慢性乙型肝炎抗病毒治療的誤區(qū)

1、慢性乙型肝炎抗病毒治療的誤區(qū)第1頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三乙型肝炎的威脅慢性乙型肝炎是威脅人類(lèi)健康的全球性疾病抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法慢性乙型肝炎具可治性、難治性、復(fù)發(fā)性和長(zhǎng)期性的特征第2頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三抗病毒治療時(shí)代隨著干擾素和核苷類(lèi)藥物的問(wèn)世，臨床醫(yī)師被帶進(jìn)了一個(gè)慢性乙型肝炎的抗病毒治療時(shí)代新藥涌現(xiàn)：長(zhǎng)效干擾素 （聚乙二醇干擾素2a，聚乙二醇干擾素2ab）核苷類(lèi)：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋已相繼上市，更新的核苷類(lèi)藥物（如特比夫定、克拉夫定、替諾福韋等）有望近期獲準(zhǔn)應(yīng)用， 更多的選擇，預(yù)示出現(xiàn)更多的困惑

2、或混亂 第3頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三現(xiàn)實(shí)的挑戰(zhàn)和考驗(yàn)如何對(duì)患者保證療效最大化成本最小化副作用最小化第4頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三導(dǎo)致認(rèn)識(shí)誤區(qū)的因素藥物因素作用機(jī)理藥效特點(diǎn)適應(yīng)證療程劑量副作用人的因素盲目要求病人依從性營(yíng)銷(xiāo)策略第5頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三總體認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)及分析第6頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三總體認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)及分析(1)盲目樂(lè)觀，指望根治(2)過(guò)于悲觀和害怕副作用(3)相信游醫(yī)廣告第7頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(1)盲目樂(lè)

3、觀，指望根治認(rèn)為通過(guò)抗病毒治療可以完全根治。表現(xiàn)為:一旦發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，或診斷為乙型肝炎，便立刻實(shí)施抗病毒治療，使用干擾素或拉米夫定，甚至兩者聯(lián)合應(yīng)用，完全不考慮炎癥活動(dòng)程度和病毒復(fù)制水平。結(jié)果導(dǎo)致那些無(wú)明顯肝臟炎癥活動(dòng)的無(wú)癥狀HBV攜帶者接受治療，最終發(fā)現(xiàn)對(duì)這類(lèi)人群治療基本無(wú)效，反而使他們必須承受治療所帶來(lái)的副作用。研究表明，無(wú)癥狀HBV攜帶者HBV DNA復(fù)制水平很高，現(xiàn)有的抗HBV治療很難清除肝細(xì)胞內(nèi)的閉合共價(jià)環(huán)狀DNA(cccDNA)。即便治療短暫有效，停藥后很快復(fù)發(fā)和在治療過(guò)程中出現(xiàn)對(duì)拉米夫定的耐藥（出現(xiàn)YMDD變異）。另一種情況是對(duì)已經(jīng)進(jìn)入肝硬化失代償期和有黃疸的患者進(jìn)行干擾素

4、治療，結(jié)果導(dǎo)致病情加重。第8頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(2)過(guò)于悲觀和害怕副作用認(rèn)為抗病毒藥物對(duì)慢性乙肝根本無(wú)效，既然無(wú)法清除HBV，無(wú)法使HBsAg轉(zhuǎn)陰，患者則無(wú)法從治療中得益。即便短暫有效，但最后還是難免復(fù)發(fā)，特別是有的患者在停藥后比治療前更嚴(yán)重，據(jù)此認(rèn)為所謂抗HBV治療是得不償失的。這種觀點(diǎn)使得那些有明顯HBV復(fù)制和肝炎活動(dòng)的進(jìn)展期乙肝患者錯(cuò)過(guò)了及時(shí)接受抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)。害怕干擾素的嚴(yán)重副作用或拉米夫定停藥后的病情加重，不敢用藥。 事實(shí)上，這兩種情形在絕大多數(shù)情況下是可以控制的，并且是安全的。只要嚴(yán)格按規(guī)范用藥，密切觀察，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)對(duì)癥處理，嚴(yán)重后果

