藥品GMP檢查指南生物制品

1、機構與人員檢查要點藥品生產和質量管理的組織機構對做好藥品生產全過程監(jiān)控至關重要；適當?shù)慕M織機構及人員配備是保證藥品質量的關鍵因素；人員的職責必需以文件形式明確規(guī)定；培訓是實施藥品GMP工作中的重要環(huán)節(jié)。0402生物制品生產企業(yè)生產和質量管理負責人是否具有相應得專業(yè)知識(細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、醫(yī)學、藥學等)，并具有豐富的實踐經驗以確保在其生產、質量管理中履行其職責。1主管生物制品生產企業(yè)的生產和質量管理的企業(yè)負責人應具備醫(yī)藥及生物學等方面的專業(yè)知識和實踐經驗才能確保其在生產、質量管理中履行職責。生物制品是藥品的一大類別。生物制品是應用普通的或以基因工程(Genet

2、icEngineering)、纟田胞工程(CellEngineering)、蛋白質工程(ProteinEngineering)、發(fā)酵工程(FermentationEngineering)等生物技術獲得的微生物(田菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲等)、田胞及各種動物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過程是生物學過程和無菌操作過程，并用于預防、治療、診斷疾病的藥品。我國目前生產和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產企業(yè)所生產的品種各不相同，基于生物制品起始原輔材料、生產制備過程及質量控制等的固有特性，田菌類或病毒類疫苗(包括毒素、類菌素、抗毒素及抗血清等)生產企業(yè)的生產和質量管理負責

3、人應具備田菌學或病毒學、生物化學、分子生物學、免疫學、流行病學等方面的專業(yè)知識；田胞因子及其他活性生物制劑生產企業(yè)，應具備生物化學、免疫學、分子生物等方面的專業(yè)知識；DNA產品生產企業(yè)，應具備現(xiàn)代生物技術、分子生物學、遺傳學、免疫學等方面的專業(yè)知識；體內及體外診斷試劑生產企業(yè)應具備生物學、免疫學、生物化學等方面的專業(yè)知識；血液制品生產企業(yè)，應具備生物化學、分析生物學、病毒學等方面的專業(yè)知識。2本項規(guī)定應具備的相應專業(yè)知識，也不可機械地局限到一個人所學的具體專業(yè)學科。例如：醫(yī)學、藥學、生物學專業(yè)的，通過學習和培訓可以過得和掌握分子生物學、細菌學、病毒學、免疫學等方面的專業(yè)知識和實踐經驗；化學或其

4、他學科專業(yè)的通過學習和培訓同樣可以獲得和掌握生物學、分子生物學和微生物學等專業(yè)知識和實踐經驗。實踐經驗的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關鍵在于學習和掌握的程度，學以致用，學習和掌握了相應專業(yè)知識是手段，最終目的是運用學習和掌握i的專業(yè)知識和實踐經驗，確保在生產、質量管理中發(fā)現(xiàn)問題和解軍問題。0702從事生產制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產的制品和所從事的生產操作進行專業(yè)（衛(wèi)生學、微生物學等）和安全防護培訓。1生物制品生產企業(yè)人員均進行專業(yè)培訓?！叭w人員”不僅包括所有從事制品生產和質量檢驗操作的生產、質量檢驗人員，也包括進入車間和在實驗室從事清潔及維修工作的所有清

5、潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進入車間和實驗室調查、監(jiān)督及處理問題的企業(yè)領導及其相應部門管理人員，以上人員都必須接受培訓，了解和熟悉該企業(yè)所生產制品的基本特性和注意事項。2“全體人員”，除進行專業(yè)培訓外，還必須進行安全防護培訓。有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細菌、病毒等）或動物及人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規(guī)定進行特定操作和處理，對接觸者有一定的感染危險性，甚至危及其生命健康，還可能污染環(huán)境，嚴重的可造成重大的災難性事故。因此，對生物制品生產企業(yè)“全體人員”，特別是進入省查車間，有可能接觸感染材料的人員，必須進行相應生物安全防護教育和培訓，務必使進入

6、生產車間或檢驗室的所有人員，了解什么地方有感染危險存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發(fā)事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼內等），以確保生產和人員安全。二廠房與設施檢查要點藥品生產的廠房與設施是實施藥品GMP的先決條件，其設計布局和建造應能有效避免交叉污染和差錯事故，便于清潔及日常維護。*2201生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等加工或灌裝是否同時在同一生產廠房內進行。本項所舉的生物制品生產中涉及到的專業(yè)術語均有特定含義，而且又是關系到高危致病因子的安全生產和防護的重大問題，

7、必須明確該項規(guī)定的具體要求：1凡用于疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、抗血清、DNA重組產品等生產用菌種、毒種、工程菌種、細胞、工程細胞均為生產用菌、毒種和細胞。生產用菌、毒種和細胞須經國家藥品監(jiān)督管理部門批準，除此之外的其他菌、毒種及細胞，均為非生產用菌、毒種及細胞。為了確保生產的安全、有效，只有經檢定符合要求并經國家藥品監(jiān)督管理部門批準的上述生產用菌、毒種及細胞才能進入生產車間，其他非生產用菌、毒種及細胞一律不得進入生產車間。2如該疫苗生產車間或重組產品生產車間，需交替生產不同制品，必須進行有效清潔、消毒和驗證后，后一種制品生產用的菌種或毒種或生產用細胞才能進入車間。3強毒細菌及病毒株與弱毒細菌

