān)節(jié)外表現(xiàn)輕度癥狀疼痛晨僵多滑膜炎功能受限全身癥狀疲勞不適發(fā)熱繼發(fā)性纖維肌痛抑郁結(jié)節(jié)間質(zhì)性肺疾病干燥綜合征重度發(fā)病率& 病死率功能受損疼痛殘疾合并癥并發(fā)癥外科手術(shù)住院治療死亡軟組織腫脹骨量減少間隙狹窄關(guān)節(jié)破壞關(guān)節(jié)強(qiáng)直關(guān)節(jié)畸形中度Onset診治程序是否為滑膜炎建立診斷確定程度和預(yù)后確定治療方案目標(biāo)治療判斷思路1. 臨床表現(xiàn)及體征為主 受累關(guān)節(jié)（腕、PIP、MCP、肘、顳頜） 晨僵、皮下結(jié)節(jié)、全身表現(xiàn)2. 輔助化驗(yàn)為輔 常規(guī)檢查：血常規(guī)、肝腎功等 炎性指標(biāo)：ESR、CRP等 自身抗體：RF、APF、A

4、KA、P68、CCP抗體等 遺傳標(biāo)記： HLA-DR4/DR1等3. 輔助檢查為重要補(bǔ)充 X線、關(guān)節(jié)超聲、關(guān)節(jié)核磁、核素掃描等血清學(xué)早期診斷：自身抗體1956年 RF1964年 APF 1979年 AKA1989年 抗RA33抗體1993年 APF和AKA的靶抗原為filaggrin1994年 抗Sa抗體1998年 AFA（抗filaggrin抗體）2000年 抗CCP（抗環(huán)瓜氨酸肽抗體）ELISA檢測抗CCP抗體抗CCP抗體對RA的敏感性是46.6%,抗CCP抗體對RA的特異性是96.6%抗CCP抗體與APF、AKA、HLA- DR4相關(guān)，它的出現(xiàn)與病情嚴(yán)重及預(yù)后不良有關(guān)。抗CCP抗體、AP

5、F、AKA不完全重疊，可以互相補(bǔ)充。CCP抗體對318例未分化關(guān)節(jié)炎的預(yù)示性 符合ACR RA 診斷標(biāo)準(zhǔn)（%） 一年后 二年后 三年后CCP（+）57(83)62(90) 64(93)（n=69）CCP（-）46(18)60(24)63(25)（n=249）ACR 2004. 50:709五種自身抗體對RA診斷價(jià)值分析 抗 體 特異性 % 敏感性 %抗CCP抗體 96.63 46.60APF 91.57 48.67抗Sa抗體 91.55 36.68 AKA 89.01 44.131:32 RF 72.43 61.931:64 RF 80.25 51.381:128RF 90.53 32.57其

6、他RA血清學(xué)指標(biāo)抗Sa抗體：免疫印跡法檢測，質(zhì)量不穩(wěn)定，有研究證實(shí)其屬于“CCP”家族?？筊A33/36抗體：免疫印跡法檢測，不特異，穩(wěn)定性差。RF：特異性較差RA的影像學(xué)診斷普通X線超聲 明確關(guān)節(jié)積液，滑膜炎癥。CT 顯示骨侵蝕、破壞、死骨超聲：滑膜炎Cuomo, G. et al. Rheumatology 2009 48:1414-1417; doi:10.1093/rheumatology/kep250早期發(fā)現(xiàn)骨贅RA的影像學(xué)診斷MRI 對關(guān)節(jié)軟組織（滑膜、滑囊、肌腱、韌帶、骨軟骨炎）結(jié)構(gòu)有獨(dú)到之處。急性炎癥和增厚滑膜表現(xiàn)為增高的信號強(qiáng)度放射性核素顯像 99mTc標(biāo)記人IgG的顯像能顯

7、示早期滑膜炎早期RA關(guān)節(jié)X線及MRI表現(xiàn)MRI監(jiān)測病情發(fā)展發(fā)病時(shí)1年后放射性核素顯像診治程序是否為滑膜炎建立診斷確定程度和預(yù)后確定治療方案目標(biāo)治療RA的ARA1987年分類標(biāo)準(zhǔn)晨僵1h/日 6W 三個(gè)以上關(guān)節(jié)腫 6W腕、掌指及近端關(guān)節(jié)腫 6W對稱性關(guān)節(jié)腫 6W皮下結(jié)節(jié)X線改變RF陽性（1/32 ）對RA早期診斷的關(guān)注現(xiàn)分類標(biāo)準(zhǔn)不能實(shí)現(xiàn)早期診斷（僅適用于臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一）RA進(jìn)展快，致殘致死率高有一個(gè)治療機(jī)會窗口（起病3個(gè)月內(nèi)）可控制性（完全緩解）治療總是延遲早期RA的概念6個(gè)月 10 至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測 (0-3) RF或抗CCP均陰性0 RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽性2 RF或

