治療慢心功能不全的藥物進(jìn)展課件

1、 治療慢性心功能不全的藥物進(jìn)展Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction9/20/20221第一節(jié) 概述一、CHF 的病理生理機(jī)制和臨床常用藥物作用的環(huán)節(jié)一）N-內(nèi)分泌變化和心肌重構(gòu)圖1 9/20/20222慢性心功能不全 Cardiac glyco.Inotropics CO心室充盈壓 血管收縮 Vasodilators水鈉潴留 Diuretics-Blocker交感N張力 RAAS ACE IARB Ald antagonist心臟重構(gòu)9/20/20223* 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 -受體下調(diào)正常時(shí)CHF時(shí)心肌細(xì)胞膜

2、:1受體為708050 2、 為203050（但反應(yīng)性部分與G蛋白脫偶聯(lián)） 9/20/20224* RAAS Ang：血管收縮、促生長(zhǎng)、 心臟的重構(gòu) AT1受體-促生長(zhǎng)和促進(jìn)纖維化作用 AT2 受體-抗肥厚或抗增殖，但促進(jìn)凋亡。Ang的其他作用： N末梢釋放NA， Ald的分泌等（圖2） 9/20/20226* 醛固酮 (Aldosterone)水、鈉潴留和排鉀引起心肌和血管的纖維化 其他： 直接損傷心肌和血管;損傷壓力感受器的功能;交感N，副交感N的功能;9/20/20227與心臟重構(gòu)有關(guān)的因素：壓力超負(fù)荷（室壁張力） 交感神經(jīng)激活(如1受體）Ang醛固酮其他：見(jiàn)后9/20/2022950-

3、80 年代：血液動(dòng)力學(xué)異常 80年代: 神經(jīng)內(nèi)分泌變化還對(duì)心肌有直接損害90年代以后: 心肌重塑是心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制。N-內(nèi)分泌變化 心肌重構(gòu) 加重心肌損傷和心功能 N-內(nèi)分泌變化 惡性循環(huán)。調(diào)節(jié)心臟重構(gòu)的藥物：ACEI、-阻斷藥、醛固酮拮抗藥等。它們均已被證實(shí)可以明顯降低CHF病人的發(fā)病率和死亡率。9/20/202210（二）其他與CHF發(fā)展有關(guān)的病理生理因素 精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP） 利鈉肽 （natriuretic peptides）心房利納肽（ANP）：主要在心房形成腦利鈉肽或B型利鈉肽（BNP）：更多在心室形成 C型利納肽（CNP）：主要定

4、位在CNS，也存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎、小腸。 三者均被中性內(nèi)肽酶所降解。9/20/202211內(nèi)皮素（endothelin，ET）：ET-1細(xì)胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6細(xì)胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征 NO水平和氧化應(yīng)激等9/20/202212二、CHF藥物治療的發(fā)展史 1. 洋地黃期。1785年英國(guó)醫(yī)師Withering，1841年 2. 利尿藥期。1920年代，汞利尿劑 50年代后期，噻嗪類利尿藥3. 血管擴(kuò)張藥期。 20世紀(jì)70年代初 4. 新的正性肌力藥期。 20 世紀(jì)70年代后期 5ACE抑制藥期。 從1980年代后期開(kāi)始 基因治療，干細(xì)

5、胞治療CHF9/20/202213 三、 CHF的治療藥物及其分類 常用藥物 正在開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)中的藥ACEI和ARB Renin抑制藥-受體阻斷藥 加壓素拮抗藥利尿藥 ET受體拮抗藥強(qiáng)心苷 中性內(nèi)肽酶抑制藥 血管擴(kuò)張藥 人重組B-型利鈉肽醛固酮受體拮抗藥 代謝治療 正性肌力藥 輔酶Q10TNF拮抗藥生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)激素釋放肽 9/20/202214血管緊張素原 腎素非ACE途徑Ang I 失活 ACE ACEI 激肽酶 Ang II 緩激肽AT1 受體 拮抗藥AT1 受體 AT2受體 緩激肽R血管收縮與AT1相反 促進(jìn)NO和 交感N激活抗肥厚、抗增殖 PGI2生成 Ald釋放促凋亡重構(gòu) 擴(kuò)血管，抗