8、及病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時在同一實驗室內進行檢定實驗，更不允許在同一生產車間內進行強毒和弱毒的疫苗生產制備。強毒與弱毒是指用于生產的細菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類菌、毒株。例如：用于生產乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產滅活疫苗所用毒力強的菌株及病毒株為強毒株(StrongToxixityStrain)。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很低，毒力穩(wěn)定并保留自然相應免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來制備生產疫苗。一般生產減毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病

9、毒株為弱毒株或減毒株(AttenuatedStrain)。4疫苗生產的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產操作區(qū)在車間布局時必須嚴格分開，決不允許在同一生產區(qū)域既生產“活毒”，又生產“死毒”。死毒與活毒是指用強毒的細菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個生產階段。滅活疫苗生產時，第一階段是采用從自然界分離的毒力強、抗原性好的強毒細菌菌株或病毒株進行大規(guī)模培養(yǎng)制備。制備出的細菌原液或病毒原液以及使用過的培養(yǎng)設備和器材含有大量的活細菌或活病毒體，稱之為“活毒”(LiveMicroorganism),這些活培養(yǎng)物具有致病性，必須在規(guī)定的相互獨立的潔凈區(qū)生產區(qū)進行制備。在第二階段，細菌原液或病毒原液收獲后加入

10、一定量甲醛或其他適宜滅活劑,在規(guī)定溫度和時間內將活細菌或活病毒全部殺死,變成對人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒(InactiveMicroorganism)。5類毒素生產的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個生產操作區(qū)域在車間布局及空調凈化系統(tǒng)等方面都是必須嚴格分開的,不允許在同一生產區(qū)域,既生產脫毒前制品,又生產脫毒后制品。脫毒前和脫毒后是指類毒素的不同生產階段。第一階段,將產毒素菌株(如破傷風梭菌、白喉桿菌等)在其適宜條件下進行繁殖培養(yǎng),使其生產出大量外毒素。毒素對人體是有致病性的,這一生產階段稱之為“脫毒前”。毒素經加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑,在規(guī)定溫度和

11、時間內,將毒素脫去毒性,變成為類毒素,類毒素失去羅勒毒素的致病性,但保存相應抗原性和免疫原性。對人體安全的類毒素稱之為“脫毒后”。6血液制品生產車間與疫苗、抗血清制品不能共用,其生產廠房必須為獨立的建筑物。血液制品(BloodProducts)是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經血液傳播疾病的潛在危險性，從而影響其他產品，反之，其他各類制品也可能對血液制品有用現(xiàn)行的檢驗方法無法鑒別或檢出的潛在影響。*2202生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細

12、胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等貯存是否嚴格分開。解釋說明因為生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而獲得的微生物細胞及各種動物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無機物不一樣，都是生物活性物質，其成分含有豐富的蛋白質、酶、血漿等營養(yǎng)物質，因此菌種一般在28攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在-40攝氏度-70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細胞要凍于-130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在-20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液及半成品），血液制品的不同組成都分別規(guī)定有其適宜存放溫度。生物制

13、品的成品只有存放于上述規(guī)定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。在生物制品生產過程中，除細菌、病毒和細胞培養(yǎng)一般需要在3537攝氏度外，其余操作制備過程，各種制品還有各自規(guī)定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應罐內進行，細菌及病毒疫苗的純化宜在28攝氏度進行，重組產品的過濾、純化、提取應在28攝氏度冷柜內進行。1為確保生物制品生產的安全有效性，避免造成差錯或重大事故，要求以下各項貯存要嚴格分開，不允許混合貯存。1.1生產用菌、毒種、與非生產用菌、毒種；1.2生產用細胞與非生產用細胞；1.3強毒與弱毒的菌、毒種；1.4死毒與活毒的細菌原液和病毒原液；1.5脫毒前與脫毒后的制品；1

14、.6減毒活疫苗與滅活疫苗；1.7預防用生物制品、基因重組制品的種子三級批；1.8原液、半成品和成品2血液制品各工序中間品要專庫保存。*2203不同種類的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開。1不同種類的細菌活疫苗和不同種類的病毒活疫苗，不允許同時在同一生產車間進行生產。無論是細菌類減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質炎活疫苗、風疹活疫苗等），在生產制備全過程中（生產用菌種或毒種啟開復蘇擴增培養(yǎng)發(fā)酵罐培養(yǎng)或轉瓶培養(yǎng)菌液或病毒液收集細菌原液或病毒原液配制貯存灌封真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態(tài)（即都含有大量的活細菌或病毒），并且這些活疫苗

15、在規(guī)?；a制備過程中，所生產出的減毒活細菌數(shù)量或病毒數(shù)量是極其巨大的，因此，不允許同時在同一生產車間進行生產。2有些活疫苗所采用的生產用菌、毒種的生物學特性相接近，且其生產工藝及所用培養(yǎng)基或細胞基質相接近（例如麻疹、風疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車間進行交替生產時，必須在一種活疫苗生產、灌封完成后，進行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經驗證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產車間進行后一種活疫苗的處理。3本項中所說“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類減毒活疫苗、菌苗的生產制備全過程。*2004強毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。1“強