8、抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間 (0-1) 6周0 6周1急性期反應(yīng)物 (0-1) CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別排除其它疾病為前提強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件診斷RA必備的條件關(guān)節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：臨床（關(guān)節(jié)腫脹和壓痛）、超聲、MRI排除其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）其他注意事項(xiàng)：受累關(guān)節(jié)數(shù)：指壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌關(guān)節(jié)和第一跖趾關(guān)節(jié)中大關(guān)節(jié)指

9、肩、肘、髖、膝和踝關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)指掌指關(guān)節(jié)（MCPJ)、近端指間關(guān)節(jié)（PIPJ）、第一指間關(guān)節(jié)（1st IP） 、跖趾關(guān)節(jié)2-5 （MTPJ 2-5） 、腕關(guān)節(jié)鑒別診斷：常見關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)鑒別項(xiàng)目RAOAASReAJRAPsAEntA發(fā)病年齡(歲)性別(男:女)起病方式關(guān)節(jié)受累 小關(guān)節(jié) 對稱性 晨僵時(shí)間骶髂關(guān)節(jié)炎 X線 對稱性眼受累心臟受累皮膚/指甲病變感染與發(fā)病RFHLA-B27青中年1:3慢100%對稱長可有30%可見有關(guān)+中老年1:11.5慢不定不定短403:1慢25%非對稱有100%對稱30%10%有關(guān)+409:1急90%非對稱70%不對稱30%10%常見有關(guān)+161:1 1.3不定90%不

10、定可有50%不定20%少見不常見可能+青中年1:1不定95%非對稱可有20%不對稱偶爾少見100%無關(guān)+青中年1:1慢70%非對稱 3.2 且 5.1 5.1簡化的疾病活動(dòng)度指標(biāo)(SDAI)0.1-86.0 11 11 且26 26臨床疾病活動(dòng)度指標(biāo)(CDAI) 0-76 10 10 且 22 22RA疾病活動(dòng)度指標(biāo)(RADAI) 0-10 4.9#患者活動(dòng)評分(PAS）或PASII0-10 5.3常規(guī)患者評估指標(biāo)數(shù)據(jù)(RAPID)030 12Saag KG, et al. Arthritis Rheum(Arthritis Care & Research).2008;59:762-4.影響預(yù)

11、后的重要評估指標(biāo)為合理選擇治療方案，臨床醫(yī)師在做出治療決策時(shí)應(yīng)該考慮這些預(yù)后不良的因素功能障礙（如HAQ殘疾指數(shù)）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺病等）血清中自身抗體（RF和/或CCP）和HLA-DRlDR4是否陽性影像學(xué)骨侵蝕診治程序是否為滑膜炎建立診斷確定程度和預(yù)后確定治療方案目標(biāo)治療RA的治療原則 早期治療：有效治療的窗口期 聯(lián)合用藥 方案個(gè)體化 功能鍛煉 病人教育治療時(shí)機(jī): 越早越好RA需要早治療Juan Aken et al Ann Rheum Dis 2004; 63:274-279平均SHARP評分月012362448024681012早治療 n97，

12、 SSZ或CQ延緩5個(gè)月治療 n109，NSAIDs6個(gè)月類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物治療NSAIDs腎上腺糖皮質(zhì)激素改變病程藥(DMARDs)生物制劑的靶向治療(targeted therapy)其它NSAIDs作用機(jī)制 COX的進(jìn)展 20世紀(jì)90年代初：COX包括COX1及COX2常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑（mg）每次劑量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 雙氯芬酸

13、diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸類 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸類 依托度酸 etodolac8.3 400-1000 400-1000 1常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類 英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d 非酸性類 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康類 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸類 美洛昔康 m

14、eloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺類 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布類 塞來昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2 依托考昔 etoricoxib 22 120 120 1 NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道腎毒性凝血障礙其他: 肝功能 過敏 心腦血管NSAIDs的使用注意注重NSAIDs的種類、劑量和劑型的個(gè)體化；盡可能用最低有效量、短療程；一般先選用一種NSAID。應(yīng)用數(shù)日至1周無明顯療效時(shí)應(yīng)加到足量。如仍然無效則再換用另一種制劑，避免同時(shí)服用2種或2種以上NSAIDs；對有消化性潰瘍病史者，宜用選擇性C

