工藝驗(yàn)證指南簡(jiǎn)介2022年02

1、 1FDA工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例簡(jiǎn)介編者按：美國(guó)食品藥品治理局(FDA)1 24 日在其官方網(wǎng)站上公布了名為工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例工業(yè)指南的最終版本這個(gè)指南的草案版曾于2022年11月在FDA 官方網(wǎng)站上公布。這個(gè)指南一經(jīng)公布，就在美國(guó)以及很多國(guó)家并為相應(yīng)工作的開(kāi)展做預(yù)備。本報(bào)第一時(shí)間得到了業(yè)內(nèi)專家對(duì)該文件概要的工藝驗(yàn)證：一般原則與慣例工業(yè)指南以下簡(jiǎn)稱指南在兩年多(ISPE)、美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)(PDA)意見(jiàn)，足見(jiàn)世界制藥行業(yè)對(duì)此文件的關(guān)注程度。1987 5 11日，F(xiàn)DA公布了一個(gè)通告，宣布了工藝驗(yàn)證的一般原則指南(1987年版)的問(wèn)世。日前公布的指南作為1987 年版本的第一FDA 198

2、7 年指南首先引入的根本原則相全都。FDA 建議的“21 cGMP基于風(fēng)險(xiǎn)的方法”術(shù)，以及實(shí)施現(xiàn)代風(fēng)險(xiǎn)治理和質(zhì)量治理體系的工具和概念?？v觀指南以清楚地覺(jué)察，其理念就是這些年來(lái)國(guó)際上始終推舉的，基于科學(xué)、基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量體系化過(guò)程。但這個(gè)文件并沒(méi)有在工藝驗(yàn)證方面規(guī)定證明工藝有效性所需要的驗(yàn)證次數(shù)，因此，相關(guān)的具體操作還要參考其他的指南性文件。指南概要指南的正文局部有七章。在正文局部以外還有“術(shù)語(yǔ)”與“參考文件” 兩個(gè)章節(jié)?？傮w上來(lái)說(shuō)ICH-Q8、Q9 與 Q10的根本理念。筆者現(xiàn)簡(jiǎn)潔介紹如下：第一章：簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介中指出，工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品生命周期相聯(lián)系。這個(gè)觀點(diǎn)是指南的一個(gè)支柱，其貫穿了文件的始終。這一章

3、中規(guī)定了指南的適用范圍，包(藥物和醫(yī)療設(shè)備)中的藥物成分和原料藥。不包括：A 型加藥產(chǎn)品與加藥飼料、醫(yī)療器械、膳食補(bǔ)充劑，以361 節(jié)下的移植用人體組織。對(duì)于現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的自“商業(yè)制造(commercial manufacturing)”來(lái)代替草案版指南中的“商業(yè)生產(chǎn)(commercial production)”。而我國(guó)的文件中對(duì)“制造(manufacturing)”與“生產(chǎn)(production)”的概念并沒(méi)有進(jìn)展區(qū)分實(shí)際上二者是有區(qū)分的。其次章：背景2022 FDA 所建議的“21 cGMP基于風(fēng)險(xiǎn)的方法”中對(duì)某些目標(biāo)的建議，特別是關(guān)于在藥品生產(chǎn)中使用先進(jìn)技術(shù)，以及實(shí)施現(xiàn)代風(fēng)險(xiǎn)治理和質(zhì)量

4、治理體系的工具和概念。在這一章下又分了兩個(gè)小節(jié)：工藝驗(yàn)證與藥品質(zhì)量；工藝驗(yàn)證方法。工藝驗(yàn)證與藥品質(zhì)量小節(jié)中闡述了有效工藝驗(yàn)證的意義，并強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量原于設(shè)計(jì)(QbD)能得到充分的保證。同時(shí)指出對(duì)每一步生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)展把握的目的。本指南將工藝驗(yàn)證定義為收集并評(píng)估從過(guò)程設(shè)計(jì)階段始終到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來(lái)確立科學(xué)證據(jù)，證明該過(guò)程能夠始終如一地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動(dòng)。”在這個(gè)小節(jié)中，工藝驗(yàn)證活動(dòng)被描述為三個(gè)階段。第一階段過(guò)程設(shè)計(jì)：在該階段，基于從開(kāi)發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的學(xué)問(wèn)確定商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程。其次階段過(guò)程確認(rèn)：在這一階段，通過(guò)對(duì)已經(jīng)設(shè)計(jì)的過(guò)程進(jìn)展評(píng)