16、毒微生物”是指在我國衛(wèi)生部頒布的中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法中規(guī)定的“一類、二類”菌種和毒種。菌種分類是根據(jù)其危害性決定（包括實驗室感染和感染后發(fā)病的可能性、癥狀輕重及愈后情況、有無致命危險及有效的防止實驗室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實驗室感染、我國有否此種及曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險程度的大小，我國的菌種分為四類。（1）一類：實驗室感染機會多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預防方法，傳染性強，對人群危害性大的烈性傳染病，包括國內未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括EI-tor弧菌）；天花病毒、

17、黃熱病毒（野毒株）、新疆出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（Lassa）病毒、馬堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴B病毒）；粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。2）二類：實驗室感染的機會較多，感染后癥狀較重及危及生命，發(fā)病后不易治療及對人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風分枝桿菌、結核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國內尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國外引起腦脊髓炎及出血熱的俄其他蟲媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝炎

18、病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、Q熱）；鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。3）三類：僅具一般性危險，能引起實驗室感染機會較少，一般的俄微生物實驗室采用一般實驗技術能控制感染或有對之有效的免疫預防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，李斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產莢膜梭菌、破傷風梭菌

19、及其他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、辛德畢斯（Sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質炎病毒、腺病毒、柯薩基（A及B組）病毒、艾柯（ECHO）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風疹病毒；致病性支原體；黃曲毒，雜色曲毒，梨孢鐮刀菌、蛙類霉毒、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。4）四類：生物制品、菌苗、疫苗生產用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類的

20、各種低致病性的微生物菌種。5）對通過分子生物學方法生產的新菌株，應按其原始親本中的最高類別對待。6）不允許進行兩個菌株完整基因組的重組試驗。2第一類和二類“強毒微生物”，實驗室感染機會多，感染后發(fā)病的可能性大癥狀重，并可能危及生命名，是對人群危害性較大的傳染病的菌、毒種。為確?！皬姸疚⑸铩辈僮鲄^(qū)操作的活生物體不向外擴散逃逸，在建造“強毒微生物”操作間或生產制備間時，必須設置氣閘和緩沖區(qū)，與其相鄰區(qū)域保持相對負壓，并建立處理突發(fā)事故的相應規(guī)程和有效措施。（1）該操作實驗室可與其他用途房屋設在一棟建筑物中，但必須自成一區(qū)；該區(qū)通過適當措施與公共走廊或公共部分隔離。（2）進入生物安全防護實驗室，必

21、須通過緩沖通道，通道設兩道連鎖門，在緩沖間進行更衣。（3）生產一類及二類強毒的操作間安裝II級或II級以上生物安全柜，一類及二類強毒微生物操作在上午安全柜內進行。操作區(qū)應設有高壓滅菌鍋或化學清潔裝置等對廢棄物進行原位清毒處理。如需送至生物安全防護區(qū)外進行焚燒的污物和廢棄物須放置于密封袋，并裝入密閉容器內直接送至焚燒爐內焚燒。相對實驗操作間外部，操作間內部保持負壓，相對壓強以-30Pa-40Pa為宜，緩沖間相對壓強以-15Pa-20Pa為宜。生物安全防護操作區(qū)的通風空調系統(tǒng)應為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)系統(tǒng)。為確保操作區(qū)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域，不應采用上送上排的通風設計。操作區(qū)

22、送風應經過初、中、高三級過濾。操作區(qū)的排風必須經過高效過濾和經驗證的滅活方法進行處理，如火焰滅活或消毒劑滅活，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放。生物安全柜排出的經內部高效過濾或滅活處理的空氣可通過系統(tǒng)排風管直接排至大氣中。生物制品生產過程忠的生物安全防護應按照“微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則”辦理。*2205芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過程完成之前使用專用設備。1有些細菌在一定條件下變成圓形或卵圓形的小體，稱之為芽胞。醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厭芽胞菌。（如肉毒酸菌、破傷風

23、梭菌等厭芽胞菌），在對其生長繁殖不利條件下，諸如營養(yǎng)物質缺乏，特別是氮源或碳源營養(yǎng)物質都缺乏，代謝產物逐漸增加，譯碼繁殖體的基因組受到抑制，而譯碼芽胞有關成分的基因組則被激活，致使原來的桿菌或梭狀菌體變成圓形或卵圓形小體，稱為芽胞。芽胞攜有完整的核質、酶系統(tǒng)及合成菌體成分的各種結構，并保存細菌的全部生命必需物質，在適宜條件下可以發(fā)芽又形成細菌的繁殖體。芽胞菌在對其不利生存條件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下來的這種固有特性是其他細菌所沒有的。細菌的芽胞（GemmaBacteria）是微生物中對外周環(huán)境抵抗力最強的生命單元，芽胞在自然界可存活數(shù)十年之久，一般細菌在7080攝氏度熱水中迅速死亡，而芽胞

24、菌在100攝氏度可以耐受2小時以上；在70%乙醇中可存活20年；低溫核干燥對芽胞菌幾乎無任何影響。高壓蒸汽滅菌和焚燒是殺死細菌芽胞的最有效手段。2由于芽胞菌對溫度、濕度、紫外線、化學消毒劑具有很強的抵抗力，一般通用的消毒滅菌方法不能將其殺死，因此，只有在專用生產車間或實驗室對其進行操作處理，使用專用設備和專用器具、物料，除此之外，沒有其他切實可行的辦法。1）生產炭疽桿菌、破傷風梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物須與其他生物制品生產廠房分開。2）芽胞菌操作區(qū)與相鄰區(qū)域保持相對負壓。3）芽胞菌操作區(qū)須有獨立空氣凈化系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)空氣凈化系統(tǒng)。*2206*2207（4）芽胞菌制品的操作直至滅