5、是可以避免的。第9頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(3)相信游醫(yī)廣告由于現(xiàn)有藥物無(wú)法根治慢性乙肝，社會(huì)上游醫(yī)泛濫，虛假乙肝治療廣告乘虛而入。大量慢性乙肝患者由于輕信而被誤診誤治，輕則遭受經(jīng)濟(jì)損失，重則威脅生命。特別是目前大量充斥各類(lèi)公眾媒體的游醫(yī)廣告宣稱(chēng)使用所謂“祖?zhèn)髅胤健被颉盎虔煼ā笨焖購(gòu)氐赘温砸腋?，使“大三?yáng)”、“小三陽(yáng)”完全轉(zhuǎn)陰的各種騙局騙術(shù)，對(duì)慢性乙肝患者危害甚大。第10頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三干擾素治療的誤區(qū)及分析第11頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三干擾素治療的誤區(qū)及分析(1)適應(yīng)證的選擇過(guò)

6、寬(2)劑量選擇不當(dāng)(3)療程過(guò)短(4)忽視副作用(5)依從性問(wèn)題第12頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(1)適應(yīng)證的選擇過(guò)寬過(guò)分注重患者有接受抗病毒治療的經(jīng)濟(jì)條件，而忽視對(duì)適應(yīng)證的選擇，是目前較突出的問(wèn)題。無(wú)效：如對(duì)無(wú)癥狀HBV攜帶者、無(wú)HBV復(fù)制指標(biāo)（HBeAg 和HBV DNA均陰性）的乙肝患者。導(dǎo)致病情加重：肝功能失代償，或有明顯黃疸的患者使用干擾素。第13頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三下列指征預(yù)期干擾素效果較好乙型肝炎處于活動(dòng)期（通常有ALT升高，肝組織病例檢查顯示炎癥改并），無(wú)肝功能失代償；HBV處在活動(dòng)性復(fù)制狀態(tài)；HBV DN

7、A水平相對(duì)較低；抗-HBc IgM 陽(yáng)性；年齡在1060歲之間。第14頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(2)劑量選擇不當(dāng)干擾素劑量選擇過(guò)小。原因主要是擔(dān)心使用大劑量干擾素副作用太大，或出于經(jīng)濟(jì)原因等因素而選擇單價(jià)較低的小劑量（等于或小于300IU）的干擾素，導(dǎo)致最終治療失敗。成年人慢性乙肝，每次劑量通常需要標(biāo)準(zhǔn)干擾素500IU或以上，每周注射3次或隔日一次。長(zhǎng)效干擾素，劑量為：每周注射一次，PEG-IFN-2a 135180 ug，或PEG-IFN-2b 80100 ug。第15頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(3)療程過(guò)短使用干擾素不到3個(gè)

8、月便停藥。原因：對(duì)療程認(rèn)識(shí)不足、副作用太大難以耐受，最終的結(jié)果是無(wú)效或復(fù)發(fā)。干擾素的療程須在6個(gè)月以上，最好能在12個(gè)月以上。在HBV DNA轉(zhuǎn)陰后，再堅(jiān)持干擾素用藥6個(gè)月以上，停藥后復(fù)發(fā)的幾率相對(duì)較低。開(kāi)始應(yīng)用干擾素后越早出現(xiàn)療效反應(yīng)者，遠(yuǎn)期效果越好。第16頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(4)忽視副作用干擾素是具有明顯副作用的生物制劑初次使用者常常估計(jì)不足，而未采取相應(yīng)的預(yù)防措施和及時(shí)的對(duì)癥處理，增加早期痛楚。第17頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三干擾素的副作用初期：寒戰(zhàn)高熱，頭痛和全身酸痛等?？捎贸Ｓ玫慕鉄徭?zhèn)痛藥（如對(duì)乙酰氨基酚、洛索洛

9、芬鈉等）緩解癥狀。這些癥狀通常是在首次應(yīng)用干擾素時(shí)最嚴(yán)重，以后隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減輕。白細(xì)胞和血小板下降也是相當(dāng)常見(jiàn)的副作用，并常有患者因此不能耐受而停藥。應(yīng)用數(shù)月后，脫發(fā)亦較為常見(jiàn)。在應(yīng)用過(guò)程中如出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或嚴(yán)重抑郁表現(xiàn)，應(yīng)立刻停用干擾素并給予相應(yīng)治療。干擾素所致的嚴(yán)重抑郁情緒有時(shí)會(huì)導(dǎo)致自殺傾向，必須高度警惕。第18頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(5)依從性問(wèn)題思想準(zhǔn)備不夠：在患者尚未充分了解干擾素的療效、療程和副作用的情況下，便匆匆使用。中途停藥：既增加了治療成本，又承受了干擾素副作用，并且無(wú)法獲得預(yù)期的療效。因此，患者的依從性問(wèn)題必須在開(kāi)始注射第一

