腸道屏障腸粘膜及免疫

1、腸道屏障腸粘膜及免疫腸道屏障腸粘膜及免疫第1頁腸道屏障腸粘膜及免疫第2頁目錄（一）腸道屏障1 腸道屏障2 腸道屏障功效3 腸道屏障功效與致病原因4 腸上皮屏障5 緊密連接分子組成（實(shí)質(zhì)：兩種跨膜蛋白-claudin,occludin)ZO(Zonula Occluden,緊密連接蛋白)6 緊密連接功效7 腸粘膜屏障評(píng)價(jià)方法腸道屏障腸粘膜及免疫第3頁目錄（二）腸粘膜與免疫1 組成2 機(jī)體內(nèi)軍事基地3 免疫系統(tǒng)從3個(gè)方面發(fā)揮它“國防”功效4 人體內(nèi)“安檢設(shè)防”點(diǎn)5 免疫助手6 免疫應(yīng)答類型7 Toll樣受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)7.1 病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecu

2、lar pattern,PAMP）與模式識(shí)別受體（pattern recoganition receptor)PAMP與PRR7.2 Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR)腸道屏障腸粘膜及免疫第4頁腸道屏障腸道屏障（1）機(jī)械屏障腸上皮屏障、菌膜、粘液層（2）化學(xué)屏障胃酸、膽汁、溶菌酶、粘多糖、抗菌肽（3）生物屏障（常駐菌群微生態(tài)平衡）維持腸道微生態(tài)平衡激活腸道免疫系統(tǒng)活性促進(jìn)營養(yǎng)素消化吸收（4）免疫屏障腸道相關(guān)淋巴組織：派伊爾結(jié)、固有層淋巴細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞各種分泌性抗體腸道屏障腸粘膜及免疫第5頁the intestinal barrierintestinal lum

3、enH20nutrientspathogenstoxins(1)extrinsic barrier（mucus Cl-、HCO3-、antimicrobial peptides、microbiota) (2)intrinsic barrier(tight junctions)(3)immunological barrierepithelial cellslamina propriaenteric nervous systemcirculationimmune cells腸道屏障腸粘膜及免疫第6頁腸道屏障腸腔水、營養(yǎng)物質(zhì)、病原體、毒素外部屏障（粘液、抗菌肽、Cl-、HCO3-、微生物區(qū)系）內(nèi)在屏

4、障（緊密連接）腸上皮細(xì)胞自我統(tǒng)一體薄層（lamina propria）腸道神經(jīng)系統(tǒng)循環(huán)免疫細(xì)胞腸道屏障腸粘膜及免疫第7頁腸道屏障功效腸道屏障功效不全（1）病原微生物入侵（pathogens)（2）營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收障礙（nutrients)（3）日糧抗原過敏反應(yīng)（4）腸粘膜缺血缺氧（5）自由基損傷腸粘膜細(xì)胞腸道屏障腸粘膜及免疫第8頁Intestinal mucosal barrier function and intestinal pathogenic factors內(nèi)毒素及細(xì)菌（損傷腸粘膜）腸粘膜屏障（反抗腸粘膜損害）經(jīng)過淋巴管或血管移位GALT（gut associated lymphoid

5、 tissues,腸道相關(guān)淋巴樣組織）腸道屏障腸粘膜及免疫第9頁腸粘膜屏障功效與致病原因內(nèi)毒素與細(xì)菌（損傷腸粘膜）腸粘膜屏障（抵抗腸粘膜損傷）經(jīng)過淋巴管或血管移位（腸道相關(guān)淋巴樣組織，gut associated lymphoid tissues,GALT）腸道屏障腸粘膜及免疫第10頁腸上皮屏障 intestinal epithelial barrier包含腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞間連接transcellular pathwayparacellular pathwaystight junctionsadhension junctionsgap junctionsdesmosomes腸道屏障腸粘膜及免疫