25、活完成之前必須使用專用設備。*2206*2207（5）芽胞菌制品生產操作中需重復使用的物料和用具必須與其他制品生產所用的物料分開。（6）芽胞菌菌種保存和處理須有安全防護措施和操作規(guī)程等。各類生物制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施是否符合特殊要求。1本項中“各類生物制品生產過程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本檢察指南的2204項第一款，按“中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法”所規(guī)定的第一類和第二類細菌和病毒。2生物制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)、人流、物流應全部分開。3“其空氣凈化系統(tǒng)等設施的特殊要求”，詳見本檢查指南的2204項第2款

26、所述的要求。生物制品生產過程中使用某些特定活生物體階段的設備是否專用是否在隔離或封閉系統(tǒng)內進行。1“某些特定活生物體”是指1）可能有病原微生物的動物臟器組織；2)中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法中所規(guī)定的第一類和第二類強毒細菌和病毒；(3)中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法中所規(guī)定的第一類和第二類強毒細菌和病毒的培養(yǎng)物；2對于上述活生物體：培養(yǎng)和操作所用培養(yǎng)設備及盛裝容器和離心、粉碎、過濾及純化等設備須專用;生產操作間的建造及設施，空氣凈化系統(tǒng)須符合2204項第2款的要求。只有這樣，才能確保這些強毒細菌和病毒活生物體，只局限于規(guī)定的隔離或封閉系統(tǒng)內，不致擴散或逃逸出來。*2208卡介苗生產廠房和結核

27、菌素生產廠房是否與其他食品生產廠房嚴格分開，卡介苗生產設備要專用卡介苗(BacillusCalmette&Guerin,BCG)是采用減毒的卡介菌制備的減毒活疫苗，是給廣大嬰幼兒皮內注射接種的4種EPI制品之一，以預防結核菌感染。1卡介苗生產需獨立建筑物和廠房。2卡介苗生產廠房必須與結核菌類制品生產車間嚴格分開。3卡介苗、結核菌類制品生產廠房要與其他制品生產廠房分開。4卡介苗、結核菌素的生產設備要專用。*2209炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品是否在相應專用設施內生產。1本檢查指南2205項中已陳述：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌等在一定條件能形成芽胞，芽胞對

28、外界環(huán)境抵抗力極強，用一般常規(guī)清潔消毒方法不能將其殺滅，因此，生產炭疽、肉毒及破傷風芽胞菌制品必須在其專用生產廠房內進行。2生產炭疽、肉毒及破傷風芽胞菌制品的生產設備亦必須專用。*2210設備專用于生產孢子形成體，當加工處理一種制品時是否集中生產，某一設施或一套設施中分期輪換芽胞菌制品時，在規(guī)定時間內是否只生產一種制品。基于炭疽等芽胞菌的特性（見2205項）1凡芽胞菌生產均須使用專用設備。2芽胞菌生產車間只能專用，其他制品不能也不允許利用芽胞菌生產車間來進行生產。3因為目前對芽胞菌滅菌最有效的方法是高壓蒸汽滅菌，對生產車間和專用設備的徹底滅菌十分困難。因此，芽胞菌類制品生產最好安排在一定時間內

29、集中生產。4如要在芽胞菌生產車間分期輪換生產下一個芽胞菌制品，必須對生產車間所用專用設備和器材進行徹底高壓蒸汽滅菌，必要時應對芽胞菌進行間歇滅菌（即第一次滅菌處理后，將消毒品放置37攝氏度孵放一定時間，使芽胞體繁育成繁殖體，再進行第二次高壓蒸汽滅菌），這樣才能將全部芽胞體殺死。5高壓蒸汽消毒滅菌和間歇滅菌法均進行驗證。*2211生物制品生產的廠房與設施是否對原材料、中間體和成品存在潛在污染。1所有用于生產的設備，包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)、除菌過濾及超濾設備、洗瓶及灌封系統(tǒng)、凍干機等均應定期進行維修、保養(yǎng)和驗證。這些維修和驗證工作須得到質量檢驗部門的認可，以確保最大限度降

30、低潛在污染。生產設備的配置和維修應在重新裝配好后再進行消毒滅菌，以防止在設備重新裝配過程中發(fā)生污染。2潔凈區(qū)內衛(wèi)生設備的清潔和滅菌尤其重要，應按規(guī)定要求對生產區(qū)衛(wèi)生設備進行經常性徹底清潔。需要消毒的地方，應選擇多種消毒方法交替進行以避免生產耐藥菌株。3在生產車間或隔離區(qū)域進行活生物體操作的過程中和結束后，對有可能污染的區(qū)域和物品，應及時原位消毒清潔，以防止污染擴散。4生物制品生產過程中生產的污物和廢棄物，特別是帶有活生物體的污染物，如不能原位消毒處理，需運送到別處消毒時，須放置在密閉容器內，用專用運輸工具走污物通道，以避免污染擴散和交叉污染。*2212聚合酶鏈反應劑(PCR)的省查和檢定是否在