10、針干擾素之前給予充分評(píng)估。第19頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三影響依從性的因素對(duì)副作用的耐受性全療程的經(jīng)濟(jì)承受能力（尤其是使用昂貴的長(zhǎng)效干擾素時(shí)）對(duì)療效的期待值生活與工作的變動(dòng)妊娠第20頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三改善依從性的因素水針劑、預(yù)充填制劑、多劑量筆劑型、長(zhǎng)效制劑等有助于增加依從性。治療前對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕】到逃歉纳茖?duì)干擾素依從性的重要環(huán)節(jié)。干擾素的治療是一個(gè)長(zhǎng)期的選擇，治療前應(yīng)讓患者有足夠的時(shí)間和知情信息進(jìn)行考慮。第21頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三核苷類(lèi)藥物治療的誤區(qū)及分析第22頁(yè)，共46頁(yè)，2

11、022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三核苷類(lèi)藥物治療的誤區(qū)及分析(1)適應(yīng)證的選擇不當(dāng)(2)隨意增減劑量(3)療程太短(4)停藥后未作監(jiān)測(cè)觀察第23頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三抗HBV治療進(jìn)入核苷類(lèi)藥物時(shí)代拉米夫定：一度好評(píng)如潮。首個(gè)具有抗HBV作用的核苷類(lèi)藥物對(duì)HBV DNA有強(qiáng)大的抑制作用口服方便用藥期間副作用很小隨著拉米夫定廣泛而長(zhǎng)期的應(yīng)用，問(wèn)題日益受到重視耐藥性問(wèn)題停藥后乙肝復(fù)發(fā)病情加重第24頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三目前對(duì)核苷類(lèi)藥物的研發(fā)方興未艾。臨床醫(yī)師期待更多更好的核苷類(lèi)藥物面世。最近國(guó)內(nèi)上市:阿德福韋和恩替卡韋而

12、目前仍有數(shù)個(gè)同類(lèi)新藥正在進(jìn)行期和期臨床試驗(yàn)，接近上市?？笻BV治療進(jìn)入核苷類(lèi)藥物時(shí)代第25頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(1)適應(yīng)證的選擇不當(dāng)HBV攜帶者，肝功能正常,無(wú)法得益。一旦診斷為HBV攜帶者，肝功能正常，急匆匆開(kāi)始服用抗病毒藥。這種錯(cuò)誤的情況在臨床上相當(dāng)常見(jiàn)，特別是在基層醫(yī)院或由非專(zhuān)科醫(yī)師負(fù)責(zé)治療時(shí)。許多患者在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，由于恐懼心理立刻就醫(yī)，要求醫(yī)生盡快用最新最好的藥物進(jìn)行“轉(zhuǎn)陰”治療。醫(yī)師在患者的要求下輕易給用拉米夫定，或使用阿德福韋，或恩替卡韋，甚至連轉(zhuǎn)氨酶都未檢測(cè)，更未檢HBV DNA定量。第26頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20

13、日，12點(diǎn)13分，星期三拉米夫定專(zhuān)家共識(shí)拉米夫定適應(yīng)證： 伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。?7頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三已經(jīng)批準(zhǔn)的治療對(duì)象:伴有ALT升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺Ｖ委煏r(shí)機(jī)：ALT2ULN，并持續(xù)增高至少1個(gè)月，或6個(gè)月內(nèi)反復(fù)增高，建議實(shí)施治療；ALT持續(xù)正常，建議暫不實(shí)施治療；ALT1-2ULN，根據(jù)具體情況，決定是否實(shí)施治療。使用方法和治療對(duì)象（2004年拉米夫定專(zhuān)家共識(shí)）第28頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三使用方法和治療對(duì)象（200

