藥物動(dòng)力學(xué)在中藥學(xué)中的應(yīng)用

1、藥物動(dòng)力學(xué)在中藥學(xué)中的應(yīng)用 劉曉燕，張紅，韓修林，衷友泉，程林【摘要】隨著科技的進(jìn)步和人們追求藥品平安意識(shí)的增強(qiáng),對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的研究將更加引起大家的關(guān)注。文章將從藥物動(dòng)力學(xué)在中藥藥劑中的挑選及在新藥研發(fā)中的應(yīng)用來闡述?！娟P(guān)鍵詞】藥物;動(dòng)力學(xué);中藥藥物動(dòng)力學(xué)作為一門多學(xué)科的邊緣學(xué)科，它從研究對(duì)象、研究方法、研究目的等方面都與藥學(xué)領(lǐng)域中的生物藥劑、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)及分析化學(xué)等具有親密的聯(lián)絡(luò)，從而帶動(dòng)了藥學(xué)學(xué)科的蓬勃開展。1藥物動(dòng)力學(xué)的概念中藥藥物動(dòng)力學(xué)是借助動(dòng)力學(xué)原理，研究中藥活性成分、組分、中藥單、復(fù)方在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體

2、內(nèi)時(shí)量-時(shí)效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)方程定量地預(yù)測(cè)這些過程的性質(zhì)的一門邊緣學(xué)科。藥物動(dòng)力學(xué)作為一門用數(shù)學(xué)分析手段來處理藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程的科學(xué)，具有重大的理論價(jià)值和實(shí)用意義。2藥物動(dòng)力學(xué)在中藥劑型挑選中的應(yīng)用藥物需制成適宜的劑型，通過一定的給藥途徑作用于機(jī)體，才能發(fā)揮臨床療效。中藥藥物動(dòng)力學(xué)是將藥物動(dòng)力學(xué)的根本原理應(yīng)用于中藥，有其一般性和特殊性。結(jié)合中醫(yī)中藥理論特點(diǎn)，研究中藥復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥，闡述組方原理，制訂合理的制備工藝，評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量以及研制新藥均有重要的意義，也有助于推動(dòng)中藥現(xiàn)代化的進(jìn)展1。中藥藥物動(dòng)力學(xué)在不同給藥途徑的劑型研究方面有了較大的開展，為挑選優(yōu)良劑型提供了較為可信的量化

3、指標(biāo)。相信隨著中藥藥物動(dòng)力學(xué)方法學(xué)的不斷開展與完善，各種科學(xué)模型的深化研究，中藥復(fù)方體內(nèi)過程和作用機(jī)制會(huì)被更科學(xué)的語言來說明，將開發(fā)出更多優(yōu)良的中藥藥物新劑型。2.1血管內(nèi)給藥劑型血管內(nèi)給藥是將藥物直接注入靜脈內(nèi)，無須機(jī)體吸收，直接進(jìn)入體循環(huán)，具有起效快、效應(yīng)強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，臨床上應(yīng)用廣泛。靜脈給藥有推注和滴注兩種方式，劑型有注射劑和注射用粉針等。中藥注射劑是中藥新劑型，有關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究有許多文獻(xiàn)報(bào)道。徐凱建等對(duì)雙黃連注射劑與氣霧劑人體生物利用度進(jìn)展了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，劑型雖然不同，但給藥后的血清藥物濃度曲線根本一致，無顯著性差異。因此，雙黃連氣霧劑是一種有效的治療藥物劑型，可與注射劑結(jié)合使用，甚至直接

4、取代雙黃連注射劑，不僅方便患者使用，而且減少其副作用。何心等2，3對(duì)黃芩苷及其在雙黃連粉針中的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)展了研究，采用HPL法，測(cè)定其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芩苷無論是單體還是粉針，消除極快，生物半衰期均較快。何心等人的工作是對(duì)雙黃連劑型研究的進(jìn)一步完善，為黃芩苷及其制劑的劑型選擇提供了一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)方面的參考。2.2胃腸道給藥劑型口服給藥是中醫(yī)臨床用藥的主要途徑，使用劑型上有近10種。近年來有學(xué)者4提出“中藥胃腸動(dòng)力學(xué)，試圖結(jié)合“中藥血清藥理學(xué)來研究機(jī)體對(duì)中藥的處理，解釋中藥作用的機(jī)理，理論上有所創(chuàng)新。同時(shí)，國內(nèi)學(xué)者大量報(bào)道了多種口服劑型挑選的藥物動(dòng)力學(xué)的研究情況。居文政等5對(duì)復(fù)方薤白滴丸

5、和復(fù)方薤白膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)展了比較研究,得到滴丸的峰濃度高，生物利用度高。此外，顆粒劑、水煎劑、膠囊劑、丸劑、口服液等均有大量關(guān)于藥動(dòng)學(xué)方面的文獻(xiàn)報(bào)道610，為以后的劑型優(yōu)選提供了豐富的第一手資料。2.3經(jīng)皮給藥劑型經(jīng)皮給藥可追溯到公元前2世紀(jì)，是古老的給藥方式之一，既可用于治療局部病變，也可用于全身疾病治療。經(jīng)皮給藥劑型可延長作用時(shí)間，防止口服給藥發(fā)生的肝臟首過作用及胃腸滅活，減少胃腸道副作用，而且使用方便。但經(jīng)皮給藥劑型由于皮膚的屏障性能，在應(yīng)用上有一定的局限性。因此，在治療全身疾病的劑型挑選上，藥動(dòng)學(xué)研究必不可少，近年來，在這方面也開展了大量研究。王建明等11對(duì)苦參總堿貼片的藥代動(dòng)力學(xué)