6、第11頁腸上皮屏障包含腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞間連接腸上皮細(xì)胞跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)（路徑）旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)（路徑）細(xì)胞間連接緊密連接粘附連接縫隙連接橋粒desmosome腸道屏障腸粘膜及免疫第12頁緊密連接分子組成4 分子組成：跨膜蛋白封閉蛋白（claudin)密封蛋白（occludin,咬合蛋白）以上兩種蛋白為4次穿膜膜螯合蛋白。C-末端和N-末端均伸向細(xì)胞質(zhì)，對(duì)緊密連接形成和功效起主要作用。Zonula occluden(ZO）蛋白緊密連接蛋白緊密連接蛋白模式圖A相鄰質(zhì)膜上蛋白顆粒連成封閉素B 緊密連接中兩種跨膜蛋白（封閉蛋白claudin和咬合蛋白/密封蛋白o(hù)ccludin)腸道屏障腸粘膜及免疫第13頁緊密連接

7、功效12 形成上皮細(xì)胞質(zhì)膜蛋白與膜脂分子側(cè)向擴(kuò)散屏障，從而維持上皮細(xì)胞極性。腸道屏障腸粘膜及免疫第14頁腸粘膜屏障評(píng)價(jià)方法1 血內(nèi)毒素內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌G-細(xì)胞壁脂多糖（LPS，lipopolysaccharides)成份，正常情況下腸腔（intestinal lumen)內(nèi)含有大量細(xì)菌和內(nèi)毒素。腸粘膜屏障功效障礙時(shí)，內(nèi)毒素穿過腸粘膜，進(jìn)入血循環(huán)（circulation)，形成內(nèi)毒素血癥。監(jiān)測外周血中內(nèi)毒素水平，成為評(píng)價(jià)腸粘膜屏障功效主要伎倆。腸道屏障腸粘膜及免疫第15頁腸粘膜屏障評(píng)價(jià)方法2血D-乳酸D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵代謝產(chǎn)物，腸道各種細(xì)菌均可產(chǎn)生。正常情況下，D-乳酸極少被吸收，而且哺乳動(dòng)

8、物不具備將其快速降解酶系統(tǒng)。腸粘膜通透性增加時(shí)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生D-乳酸經(jīng)過受損粘膜入血。故檢測血漿D-乳酸水平可及時(shí)反應(yīng)腸粘膜損害程度和通透性改變。腸道屏障腸粘膜及免疫第16頁腸粘膜屏障評(píng)價(jià)方法3 血二胺氧化酶（diamine oxidase,DAO)二胺氧化酶（DAO)是哺乳動(dòng)物腸絨毛標(biāo)志酶，空腸和回腸活性最高。該酶在小腸絨毛中國含量高，活性強(qiáng)，在其它組織含量少，活性低。腸粘膜受損后，該酶入血或隨壞死脫落腸粘膜細(xì)胞入腸腔內(nèi)，造成血漿和腸腔FAO活性增高。溶血原因?qū)ζ浣Y(jié)果有影響。腸道屏障腸粘膜及免疫第17頁腸粘膜屏障評(píng)價(jià)方法4 血腸脂肪酸結(jié)合蛋白IFABP（intestinal fatty ac

9、id binding protein,IFABP)IFABP是一組低分子量胞液蛋白，在長鏈脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝調(diào)整中發(fā)揮著主要作用。正常情況下，周圍血中檢測不到IFABP,腸上皮細(xì)胞通透性增加時(shí)，IFABP釋放，經(jīng)過毛細(xì)血管及乳糜管進(jìn)入血液循環(huán)。腸道屏障腸粘膜及免疫第18頁腸粘膜屏障評(píng)價(jià)方法USSING CHAMBER(尤斯灌流室，利用體外擴(kuò)散池法）Transepithelial electrical Resistance(TER）R=V/IParacellular flux of radiolabeled probe2H-Mannitollow flux rate=good-intact