5、價(jià)來(lái)推斷其能夠進(jìn)展重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。第三階段持續(xù)過(guò)程核實(shí)：過(guò)程的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。該工藝驗(yàn)證的三個(gè)階段與ICH-Q10 的產(chǎn)品生命周期理念是完全全都的。這個(gè)小節(jié)中還有一個(gè)亮點(diǎn)，那就是強(qiáng)調(diào)了企業(yè)在工藝驗(yàn)證前要明確的四個(gè)方面：了解變異來(lái)源、檢測(cè)變異的存在與程度、了解變異對(duì)過(guò)程及最終對(duì)產(chǎn)品屬性的影響，以及使用與過(guò)程和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的方法來(lái)把握變異。本小節(jié)中增加了一個(gè)在草案版指南中所沒(méi)有的條款，該條款可能與我國(guó)開(kāi)發(fā)與確認(rèn)工作以及制造閱歷所獲得的學(xué)問(wèn)來(lái)持續(xù)改進(jìn)其過(guò)程”去沒(méi)有用現(xiàn)代方法開(kāi)發(fā)產(chǎn)品與工藝驗(yàn)證過(guò)程的問(wèn)題。第三章：工藝驗(yàn)證的法律與法規(guī)要求這一章主要是描述指南的法律與法規(guī)根底，即

6、指南是基于美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)(CFR)以及cGMP制定的。第四章：建議這一章是作為指南的中心，對(duì)現(xiàn)代的工藝驗(yàn)證進(jìn)展了具體的描述。過(guò)程設(shè)計(jì)、其次階段過(guò)程確認(rèn)、第三階段持續(xù)過(guò)程核實(shí)，其具體地描述了在每個(gè)階段工藝驗(yàn)證的目標(biāo)。第五章：過(guò)程性能確認(rèn)批次的同步放行只有在極少數(shù)狀況下，同步放行才有可能，即在產(chǎn)品放行之前，該產(chǎn)品(需求有限產(chǎn)品)和放射FDA 聯(lián)系。對(duì)同(根本緣由)的狀況下能夠馬上實(shí)行行動(dòng)。此外，對(duì)于在同步放行下制造的每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)馬上放入穩(wěn)定性程序中。第六章：文件文件對(duì)驗(yàn)證生命周期中的每一個(gè)階段都格外重要周期所需要的文件進(jìn)展了說(shuō)明。由于驗(yàn)證生命周期期間的程度和類型的文檔所要求的cGMP是不同的，因此所

7、需要的文件也不同。第七章：分析方法本章指出，在開(kāi)發(fā)階段，并不需要驗(yàn)證的分析方法，但必需科學(xué)合理。2 3階段，分析方法應(yīng)符合cGMP要求。影響深遠(yuǎn)指南的公布，不僅僅涉及到工藝驗(yàn)證，也對(duì)與工藝驗(yàn)證相關(guān)的工作產(chǎn)生了或馬上產(chǎn)生重大的影響?？偨Y(jié)起來(lái)有三點(diǎn)：加強(qiáng)了研發(fā)與質(zhì)量治理的聯(lián)系GMP 并沒(méi)有將研發(fā)包括在內(nèi)，而將研發(fā)包括在質(zhì)量體系中是現(xiàn)在治理體系的根本要求。就工藝驗(yàn)證本身來(lái)講，工藝驗(yàn)證從什么時(shí)間開(kāi)頭，工藝驗(yàn)證要驗(yàn)證哪些指南的公布，從根本上解決了這個(gè)問(wèn)題。該指南中對(duì)工藝驗(yàn)證第一階段 的目的也已經(jīng)進(jìn)展了說(shuō)明。同時(shí)ICH-Q8 公布后，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念已經(jīng)進(jìn)入制藥領(lǐng)域，但是， 除了藥申報(bào)所要求的文件以外，