6、Ang II 9/20/202216（二）ACEI 治療CHF的臨床效果和評(píng)價(jià)基石，是 CHF 標(biāo)準(zhǔn)治療的主要藥物降低心室重構(gòu)的發(fā)生率; 提高生存率; 提高運(yùn)動(dòng)耐力;提高生活質(zhì)量。9/20/202217（三）藥物及劑量在CHF時(shí)，高劑量比低劑量效果好。以低劑量開(kāi)始，逐漸增量至最大耐受劑量。達(dá)到靶劑量后，長(zhǎng)期維持，不應(yīng)輕易撤藥。 9/20/202219根據(jù)國(guó)外大規(guī)模實(shí)驗(yàn)結(jié)果，推薦采用以下劑量：卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次；依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次；賴諾普利（lisinopril）每次2.

7、5mg，每日2次，至每日5-20mg。9/20/202220Angiotensin Receptor Antagonists or Blockers, ARBs 1、為何用？ Ang的產(chǎn)生有ACE非依賴途徑; 緩激肽含量增多導(dǎo)致副作用，如咳嗽。因此采用ARBs，阻斷Ang受體來(lái)拮抗Ang的作用，治療CHF有極大的吸引力。9/20/2022212、臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)：沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)ARBs比ACEI優(yōu)越。可作為不能耐受ACEI的替代治療。 原因：1) ARBs 對(duì)緩激肽無(wú)影響； 2) AT1受體在CHF時(shí)下調(diào)，減弱其作用；3）拮抗AT1受體，Ang可能轉(zhuǎn)而主要激動(dòng)能引起細(xì)胞凋亡的AT2受體.由于A

8、CEI和ARBs作用于RAAS的不同環(huán)節(jié)，聯(lián)合應(yīng)用來(lái)控制CHF應(yīng)是合理的,目前在評(píng)價(jià)中。 9/20/202222-blockers 1975年，首先用于擴(kuò)張性心肌病導(dǎo)致的嚴(yán)重CHF。1980年代，部分患者用后取消了心臟移植的治療計(jì)劃。1993年， ACEI + metoprolol / sotalol 可進(jìn)一步改善擴(kuò)張性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。 對(duì)心肌缺血引起的CHF有良效,可降低死亡率 。1999年， carvedilol的療效最好（兼具阻斷1、2、1受體和抗氧化作用），可使慢性CHF的總死亡率降低65%。9/20/202223一）治療CHF的作用機(jī)制1.抗CHF時(shí)過(guò)高的交感神經(jīng)

9、作用：（1）HR、抗心律失常。 （2）抑制外周血管收縮；（3）抑制RAAS 激活；（4）抑制NA對(duì)心肌的毒性。9/20/202224二）應(yīng)用及藥物劑量1、各種原因?qū)е碌腃HF。療效最好的為擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的CHF。病情穩(wěn)定的CHF。2、從小劑量開(kāi)始逐漸增量 。 Metoprolol：不阻斷2受體，不導(dǎo)致血管阻力增加。初始劑量為5mg/日，2-3個(gè)月達(dá)到目標(biāo)劑量為100-150mg/日。 Carvedilol：3.125mg/日，2-3個(gè)月達(dá)50mg/日。FDA批準(zhǔn)用于CHF的-阻斷藥只有卡維地洛。9/20/202226聯(lián)合用藥：阻斷藥 + ACEI（或 + 螺內(nèi)酯）阻斷劑抑制腎素