10、epithelial barrierhigh flux rate=bad-leaky epithelial epithelial barrier腸道屏障腸粘膜及免疫第19頁腸粘膜屏障評(píng)價(jià)方法尤斯灌流室法（利用體外擴(kuò)散池法）跨上皮電阻(TER）R=V/I放射性標(biāo)志探針旁細(xì)胞流動(dòng)2H-甘露聚糖低流速意味著良好完整上皮屏障高流速意味著損壞有漏縫上皮屏障腸道屏障腸粘膜及免疫第20頁細(xì)胞因子（1）一氧化氮（nitric oxide,NO）神經(jīng)遞質(zhì)，含有舒展血管，保護(hù)腸粘膜作用，能調(diào)整粘膜血流，促進(jìn)粘液釋放，加緊粘膜損傷修復(fù)，還能抑制中性粒細(xì)胞附著及刺激肥大細(xì)胞脫顆粒。（2）白介素（ interleuki

11、n,IL）IL-10在維持腸道屏障功效上起關(guān)鍵作用。（3）粒細(xì)胞集落刺激因子 （granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）可改進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬作用，對(duì)腸粘膜有一定保護(hù)作用。腸道屏障腸粘膜及免疫第21頁生長因子表皮生長因子（EGF)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF)參加調(diào)整胃腸道粘膜上皮更新和損傷粘膜修復(fù)，維持腸粘膜完整性主要介質(zhì)。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor,HGF）起源于內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞，參加腸粘膜修復(fù)過程中上皮重建和增殖主要內(nèi)源性刺激物。胰島素樣生長因子（Insulin-like growth f

12、actor,IGF-1）促進(jìn)腸粘膜DNA和蛋白質(zhì)合成。腸道屏障腸粘膜及免疫第22頁（二）腸道粘膜與免疫腸道屏障腸粘膜及免疫第23頁免疫免疫（immunity):機(jī)體對(duì)“自己”和“異己”識(shí)別、應(yīng)答過程。表現(xiàn)為去除“異己”，耐受“自己”，維持機(jī)體生理平衡。腸道屏障腸粘膜及免疫第24頁組成1 中樞淋巴器官：包含胸腺、骨髓和法氏囊（禽類）2 外周淋巴器官包含脾臟、淋巴結(jié)、粘膜相關(guān)淋巴組織、皮膚相關(guān)淋巴組織腸道屏障腸粘膜及免疫第25頁機(jī)體內(nèi)軍事基地士兵工廠骨髓訓(xùn)練場地胸腺戰(zhàn)場淋巴結(jié)腸道屏障腸粘膜及免疫第26頁免疫系統(tǒng)從三個(gè)方面來發(fā)揮它”國防“作用1 保護(hù)使機(jī)體免于病毒、細(xì)菌、污染物質(zhì)及疾病攻擊。2 去除

13、新陳代謝后廢物及免疫細(xì)胞與敵人打仗時(shí)遺留下來病毒死傷尸體，都必須借由免疫細(xì)胞加以去除。3 防御腸道屏障腸粘膜及免疫第27頁人體內(nèi)”安檢設(shè)防“點(diǎn)咽喉守衛(wèi)者血液過濾器腸道守護(hù)者腸道屏障腸粘膜及免疫第28頁免疫助手盲腸場所：B細(xì)胞成熟，抗體產(chǎn)生。盲腸飾演著交通指揮員角色，生產(chǎn)分子來指揮白血球到身體各個(gè)部位?！巴ㄖ卑籽蛟谙纼?nèi)存在入侵者，參加局部免疫和控制抗體過分免疫反應(yīng)。腸道屏障腸粘膜及免疫第29頁免疫應(yīng)答類型1 固有免疫/先天免疫/非特異免疫innate immunity在長久進(jìn)化過程中形成第一道防線。個(gè)體出生時(shí)即具備，作用時(shí)間短和范圍廣，并非針對(duì)特定抗原。包含：皮膚、粘膜及其分泌抑菌/殺菌物質(zhì)屏障效應(yīng)，非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞（粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞）和效應(yīng)分子生物學(xué)作用。2 適應(yīng)性免疫/取得性免疫/特異性免疫 adaptive immunity腸道屏障腸粘膜及免疫第30頁Toll樣受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Toll like receptor (TLR）and its cell signaling transduc