14、4年拉米夫定專(zhuān)家共識(shí)）建議治療對(duì)象:2.3.1接受化療或免疫抑制治療的病人2.3.2肝硬化病人:代償性和失代償性肝硬化2.3.3擬接受肝移植和肝移植后病人2.3.4兒童慢性乙型肝炎病人1.Li LL, et al. Prophylactic lamivudine prevents hepatitis B reactivation and mortality in patients receiving immunosuppression and chemotherapy. Hepatology 2000;32(4)Pt 2:11832.Liaw YF, et al. Effects of lam

15、ivudine on disease progression and development of liver cancer in advanced chronic hepatitis B: a prospective double-blined placebo-controlled clinical trial. Hepatology Abstr.2003;38(4)Suppl 1:262A3.De Jongh FE, et al. Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrh

16、osis of the liver. Gastroenterology 1992;103:1630-16354.Fontana RJ. Mangement of patients with decompensated HBV cirrhosis. Seminars in liver disease. 2003 23(1):89-1005.Xenia Hom, et al. Predictors of Virologic Response to lamivudine Treatment in Children With Chronic Hepatitis B Infection. The Ped

17、iatric Infectious Disease Journal,2004, 23 (5) 441-4456. Jonas MM, et al. Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med, 2002；346:1706-17137. Sokal EM. Drug treatment of pediatric chronic hepatitis B. Paediatr Drugs 2002;4:361-3698.姚光弼，等.國(guó)產(chǎn)拉米夫定治療2200例慢性乙型肝炎的IV期臨床試驗(yàn). 中華

18、肝臟病雜志 2003；11（2）：103-108第29頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三無(wú)癥狀HBV攜帶者是抗病毒治療的適應(yīng)證嗎？就慢性HBV感染的自然史而言，大多數(shù)感染者在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間里表現(xiàn)為無(wú)癥狀HBV攜帶者，肝功能正常，肝組織病理檢查無(wú)明顯異常，這些患者無(wú)論其HBV DNA水平高低，均無(wú)抗病毒治療的指征。多數(shù)對(duì)HBV處于免疫耐受狀態(tài)，對(duì)肝臟在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不會(huì)造成嚴(yán)重病變；現(xiàn)有的三種核苷類(lèi)藥物均達(dá)不到將HBV徹底清除的目標(biāo)。對(duì)HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA水平很高的感染者，使用拉米夫定治療后，HBV DNA定量檢測(cè)多數(shù)會(huì)有所下降。但一旦停藥，或?qū)?lái)對(duì)拉米夫定耐藥，HBV

19、 DNA將迅速回復(fù)到原有的狀態(tài)。有的患者有可能因停藥出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)異常，而進(jìn)入肝炎活動(dòng)期。 回顧性評(píng)估顯示，這種抗病毒治療的結(jié)果是得不償失的，患者無(wú)法從中得益。第30頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三肝硬化晚期是抗病毒治療的適應(yīng)證嗎？ 對(duì)失代償HBV相關(guān)肝病的拉米夫定治療，目前肝病學(xué)術(shù)界仍有很大爭(zhēng)議?；颊咭烟幱诟斡不砥?，或肝功能?chē)?yán)重失代償，亦不管青紅皂白就用上拉米夫定。有些報(bào)道顯示抗病毒的短期好處。從現(xiàn)有法定藥物審批資料來(lái)看，拉米夫定的適應(yīng)證是不包括失代償慢性HBV相關(guān)肝病的。一旦中途停藥或出現(xiàn)耐藥（YMDD變異），患者病情將可能出現(xiàn)嚴(yán)重惡化，甚至迅速死亡。第

20、31頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三對(duì)肝硬化晚期患者實(shí)施抗HBV治療，必須慎之又慎。如果確需應(yīng)用，則應(yīng)先建立完善的病情監(jiān)測(cè)方案，并需獲得患者知情同意。如果患者有肝移植的指征和經(jīng)濟(jì)條件許可，則可以應(yīng)用拉米夫定或其他核苷類(lèi)抗HBV藥物，以達(dá)到提前強(qiáng)效抑制HBV，減少移植后乙肝的發(fā)生。肝硬化晚期是抗病毒治療的適應(yīng)證嗎？ 第32頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三2.使用方法和治療對(duì)象2.3.2肝硬化病人失代償性肝硬化： 根本的治療當(dāng)屬肝移植。 多項(xiàng)研究證明，拉米夫定治療可延緩病情進(jìn)展，改善肝功能，糾正失代償，提高生存率。 治療中不宜隨意停藥；同時(shí)要實(shí)施