6、進(jìn)展了研究，采用HPL法，以血中苦參堿和氧化苦參堿濃度之和計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，增大給藥面積，可以進(jìn)步單位時(shí)間里的血藥程度，因此可通過給藥面積來調(diào)節(jié)血藥程度，這具有區(qū)別于口服給藥的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)。2.4黏膜給藥劑型黏膜給藥是指藥物與生物黏膜外表嚴(yán)密接觸，通過該處上皮細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的給藥方式。給藥部位可以是口腔、鼻腔、眼、直腸、陰道等，劑型可以是片劑、膜劑、栓劑、氣霧劑等，可防止肝臟首過效應(yīng)，生物利用度高，是近年來研究較多的新劑型。利用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)價(jià)黏膜給藥，考察其體內(nèi)過程，指導(dǎo)臨床用藥，具有重要意義。楊時(shí)成等12對(duì)不同眼用劑型中秦皮苷的兔淚液藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)展了研究，結(jié)果說明緩釋眼膜、速釋眼

7、膜和滴眼液中秦皮苷的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值間具有顯著性差異，速釋眼膜和緩釋眼膜的AU與劑量的比值分別為滴眼液比值的166和255，且緩釋眼膜4h后仍可測(cè)出秦皮苷。因此，由于緩釋眼用藥膜在眼內(nèi)能長時(shí)間維持較高的藥物濃度，因此可以減少給藥次數(shù)，進(jìn)步藥物療效，顯示出緩釋制劑的優(yōu)越性。3藥物動(dòng)力學(xué)在新藥研發(fā)階段中的應(yīng)用在進(jìn)入臨床試驗(yàn)后大約有40左右的候選化合物由于其藥動(dòng)學(xué)方面的原因此功虧一簣13，14。因此如何讓藥代動(dòng)力學(xué)盡早介入到新藥的研發(fā)過程,在藥物開發(fā)的早期即幫助發(fā)現(xiàn)藥代參數(shù)不理想或代謝特征不佳的候選化合物,從而縮短藥物開發(fā)時(shí)間,降低藥物開發(fā)本錢已成為一個(gè)迫在眉睫的問題。針對(duì)前面所提及的藥物在開

8、發(fā)后期由于藥動(dòng)學(xué)行為不佳而被淘汰的問題,目前已有人提出在藥物設(shè)計(jì)的最初過程,提早對(duì)藥物的ADE性質(zhì)和毒性進(jìn)展預(yù)測(cè)評(píng)估,遵循“不行即止,降低本錢(failingfast,butfailingheap)的原那么13,以減少藥物開發(fā)本錢1518。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)和挑選一般包括先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生(leaddisvery)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadptiizatin)兩個(gè)階段。先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生可有多種途徑,包括天然生物活性物質(zhì),如動(dòng)植物、海洋生物、微生物等體內(nèi)活性成分以及礦物質(zhì)有效成分組合化學(xué)方法制備的化合物庫一些重要的內(nèi)源性物質(zhì),如與疾病有關(guān)酶系的底物、受體和配體等基于生物大分子例如

9、核酸、酶、受體、生物膜的三維構(gòu)造而進(jìn)展的分子設(shè)計(jì),基于生物大分子與配體小分子作用機(jī)制而進(jìn)展的分子設(shè)計(jì)等。然后對(duì)得到的先導(dǎo)化合物進(jìn)展挑選,或者進(jìn)展構(gòu)造的修飾和改造,從而得到需要的候選化合物。近年來,組合化學(xué)方法制備化合物庫,輔以自動(dòng)化或高通量挑選(highthrughputsreening)已經(jīng)成為尋找和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的一種新的且有效的途徑。組合化學(xué)是將一些稱之為構(gòu)建模塊的根本分子,如氨基酸、核昔酸、單糖及化學(xué)小分子,通過化學(xué)或生物合成的手段,將它們系統(tǒng)的裝配成不同的組合,它可以在較短的時(shí)間內(nèi)得到大量的具有構(gòu)造多樣性特征的分子,從而建立化學(xué)分子庫,然后使用體外和體內(nèi)高通量挑選,快速的從數(shù)以萬計(jì)的

10、化學(xué)分子庫中挑選出藥效持久、毒性較孝藥代動(dòng)力學(xué)屬性較好的候選化合物,或者根據(jù)體內(nèi)體外挑選得到的信息,進(jìn)一步指導(dǎo)組合化學(xué)的藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化19。因此,在新藥的設(shè)計(jì)和挑選階段如何進(jìn)步挑選的高通量,如何可以在較短的時(shí)間內(nèi)得到足夠的相對(duì)準(zhǔn)確的反響信息,成為當(dāng)今比較關(guān)注的問題。4中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)4.1整體觀難以認(rèn)識(shí)中藥是一個(gè)復(fù)雜的巨系統(tǒng)，其藥效都是其中多種化學(xué)成分互相作用所產(chǎn)生的綜合效果。這些化學(xué)成分互相協(xié)同或互相拮抗從而產(chǎn)生中藥的藥理作用。辨證論治，君臣佐使等原那么是中醫(yī)用藥的精華，因此整體觀思想是中草藥藥理研究的一大特點(diǎn)。4.2現(xiàn)代化研究世界先進(jìn)科學(xué)技術(shù)應(yīng)用，要求我國的中藥藥動(dòng)學(xué)研究有較高程度面對(duì)外部世界的挑戰(zhàn)20。重視中藥代謝物的研究