31、各自獨立的建筑物中進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。1.為避免靶DNA擴增時形成的氣溶膠所造成的交叉污染，聚合酶鏈反應試劑(PCR)生產車間應遠離PCR檢查實驗室，應在PCR試劑生產車間外的建筑物內設置PCR檢查或檢測實驗室。（!）聚合酶鏈反應：對于極微量的靶DNA，運用相應的引物、DNA聚合酶和寡核苷酸，則可將DNA擴增，理論上可無限度擴增放大。引物可以識別靶DNA，以單鏈DNA為模板合成一條新的DNA鏈，使目的靶DNA的拷貝數(shù)大大增加，從而使病毒或微生物DNA分子較易檢測出來，這種核酸檢測技術稱之謂聚合酶鏈反應（PCR）。PCR技術是利用現(xiàn)代生物技術方法在分子水平上對疾病進行診斷，

32、其靈敏度極高。（2）PCR技術對目的靶DNA識別的檢測靈敏度雖然極高，可以在分子水平上對極微量檢測對象靶DNA進行識別和檢測，但是對參與聚合酶鏈反應各種試劑純度要求極高，試劑初度不高，尤其含有有機物等雜質，常易導致假陽性結果；另外，采用PCR技術對被檢測物進行檢測時，需要使目的靶DNA拷貝數(shù)大大增加，大量靶DNA可以通過氣溶膠微細顆粒彌散在檢測實驗室大氣中，造成交叉污染，導致假陽性檢測結果。2.對于在檢驗過程中不會對PCR生產過程造成交叉污染的檢定（如：熒光PCR檢定和經UV酶處理的PCR檢定等），可以在于生產車間相同的建筑物內進行，但必須在不同區(qū)域。*2213生產人免疫缺陷病毒（HIV）等檢

33、測試劑，在使用陽性樣品時，是否有符合相應規(guī)定的防護措施和設施。對使用HIV陽性樣品的操作間或檢測室，須按本檢查指南2204項第2款所列的“微生物和生物醫(yī)學實驗室生物安全通用準則”的二、三級生物安全防護的設計和特殊建造要求進行，以確保該操作期間內的HIV陽性材料不會擴散逃逸出來。人免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV),又稱艾滋病病毒，有I型和II型兩個亞型（HIV-1和HIV-2）,是20世紀70年代末到80年代初，法國和美國學者發(fā)現(xiàn)的危害全人類生病健康的極其嚴重的傳染病病原體。HIV病毒通過注射吸毒、不潔性交、母嬰垂直傳播及使用污染了HIV病毒的血液或血

34、液制品等進行傳播，病毒在體內大量復制，全面破壞和損傷人體免疫系統(tǒng)，造成HIV感染者免疫功能極度低下，甚至完全喪失免疫功能，極易導致繼發(fā)感染而死亡。（2）目前用于艾滋病檢測主要診斷試劑為人免疫缺陷病毒抗體診斷酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒，該試劑盒由用人免疫缺陷病毒I型和II型（HIV-1和HIV-2）抗原（合成肽或基因重組蛋白）包被的微孔板和酶標記抗人IgG及其他試劑組合而成，應用間接法原理（ELISA法）來檢測人血清或血漿中的HIV-1和HIV-2抗體，這種HIV的ELISA試劑盒式用于初篩檢測用，如要對艾滋病確定診斷還要用艾滋病確診試劑。（3）HIV（1+2）ELISA這段試劑盒內除有H

35、IV-1和HIV-2抗原組分、微孔板、酶、顯色劑（底物液A、底物液B）以外，還必須配有隱性對照血清（即HIV抗體陰性的正常人血清）和陽性對照血清（即HIV抗體陽性血清）。陽性對照血清有感染性,為確保HIV試劑生產人員和檢測人員的安全和防止污染環(huán)境，陽性樣品處理應在萬級潔凈區(qū)，并保持相對負壓。*2214生產用種子批和細胞庫，是否在規(guī)定儲存條件下專庫存放，是否只允許指定的人員進入。1生物制品生產企業(yè)必須指派專人對其保存的生產用菌毒種和細胞的容器貼上或固定上該菌毒種和細胞的標示明確的標簽或標牌。這些固定的標簽或標牌應能耐受水汽浸泡或超低溫冷凍，始終保證標簽或標牌的標注名稱、傳代代次、傳代日期等內容清

36、晰可辨。因為菌毒種和細胞的標簽或標牌字跡不清往往導致發(fā)生菌毒種或細胞差錯，造成不可彌補的責任事故。2.生產用菌毒庫和生產用細胞庫，應指派兩人負責保管，其中任何一個人都無法單獨取得菌毒種和細胞。非指定的其他人，未經企業(yè)主管領導特別批準一律不得進入該庫重地。指派保管生產用菌毒種和細胞庫的專人必須對進出庫的菌毒種和細胞庫的支數(shù)(或容器)與實際數(shù)量進行登記清點，不可有差錯。3儲存設施和方法應符合要求。解釋說明(!)生產用菌毒種的種子批系統(tǒng)包括三級種子批。原始種子批(PrimarySeedLot)：一定數(shù)目已驗明其來源、歷史和生物特性的細菌菌株或病毒株，并經臨床研究證明其安全性和免疫原性良好的細菌菌株或