15、OX-2抑制劑或其他NSAID加質(zhì)子泵抑制劑；老年人可選用半衰期短或較小劑量的NSAID；心血管高危人群應(yīng)謹(jǐn)慎選用NSAID，如需使用，建議選用對乙酰氨基酚或萘普生；腎功能不全者應(yīng)慎用NSAIDs；注意血常規(guī)和肝腎功能的定期監(jiān)測。NSAIDs的使用注意國際指南推薦處方NSAIDs時(shí)要平衡患者利益與危險(xiǎn)因素.uk/download.aspx?o=289065Ann Rheum Dis published online 17Oct 2006;doi:10.1136/ard.2006.062091需要服用一種NSAID的OA或RA病人病人是否有胃腸道危險(xiǎn)因素？使用傳統(tǒng)NSAIDs，例如： Ibupr

16、ofen Naproxen Diclofenac病人是否有心血管危險(xiǎn)因素？選擇性COX-2抑制劑不能先于傳統(tǒng)NSAIDs，在心血管疾病病人或在服用小劑量阿司匹林的心血管疾病病人中常規(guī)使用。慎重使用傳統(tǒng)NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑病人是否有胃腸道危險(xiǎn)因素？否是病人是否有心血管危險(xiǎn)因素？否是優(yōu)先選擇傳統(tǒng)NSAIDs，禁用選擇性COX-2抑制劑病人是否有心血管危險(xiǎn)因素？病人是否有心血管危險(xiǎn)因素？否是選擇傳統(tǒng)NSAIDs胃腸保護(hù)劑（GPA）或選擇性COX-2抑制劑糖皮質(zhì)激素觀念的轉(zhuǎn)變:不主張用早期小劑量維持(2年)作用: 減輕炎癥（減少炎癥細(xì)胞聚集、白三烯及前列腺素產(chǎn)生、抑制IL-1、IL-6

17、和TNF-a分泌）適應(yīng)癥: 早期 RA(小劑量7.5 10mg /d)， RA合并血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（30mg/d）， 嚴(yán)重單關(guān)節(jié)炎（關(guān)節(jié)腔注射）慢作用藥的概念及種類它是一組機(jī)制迥異，起效慢，停藥后作用消失亦慢的一類藥物氨甲喋呤硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺青霉胺金制劑雷公藤環(huán)孢素A羥氯喹柳氮磺氨吡啶來氟米特驍悉反應(yīng)停RA常用DMARDs用法（）200mg 2次/日1000mg 2-3次/日7.5-20mg每周20-10mg 1次/日25mg皮下注射每周2次3-8mg靜注8周一次或3-5mg靜注4周一次50-150mg/天26月13月12月412周數(shù)天12周數(shù)天4月23月HCQSASZMTXLEFEtane

18、rceptInfliximab+ MTXAZA維持量起效時(shí)間RA常用DMARDs用法（二）250-750mg/天3mg 2次/日25-50mg肌注，2-4周一次100mg 2次/日2.5-4mg/kg/日每周一次，共12周36月46月36月13月24月3月青霉胺金 口服金 肌注環(huán)孢素金葡萄蛋白A 免疫吸附維持量起效時(shí)間應(yīng)用慢作用藥的目的及原則改善癥狀，控制病情發(fā)展，阻止不可逆的骨改變，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，提高生活質(zhì)量。早期診斷及應(yīng)用慢作用藥，治療方案和用藥劑量的個(gè)體化；風(fēng)險(xiǎn)療效比；經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。聯(lián)合用藥原則 2-3種以上的二線藥聯(lián)合用藥在不同環(huán)節(jié)阻斷免疫反應(yīng)聯(lián)合用藥副作用不相加因人而異選擇聯(lián)合藥物的相加

19、MTX為基礎(chǔ)，聯(lián)合似療效好SASPHCQLFTCSA生物制劑Xn？MTX以甲氨喋呤為配伍中心Xn: CTX， AZA，雷公藤，火把花根RA生物制劑靶向選擇 T細(xì)胞 B細(xì)胞 TNF IL-1 IL-6植物藥制劑1、雷公藤雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 飯后服 不良反應(yīng)：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺總甙 常用劑量為600 mg，每日23次。對減輕 關(guān)節(jié)腫痛有效。其不良反應(yīng)較少，主要有腹痛、腹瀉、納差等。3、青藤堿 2060 mg，飯前口服，每日3次，可減輕關(guān)節(jié)腫痛。主要不良反應(yīng)有皮膚瘙癢、皮疹和白細(xì)胞減少等。RA的外科治療滑膜切除術(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)其他軟組織手術(shù)關(guān)