21、護(hù)肝、對(duì)癥等綜合治療；要加強(qiáng)定期監(jiān)測(cè)和隨訪，以便及時(shí)處理可能出現(xiàn)的病情變化；要加強(qiáng)病人教育，爭(zhēng)取良好配合；避免使用不必要或療效不明的藥物。建議治療對(duì)象第33頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三2.使用方法和治療對(duì)象擬接受肝移植和肝移植后病人 術(shù)前應(yīng)給予1-3個(gè)月的拉米夫定治療，術(shù)中無(wú)肝期和術(shù)后應(yīng)聯(lián)合使用HBIG。肝移植后仍應(yīng)繼續(xù)長(zhǎng)期使用拉米夫定，但理想的療程有待進(jìn)一步確定。建議治療對(duì)象第34頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三拉米夫定的使用方法和治療對(duì)象2.1使用方法：建議由有臨床經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎。不能由無(wú)經(jīng)驗(yàn)的非專(zhuān)科醫(yī)生或

22、病人決定是否開(kāi)始或停止拉米夫定治療。每日1次，每次100mg口服。無(wú)論在治療中還是在治療結(jié)束時(shí)都不宜減量給藥。第35頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三2003年拉米夫定專(zhuān)家共識(shí)應(yīng)用注意事項(xiàng)： ALT23倍ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持續(xù)增高至少1個(gè)月，或6個(gè)月以內(nèi)反復(fù)增高，可以開(kāi)始治療；ATL持續(xù)正常的患者可暫不進(jìn)行治療，每隔36個(gè)月隨訪肝功能、血清病毒學(xué)標(biāo)志物和進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌監(jiān)測(cè)；ALT水平在12倍ULN之間，需根據(jù)具體情況(如肝活檢結(jié)果等)， 在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實(shí)施治療。無(wú)論治療與否均應(yīng)密切隨訪，為治療提供更為科學(xué)的

23、根據(jù)；治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動(dòng)度分級(jí)和纖維化分期等。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)拉米夫定耐藥并出現(xiàn)HBV DNA水平復(fù)升的患者，目前最好的辦法是改用阿德福韋或恩替卡韋繼續(xù)治療?？稍谒幬镛D(zhuǎn)換過(guò)程中實(shí)施1至3個(gè)月的聯(lián)合用藥。第36頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(2)隨意增減劑量不規(guī)范用藥：為追求最大療效，隨意增加服藥劑量；由于擔(dān)心拉米夫定停藥后加重，減為半量或隔日服藥。這也是不規(guī)范用藥。臨床試驗(yàn)表明，每日服用100 mg（1片），是目前公認(rèn)的拉米夫定治療慢性乙肝的標(biāo)準(zhǔn)方案。隨意加量只會(huì)增加副作用和費(fèi)用，而療效不見(jiàn)得增加。減量服藥，則可能會(huì)增加HBV耐藥的機(jī)

24、會(huì)。第37頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三增減劑量對(duì)拉米夫定而言，加量和減量都是不推薦的。恩替卡韋，則有兩種服藥劑量：對(duì)于初治的患者，每日服用0.5 mg（1片）已經(jīng)足夠；但對(duì)于拉米夫定耐藥的患者，則需每日服用1 mg（2片）。阿德福韋的用法為每日服用10 mg（1片）。第38頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(3)療程太短匆匆開(kāi)始拉米夫定治療，數(shù)月后又匆匆停用；或者已用足一年，即按所謂”計(jì)劃”停藥。療程過(guò)短，是目前拉米夫定治療慢性乙肝過(guò)程中一個(gè)相當(dāng)突出的問(wèn)題。如同應(yīng)用干擾，使用拉米夫定或其他核苷類(lèi)藥物進(jìn)行抗HBV治療，必須是一個(gè)慎重的選擇，但

25、通常不是一個(gè)緊急的選擇。如果用藥時(shí)機(jī)不成熟，寧可不用，也不要”匆匆地上，匆匆地下”。 第39頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三根據(jù)專(zhuān)家共識(shí)，拉米夫定的療程至少1年。2003年拉米夫定專(zhuān)家共識(shí)第40頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三療程(2004年拉米夫定專(zhuān)家共識(shí))至少1年，應(yīng)強(qiáng)調(diào)療程個(gè)體化和長(zhǎng)期性治療前HBeAg陽(yáng)性病人治療1年時(shí)綜合療效完全應(yīng)答者建議至少再繼續(xù)用藥6個(gè)月，間隔3個(gè)月復(fù)查1次，仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察。治療1年時(shí)綜合療效部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后，再至少繼續(xù)用藥6個(gè)月，間隔3個(gè)月復(fù)查1次，仍維持完全應(yīng)答者可停藥觀察