37、病毒株，該原始種子應確保組成單一，并經充分簽定。主種子批(MasterSeedLot)：一定數(shù)量的來自原始種子批的細菌菌株或病毒株，每批制備時應達到一定的數(shù)量，組成均一，并經全面簽定。每次生產時從主種子批中取出1支或數(shù)支用于制備生產疫苗用功能工作種子批。工作種子批(WorkingSeedLot)：從主種子批傳代而得到的活細菌或活病毒，用于生產相關疫苗。一定數(shù)量的源自主種子批的細菌菌株、病毒株，每批制備應達到一定數(shù)量、組成均一，并經全面檢定合格。從工作種子批中取出1支或數(shù)支用于疫苗生產。一般凍干的細菌種子批在28攝氏度保存，有些細菌的菌種如鉤端螺旋體部分血清型菌種，真空冷凍干燥不能存活，仍需在相

38、應斜面或半固體中保存。病毒的毒種，一般可以凍存于-40-80低溫冰箱內保存，有些毒種則需要放置于液氮中保存，總之各種不同的細菌或病毒有其不同的最適保存條件，不可統(tǒng)一要求。(2)細胞庫系統(tǒng)亦分為三級。原始細胞庫(PrimaryCellBank)：一定數(shù)量的經過充分檢查的人、動物或其他來源的細胞、源自單一組織或細胞分裝于容器內，組成均一。主細胞庫(MasterCellBank)：由原始細胞庫的細胞制備而成，分裝于容器內，組成均一。工作細胞庫(WorkingCellBank)：由有線傳代水平的主細胞庫制備而來的均一性細胞懸液，分裝適宜體積于多個容器中，用于疫苗生產。各種病毒所適應不同細胞的原始細胞庫

39、、主細胞庫和工作細胞庫一般保存于液氮罐內。生產用菌、毒種種子批和細胞種子庫，是每個疫苗或重組產品的起始原材料，必須指定專人保管，定期進行全面檢查，以防止在傳代過程中出現(xiàn)差錯或被外源因子污染。（5）生產用菌、毒種種子批和細胞種子庫，至少制備雙份，分別貯存于兩個適宜貯存條件的專門地方，以防止因低溫冰箱停電或液氮罐內液氮干涸造成生產用菌毒種和細胞等變異和死亡。（6）生物制品生產和檢定用的菌種、毒種建立種子批系統(tǒng)，是確保菌、毒種歷史清楚，來源可以追溯，使生產和檢定用的菌種、毒種工作種子批與主種子批和原始種子批在生物學特性和遺傳學特性上保持一致的重要措施。*2215以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生

40、產的制品是否使用專用設備，是否與其他生物制品的生產嚴格分開。本項是對以人血、人血漿或動物臟器、組織為原材料生產血液制品、細胞因子及生產藥品等的生產廠房和設備的要求。1由于人血漿有潛在的病毒污染危害，所以不能與其他生物制品共用相同的生產設備。眾所周知，臨床上廣泛使用的各種血液制品，諸如人學白蛋白、免疫球蛋白及各種凝血因子、人用血液組分制備的各種細胞因子等，都是治療和搶救危重病人的重要生物制品，保證其使用安全是首要問題。上述以人血、人血漿為原材料制備的血液制品、細胞因子都是采用大批量混合人血漿、血液組成成分來制備，而人血液可能被各種病原體所污染，特別是被經血液傳播的相關病毒污染。國內外大量檢測資料

41、已確認，人血或血液制品可能攜帶并傳播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV-1和HIV-2）、人類嗜淋巴細胞I和II型病毒（HTLV-1+2）、丁型肝炎病毒（HDV）、甲型肝炎病毒（HAV）、人類細小病毒（HPV）以及梅素螺旋體、金氏蟲病、弓形體等病原體等，目前人們重點關注的主要是HIV（1+2）、HBV和HCV對人血或血液制品的污染，因為這三種病毒感染率高，危害特別嚴重。2人血漿蛋白和動物蛋白屬于不用種屬免疫原，如果動物蛋白混入人血漿制品，會造成嚴重的過敏反應。所以，也不能與其他生物制品共用生產設備。3為加強血液制品管理，預防和控制經血液途徑傳播的疾

42、病，1996年12月30日國務院頒布的血液制品管理條例規(guī)定。1）國家實行采血漿站統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一設置制度，未經審核批準任何單位和個人不能從事采血漿；（2）必須按國家制定標準，對供血漿者進行健康檢查，根據(jù)國家制定的血漿采集技術操作標準和程序，采用機械采集血漿，并按單人份冰凍保存，不得混裝。（3）新建、改建或者擴建的血液制品生產單位，須經國務院衛(wèi)生行政主管部門進行立項審查，依照藥品管理法規(guī)定審核批準；（4）血液制品生產單位必須達到國家藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定的標準，經審查合格，方可從事血液制品生產。5）嚴禁血液制品生產單位出讓、出租、出借以及與他人共用藥品生產企業(yè)許可證和產品批準文號；（6）血液制品

43、生產單位不得向無單采血漿可許證的單采血漿站或者未與其簽訂質量責任書的單采血漿站收集原料血漿；（7）在原漿投生產之前，必須使用有生產批準文號并經國家藥品檢驗機構逐批檢驗合格的診斷試劑對每一人份血漿進行全面復檢，復檢不合格的血漿不得投料生產；（8）血液制品的生產和產品質量，必須符合國家規(guī)定的標準，血液制品出廠前必須經過質量檢定，不符合國家標準的嚴禁出廠。*2216使用密封系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產生物制品可以在同一區(qū)域同時生產（如單克隆抗體和重組DNA制品）1我國現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范和國際上通行的藥品生產檢查互相承認公約（PIC）藥品生產質量管理規(guī)范指南、歐共體藥品生產質量管理規(guī)范等均明確規(guī)定：使用生