8、GMP符合性的現(xiàn)場(chǎng)檢查與審計(jì)中涉及的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念并不多。另外，由于很多開(kāi)發(fā)尤其是開(kāi)發(fā)的早期是不 在質(zhì)量治理把握下的，所以研發(fā)與質(zhì)量治理的聯(lián)系并不格外嚴(yán)密。而指南對(duì)產(chǎn)品立項(xiàng)后的開(kāi)發(fā)、放大，以及商業(yè)化制造過(guò)程各個(gè)階段的任務(wù)與目的 都進(jìn)展了標(biāo)準(zhǔn)，這就加強(qiáng)了研發(fā)與質(zhì)量治理的聯(lián)系，從而標(biāo)準(zhǔn)了研發(fā)工作。成為現(xiàn)場(chǎng)檢查的依據(jù)FDA 公布工藝驗(yàn)證指南修訂草案后，很多監(jiān)管與審計(jì)人員都將其理念用于現(xiàn)場(chǎng)的檢查或?qū)徲?jì)中，但由于這個(gè)文件尚處于草案階段，很多條款還沒(méi)有固定下來(lái)，在現(xiàn)場(chǎng)檢查或?qū)徲?jì)中也僅僅作為探究代工藝驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)，可以估量，在不久的將來(lái)，無(wú)論是FDA或其他的相關(guān)國(guó)際現(xiàn)場(chǎng)檢查或?qū)徲?jì)都將使用這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)的相

9、關(guān)現(xiàn)場(chǎng)檢查，特別是批準(zhǔn)前檢查也有可能使用這個(gè)理念。對(duì)實(shí)施工藝驗(yàn)證影響廣泛指南對(duì)工藝驗(yàn)證的影響可能是最直接的了。它不僅僅對(duì)現(xiàn)今的工藝驗(yàn)證方法提出了挑戰(zhàn)，更重要的是從質(zhì)量體系層面到具體實(shí)施層面都有重大影響。在質(zhì)量治理體系層面上，除了前面說(shuō)的質(zhì)量體系范圍以外，今后，還要對(duì)現(xiàn)在的驗(yàn)證總方針、工藝開(kāi)發(fā)、放大總要求等進(jìn)展修改，以便滿足指南的要求。從實(shí)施層面上可能涉及得更廣泛，例如，工藝驗(yàn)證方案、工藝驗(yàn)證報(bào)告，以及工藝驗(yàn)證批準(zhǔn)。挑戰(zhàn)降臨我國(guó)是原料藥生產(chǎn)大國(guó)，GMP 的實(shí)施比歐美晚，水平也有差距；另外，我國(guó)的相關(guān)工藝開(kāi)發(fā)還是用傳統(tǒng)的方法，相對(duì)歐美也比較落后，并且主要以仿制藥為主，具有自主學(xué)問(wèn)產(chǎn)權(quán)的藥品品種稀有。筆者通過(guò)對(duì)在上述指南草案公布后的一些審計(jì)資料進(jìn)展分析覺(jué)察，我國(guó)制藥行業(yè)的開(kāi)發(fā)存在重大的問(wèn)題，主要包括以下方面：GMP 的要求進(jìn)展，很多狀況僅僅是工藝走通而已，對(duì)于商業(yè)化制造還缺乏很多的要素特別是指南中所要求的要素?，F(xiàn)在一些企業(yè)為了彌補(bǔ)這樣的問(wèn)題，不得不進(jìn)展二次開(kāi)發(fā)。二是在技術(shù)轉(zhuǎn)移中僅是對(duì)工藝過(guò)程的轉(zhuǎn)移，而沒(méi)有將在相應(yīng)的開(kāi)發(fā)過(guò)程另外一個(gè)需要我們特別關(guān)注的是，我國(guó)的