10、分泌，ACEI降低血CA；阻斷藥 + 洋地黃 + 利尿藥等。 9/20/202227利尿藥 （Diuretics）抗CHF時(shí)的水、鈉潴留，通常用于控制CHF的癥狀。不能預(yù)防CHF的惡化。 在病人有液體潴留、明顯的肺充血和外周水腫時(shí)才需要應(yīng)用利尿藥。 利尿劑不是CHF的一線治療藥物，應(yīng)該在給與ACEI 后再考慮應(yīng)用利尿藥。9/20/202229強(qiáng)心苷 （Cardiac glycosides）（一）作用機(jī)制 抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶 促進(jìn)Ca2+通過(guò)VDC或電壓依賴的Na+通道進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性 增敏壓力感受器；提高迷走神經(jīng)的活性。9/20/202230（二）治

11、療CHF的應(yīng)用及其評(píng)價(jià)1. 用于嚴(yán)重CHF，且對(duì)ACEI、利尿劑和-阻斷藥治療反應(yīng)不佳的病人。2. CHF伴有房顫和竇性心律者，也可用于舒張功能不全的病人。9/20/202231血管擴(kuò)張藥（一） 常用的血管擴(kuò)張藥 硝酸酯類（nitrites），以舒張小靜脈為主，可用于肺靜脈壓明顯升高，肺淤血癥狀明顯者；肼屈嗪(hydralazin)和鈣拮抗藥，它們以舒張小動(dòng)脈為主，適用于外周阻力升高者；哌唑嗪（prazosin）和硝普鈉（sodium nitroprusside）舒張小動(dòng)脈和小靜脈，故適用于伴有上述兩種情況的CHF患者。9/20/202232（二）血管擴(kuò)張藥在CHF治療中的評(píng)價(jià)1.肼屈嗪和硝酸

12、酯類聯(lián)合應(yīng)用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。如果患者不能應(yīng)用ACE抑制藥, 則可以選擇這種聯(lián)合治療。單獨(dú)應(yīng)用常常效果不佳。9/20/2022332. 無(wú)資料顯示血管擴(kuò)張藥與ACEI 聯(lián)合應(yīng)用能夠提高療效、降低死亡率和發(fā)病率。另外，高劑量的肼屈嗪、硝酸酯類和ACEI合用會(huì)導(dǎo)致低血壓。故不主張三者聯(lián)合應(yīng)用。 3硝普鈉作用迅速短暫，但低血壓可反射性的增加交感N張力。如果迅速撤藥可能會(huì)造成心功能的反跳。適用于急性失代償心衰的治療。 9/20/202234 4 未證實(shí)鈣拮抗藥對(duì)CHF有良好的治療效果。但至少是安全的，推薦它們用于并發(fā)高血壓的CHF病人。9/20/202235 醛固酮拮抗藥 （ald

13、osterone antagonists）在1999年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)及同年的歐洲心臟病學(xué)術(shù)會(huì)議上，有研究者提出了挑戰(zhàn)性的證據(jù)：醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯使病死率下降； 提前終止實(shí)驗(yàn)（原定觀察三年，一年結(jié)束）；總死亡率下降了30%。 9/20/202236(一) 作用機(jī)制 減輕水、鈉潴留；抑制心肌纖維化。促進(jìn)心肌細(xì)胞攝CA，抑制其致心律失常和心肌重構(gòu)的作用； 增加壓力感受器的敏感性，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，減少M(fèi)g2+和K+的丟失減少心律失常和猝死 。9/20/202237（二）臨床效果及其評(píng)價(jià)為何用？ 1）長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI ARBs不能有效降低循環(huán)中醛固酮的水平。 2）醛固酮有獨(dú)立于Ang以外的對(duì)心肌的

14、不良作用。 9/20/202238（三）臨床應(yīng)用 各種原因引起的心室收縮功能不良導(dǎo)致的CHF，在用了ACEI、受體阻斷劑和利尿劑后仍有嚴(yán)重癥狀者，都應(yīng)給予螺內(nèi)酯。2. 用ACEI+醛固酮受體拮抗藥（螺內(nèi)酯），可以完全抑制CHF病人的神經(jīng)內(nèi)分泌變化、阻止心室重構(gòu)。需注意高血鉀問(wèn)題。3. ACEI+螺內(nèi)酯+阻斷劑，應(yīng)是目前常規(guī)治療CHF的辦法，地高辛只是在用上述藥物后癥狀仍不能控制的情況下使用。9/20/202239其他正性肌力藥分為兩類：cAMP-依賴cAMP-非依賴 一、 cAMP-依賴的正性肌力藥9/20/202240 受體激動(dòng)藥，多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺(dobutamine)