20、節(jié)融合術(shù)心理和康復(fù)治療教育注重心理治療治療方案的選擇和療效評定應(yīng)結(jié)合患者精神癥狀的改變 EULAR推薦治療方案1 RA治療的時(shí)機(jī)：RA一經(jīng)診斷就應(yīng)使用傳統(tǒng)的DMARDs治療。2 RA治療的目標(biāo)：盡可能在較短的時(shí)間內(nèi)（一般3-6個(gè)月左右）達(dá)到臨床緩解或低度活動(dòng)。如果未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)每1-3月隨診一次，根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案。 3 對于活動(dòng)性RA患者， MTX應(yīng)作為治療方案中首選的DMARDs藥物之一。4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作為DMARDs首選的藥物包括SASP、來氟米特、注射金等。5 未使用過DMARDs藥物的患者，可以考慮單藥使用傳統(tǒng)的DMARDs藥物。6 糖皮質(zhì)激素可與其它DM

21、ARDs藥物聯(lián)合短期應(yīng)用于初始治療階段。7 生物制劑使用（1）：如最初DMARDs方案治療未能達(dá)標(biāo)，或有預(yù)后不良因素的患者應(yīng)考慮加用生物制劑。當(dāng)預(yù)后不良因素去除后可再調(diào)整為傳統(tǒng)DMARDs藥物。8 生物制劑使用（2）：對MTX或其他傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑。目前經(jīng)驗(yàn)首選TNF抑制劑，并與MTX聯(lián)合使用；9 當(dāng)一種TNF抑制劑治療無效時(shí)，可選用另一種TNF抑制劑，或者阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗。10 難治性RA患者并對生物制劑和傳統(tǒng)DMARDs有禁忌者可選擇硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等藥物治療。11 盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對于每一個(gè)RA患者我們都應(yīng)

22、當(dāng)采用早期強(qiáng)效的藥物治療策略。張文、趙巖. 中華內(nèi)科雜志，201012 如治療后患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用皮質(zhì)激素，其次減 生物制劑，特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時(shí)。13 如果病人病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與病人商量，謹(jǐn)慎調(diào)整減量MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs。14 有預(yù)后不良因素存在的患者，應(yīng)考慮MTX和生物制劑聯(lián)合治療。15 在調(diào)整治療方案時(shí)，除疾病的活動(dòng)情況，還要考慮有無進(jìn)行性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性等因素。張文、趙巖. 中華內(nèi)科雜志，2010診治程序是否為滑膜炎建立診斷確定程度和預(yù)后確定治療方案目標(biāo)治療RA治療的最終目標(biāo)：誘導(dǎo)RA完全緩解美國FDA指

23、南中的定義 2緩解(無藥緩解)： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+無放射學(xué)損害的進(jìn)展,并且 在不用藥之下連續(xù)維持6個(gè)月完全臨床緩解(用藥緩解)： ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+無放射學(xué)損害的進(jìn)展,并且 在用藥之下維持6個(gè)月Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. /cber/gdlns/rheumcln.htm. 訪問日期:2008-04-09美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）1無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動(dòng)痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵15分鐘血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性2.4且3

24、.7高活動(dòng)性 3.7臨床緩解 1.6均值=3.1SD=1.2DAS在RA人群的高斯分布圖ACR, Br J Rheumatol 1996DAS28、SDAI與CDAI之間一致性較好推薦7：在確定治療方案時(shí)，除考慮疾病活動(dòng)性評分外，還應(yīng)當(dāng)考慮患者骨結(jié)構(gòu)改變和功能損害的情況應(yīng)每年對患者進(jìn)行X線檢查，患者在達(dá)到預(yù)期的治療目標(biāo)，例如低度疾病活動(dòng)度后，如果關(guān)節(jié)的損害依然在進(jìn)展，則應(yīng)考慮加強(qiáng)治療MRI或超聲等可用于判斷關(guān)節(jié)損害程度的檢查同樣適用推薦8：達(dá)到預(yù)期的治療目標(biāo)后，應(yīng)使患者在 隨訪中病情穩(wěn)定在這一目標(biāo)水平病情持續(xù)緩解有效地阻止關(guān)節(jié)進(jìn)一步損害疾病活動(dòng)度的反復(fù)變化可能再次導(dǎo)致骨質(zhì)破壞的發(fā)生減少DMARD劑