26、。第41頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三療程(2004年拉米夫定專(zhuān)家共識(shí))至少1年，應(yīng)強(qiáng)調(diào)療程個(gè)體化和長(zhǎng)期性治療前HBeAg陰性伴HBV DNA陽(yáng)性病人： 綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年。所有病人：治療1年時(shí)綜合療效無(wú)應(yīng)答者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥物治療。第42頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三對(duì)療程的具體有如下要求： 治療前HBeAg陽(yáng)性的患者，治療1年時(shí)綜合療效達(dá)到完全應(yīng)答者建議至少繼續(xù)用藥6個(gè)月，期間每3個(gè)月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。 治療前HBeAg陽(yáng)性的患者，治療1年時(shí)

27、綜合療效達(dá)到部分應(yīng)答者建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后，再繼續(xù)用藥至少6個(gè)月，此期間每3個(gè)月復(fù)查1次ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察。治療前HBeAg陽(yáng)性患者治療1年時(shí)綜合療效仍無(wú)應(yīng)答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療。對(duì)于有肝臟組織學(xué)檢查等其他臨床指征顯示病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的患者，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。 HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者，綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年；對(duì)于完成1年治療仍無(wú)應(yīng)答者可改用或加用其他有效治療方案（阿德福韋或恩替卡韋）。2003年拉米夫定專(zhuān)家共識(shí)第43頁(yè)，共46頁(yè)，202

28、2年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三(4)停藥后未作監(jiān)測(cè)觀察許多患者經(jīng)過(guò)有效的拉米夫定等核苷類(lèi)藥物規(guī)范治療后，病情穩(wěn)定。有的甚至達(dá)到HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBV DNA103 拷貝/mL，ALT等肝功能指標(biāo)較長(zhǎng)時(shí)間保持正常的狀態(tài)，就以為已經(jīng)”治愈”。于是自行停藥或在醫(yī)師的”指導(dǎo)”下停藥。相當(dāng)多患者停藥后未進(jìn)行密切的停藥后監(jiān)測(cè)觀察，結(jié)果對(duì)病情反復(fù)的苗頭未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分患者出現(xiàn)病情加重，甚至迅速進(jìn)展為重型肝炎，危及生命。這樣的嚴(yán)重事件在近年已并非罕見(jiàn)。無(wú)論是患者，還是建議停藥的醫(yī)師，對(duì)患者停用核苷類(lèi)藥物后的監(jiān)測(cè)觀察必須高度重視。通常需要觀察半年至一年時(shí)間。多數(shù)復(fù)發(fā)的患者在停用拉米夫定后26個(gè)月期間，可

29、見(jiàn)HBV DNA復(fù)升，隨后出現(xiàn)ALT、膽紅素等肝功能指標(biāo)異常。一旦出現(xiàn)黃疸，提示病情“反彈”嚴(yán)重，建議住院治療。第44頁(yè)，共46頁(yè)，2022年，5月20日，12點(diǎn)13分，星期三停藥-復(fù)發(fā)-再治療1. 停藥后復(fù)發(fā)是臨床不可回避的問(wèn)題，停藥后應(yīng)密切隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)病人應(yīng)及早再治療。HBeAg血清轉(zhuǎn)換后隨訪3年持續(xù)應(yīng)答率77%1，但亞洲報(bào)道38%-73%2-4；1年和2年的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別達(dá)38%和49%；HBeAg陰轉(zhuǎn)、但抗-HBe仍陰性病人停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%3；復(fù)發(fā)時(shí)間常在停藥后的前12個(gè)月之內(nèi)（中位數(shù)4個(gè)月）5。2. 拉米夫定治療有效病人復(fù)發(fā)后再次拉米夫定治療仍然有效。因此，對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的病人可使用拉米夫定再治療，也可根據(jù)不同病情改用其他有效的治療方法。3. 建議對(duì)接受拉