44、物發(fā)酵罐密封系統(tǒng)的一些制品可以在同一區(qū)域或者同時生產，如單克隆抗體和重組DNA產品。2.采用生物發(fā)酵罐這類密封系統(tǒng)生產的單克隆抗體和DNA重組技術設備的產品，從工程菌株或工程細胞接種入發(fā)酵罐，在生物反應器（即發(fā)酵罐）內發(fā)酵培養(yǎng)，直到培養(yǎng)過程完成后菌體收集或細胞收集，發(fā)酵產物通過管道進入純化工序等，這一生產制備全過程都是在封閉系統(tǒng)內進行，正常情況下不會受到外環(huán)境干擾和污染，不會滲漏出來污染周圍環(huán)境。因此，可以允許一些產品在同一發(fā)酵車間內生產或者同時在同一發(fā)酵車間的不同密封系統(tǒng)內進行生產。3非密閉系統(tǒng)不得在同一區(qū)域同時生產。*2217各種滅活疫苗（包括重組DNA產品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活

45、或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗證。各種滅活疫苗、類毒素（脫毒處理后的毒素）及細胞提取物，均不含有致病性活細菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要對這些制品制備過程中進行有效滅活或消毒，即可以與其他無菌制品交替使用公用的灌裝間、灌裝設施和凍干設施。但在一種制品分裝后，必須對使用過的灌封間灌裝設備和凍干設備等進行有效的清潔和消毒，其清潔、消毒效果喲阿定期進行驗證。*2218操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內進行，是否保持相對負壓。1.本項“操作有致病作用的微生物”，是指本檢查指南2204項第1

46、款中所用的中國醫(yī)學微生物菌種寶藏管理辦法中規(guī)定的第一類和第二類的細菌和病毒。2對操作上述第一類或第二類有致病作用的活細菌或活病毒，須在專門區(qū)域內進行，該操作區(qū)與相鄰區(qū)域要保持相對負壓。關于操作有致病作用微生物的操作區(qū)設計、布局、建造及該操作區(qū)空氣凈化及保持相對負壓的要求，參見2004項第2款。*2219有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。1有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)，在本檢查指南2201項第2款中已論述，是指生產各種滅活疫苗時，生產過程的兩個階段：第一階段是采用從自然界分離的毒力強、抗原性好的天然強毒細菌菌株或病毒株，進行

47、大規(guī)模培養(yǎng)制備，這一階段制備出的細菌原液或病毒原液，以及所有使用的培養(yǎng)設備和器材，有大量活的細菌或病毒，又稱之謂“活菌”或“活毒”，這些活培養(yǎng)物（生物體）具有致病性，必須在與相鄰區(qū)域保持相對負壓的有生物安全防護區(qū)域進行生產操作。在第二階段，細菌原液或病毒原液收獲后，加入一定量甲醛或其他適宜滅火劑，在規(guī)定溫度和規(guī)定時間內將活的細菌或活得病毒全部殺死，這時活菌體或活病毒體即變成無活菌或無活病毒了，又稱之謂“死菌”或“死毒”。2各種滅活疫苗生產的這來那個個階段，是緊密相連的過程，但又是必須嚴格分開的過程。為了適應滅活疫苗的生產工藝流程的連續(xù)性，在設計和建造滅活疫苗生產車間時，必須將該滅活疫苗生產車間

48、，分隔成有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)兩個獨立的部分，有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。有菌（毒）區(qū)域的空氣凈化系統(tǒng)采用直排系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)系統(tǒng)。詳見2204項第3款的要求。3血液制品原料（人血漿）可能被經血液傳播的病毒和細菌污染，因此血漿破袋、合并血漿區(qū)與血漿蛋白分離區(qū)的生產設施、設備、用具應嚴格分開。*2220來自危險度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產時，對其排出污物是否有有效的消毒設施。來自危險度二類以上病原體，是指按中國醫(yī)學微生物菌種保藏管理辦法所規(guī)定的第一類和第二類所列的細菌或病毒。1在操作危險屬二

49、類以上病原體（包括細菌或病毒）的活生物體要在防護操作區(qū)域內操作，其通風空調系統(tǒng)應為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風循環(huán)系統(tǒng)，該操作區(qū)通風經初、中、高三級過濾；操作區(qū)排風必須經過高效過濾或其他方法處理，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放；生物安全柜排出的經內部高效過濾得空氣可通過系統(tǒng)排風管排至大氣中。2該生物安全防護操作區(qū)，應設有高壓蒸汽菌鍋或化學消毒裝置來對廢棄物進行消毒處理。如需要運至生物安全防護操作區(qū)外進行焚燒的污物和廢棄物，應裝入密閉容器內高壓消毒后運至焚燒爐焚燒。*2221用于加工處理活生物體的生物制品生產操作區(qū)和設備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。1加工處理活生物體的生物制品