15、扎莫特羅(xamoterol)異波帕胺(ibopamine)等； 磷酸二酯酶(PDE)抑制藥:米力農(nóng)(milrinone)氨力農(nóng)(amrinone)衣諾昔酮(enoximone)等。9/20/202241（一）正性肌力的作用機(jī)制 受體激動(dòng)藥: 興奮- 受體，激活A(yù)C，cAMP PDE 抑制藥：抑制PDE , 減少cAMP的降解cAMP 。 cAMP 開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流 增加， 正性肌力； 刺激心肌和平滑肌細(xì)胞SR 攝鈣，正性 心肌松弛性，擴(kuò)血管。 9/20/202242（二）臨床療效及其評(píng)價(jià)在CHF時(shí)，本類藥的作用難以體現(xiàn)。原因如下：在CHF時(shí)，1 受體下調(diào)，擬交感N藥

16、作用有限。 在CHF時(shí)，PDEIII減少了30-50%，因此PDE抑制劑的作用減弱。 大多數(shù)藥物，長(zhǎng)期用，不能改善患者的運(yùn)動(dòng)能力，反而增加死亡率。 推薦可采用短效的注射用制劑，治療嚴(yán)重的終末期CHF。9/20/202243二、 cAMP-非依賴的正性肌力藥強(qiáng)心苷：通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，如洋地黃類維司力農(nóng)(vesnarinone)：刺激肌膜的鈉通道和/或抑制鉀通道鈣增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫馬唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。9/20/202244二、cAMP-非依賴的正性肌力藥（一）作用機(jī)制 增加心肌細(xì)胞的 Ca2+內(nèi)流，可以通過(guò)：抑制

17、Na+/K+ -ATP酶（洋地黃）； 阻斷延遲整流鉀通道來(lái)延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程（維司力農(nóng)(vesnarinone) ； 增加Ca2+對(duì)收縮蛋白的敏感性（鈣增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫馬唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等）。 9/20/202245（二）臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)1、維司力農(nóng)： 激動(dòng)鈉通道、阻滯鉀通道、使鈣增敏和選擇型PDE 抑制特性的藥物，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的活化。 但既使應(yīng)用小劑量，該藥仍能增加病人的死亡率。 9/20/2022462. 鈣增敏藥：通過(guò)增加肌鈣蛋白C對(duì)Ca2+的敏感性，并延長(zhǎng)它們與Ca2+的結(jié)合時(shí)間，而增加心肌收縮力。不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+

18、超載 。但目前幾乎所有研究中的這類藥物都具有PDE-抑制劑的作用，因而不提高患者的生存率。 尚未被目前的治療指南認(rèn)可或接受，但可能是抗CHF藥物研究的潛在靶點(diǎn)。9/20/202247 其他正在開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)中的藥一、內(nèi)皮素拮抗藥（endothelin antagonists） 選擇性的ETA受體拮抗藥和非選擇性的（ETA和ETB受體）拮抗藥，可以改善CHF的動(dòng)物模型的心功能。 而選擇性ETB拮抗藥則降低CO、增加全身血管的阻力和心臟灌注壓，對(duì)CHF不利。9/20/202248二、中性內(nèi)肽酶抑制劑 Neutral endopeptidase inhibitor, NEPINEP是存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的一個(gè)含鋅肽酶，是多種利鈉肽的降解酶。 NEPI可以抑制NEP, 減少利鈉肽的迅速降解，提高ANP水平，擴(kuò)張血管、利尿、利鈉。9/20/202249三、人重組B-型利鈉肽(Human B-type natriuretic p