50、生產操作區(qū)的地面、物體、天棚、應光潔、不產生塵粒、易于清潔消毒。因為經常要進行清潔消毒，地面、物體和天棚等應采用能耐受消毒劑或熏蒸消毒的材料。2用于加工處理活生物體的設備，如發(fā)酵罐、凍干機、離心杯等應能原位消毒清潔。其他用于加工處理活生物體的玻璃器皿和不銹鋼用具等亦應在操作區(qū)內先經過高壓消毒或化學消毒后才能清洗。3歐洲共同體藥品生產質量管理規(guī)范對生物制品設備和生產區(qū)的清潔、消毒推薦使用熏蒸消毒法，因為在生產區(qū)有些地方用化學消毒方法不能進行徹底清潔和消毒。WHO于1994年頒布的生物制品生產企業(yè)GMP檢查指南對生物制品生產廠房的設計亦要求能進行薰蒸消毒。*2802生物檢定、微生物限度檢查是否分室

51、進行。解釋說明生物制品不得含有雜菌（有專門規(guī)定者除外），滅活疫苗不得含有活的該菌或活的該病毒。分裝后的制品按規(guī)定要求進行無菌試驗，作為最終檢定。生物檢定：采用微生物、細胞或實驗動物來檢定或判定制品效價及安全性的方法稱為生物檢定法。微生物限度檢查：微生物限度檢查法系指檢測非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔材料受微生物污染程度的一種檢查方法，包括雜菌量及控制菌的檢查。1生物制品無菌試驗應在專用100級潔凈室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。非無菌試驗的其他試驗不得在此無菌試驗室進行。2對用于生產的主細胞庫、工作細胞庫、病毒種子批、對照細胞、培養(yǎng)液以及臨床治療用細胞進行支原體檢查時（包括培養(yǎng)法或DNA染

52、色法）應在專用100級的潔凈操作室或萬級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。3進行生物制品的無菌試驗和支原體檢測的專用潔凈室，不應進行無菌試驗，培養(yǎng)基和支原體培養(yǎng)基的靈敏度檢測試驗，如要做培養(yǎng)基靈敏度測驗，必須在其他操作室進行。4微生物限度檢查時，其被檢測樣品是非無菌制劑，檢測標準允許有限量的真菌或非致病的雜菌存在，因此，微生物限度檢查與生物制品無菌試驗的目的和要求是截然不同的，可在100，000級潔凈室中的100級潔凈工作臺進行。為確保制品無菌試驗檢測結果準確，不受外部環(huán)境的影響，生物制品無菌試驗檢測潔凈室，必須要與微生物限度檢測室分開，不可混用。*3302用于生物制品生產的動物室、質量檢定動

53、物室是否與制品生產區(qū)各自分開。1該項規(guī)定，在文字表達上下不夠準確合理，易使人造成不必要的疑義和誤解。如現(xiàn)行的人用狂犬病疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗，乙型腦炎減毒活疫苗，乙型腦炎滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗、猴腎脊髓灰質炎活疫苗等，都是將疫苗生產用病毒株接種感染地鼠腎細胞或沙鼠腎細胞或猴腎細胞。這些地鼠、沙鼠和猴腎細胞均是原代細胞，只有從活得動物體內取出鮮活的腎臟，消化制備原代細胞才能用于疫苗生產，從解剖動物取腎、消化制備細胞等是有關疫苗生產的不可分開的工藝步驟，只能在疫苗的生產車間內進行。因此，3002項宜改為“用于生物制品生產的動物的繁殖飼養(yǎng)區(qū)、質量檢定動物室是否與制品生產區(qū)各自分開”。2用于

54、生物制品生產的動物繁殖飼養(yǎng)區(qū)，必須與做制品質量檢查用動物室（系指制品異常毒性試驗、熱原試驗以及效力試驗動物室）各自分開，更要與制品生產區(qū)分開。*3003生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實驗動物管理規(guī)定。國家科技部下設中國實驗動物管理委員會，各省、直轄市、自治區(qū)的科技廳（局）設有省級試驗動物管理委員會或試驗動物管理中心，負責制定實驗動物檢測和試驗動物設施評定標準，發(fā)放實驗動物等級合格證書和實驗動物飼養(yǎng)條件證書。因此，GMP認證檢查時，應要求被檢查單位提供省級實驗動物管理部門核發(fā)的“實驗動物登記合格證書”和“實驗動物飼養(yǎng)條件可許證書”。如被檢查單位所用的實驗動物是外購的，應要求被檢查單位

55、提供與出售實驗動物單位簽訂的實驗動物供貨合同及相應實驗動物質量標準，并提供動物供應單位的“實驗動物等級合格證書”（復印件）和“實驗動物飼養(yǎng)條件許可證書”（復印件）。解釋說明1生物制品生產及檢定所用實驗動物按其所攜帶的微生物可分為四個不同等級。（1）普通級動物（一級動物）：應排除人畜共患病及動物烈性傳染病病原體；實驗動物設施為開放系統(tǒng)，要求通風良好，保持清潔。（2）清潔級動物（二級動物）；除應排除人畜共患病及動物烈性傳染病原體外，還應排除影響動物健康的動物傳染病及對動物實驗結果影響大的疾病原體；清潔級動物須在有相應潔凈級別的亞屏障系統(tǒng)內繁殖飼養(yǎng)。（3）SPD動物（三級動物）：除排除普通級、清潔級

56、動物應排除的病原體外,還應排除動物隱性感染的所致干擾動物實驗結果的病原體；SPD動物須在萬級潔凈級別的屏障系統(tǒng)內繁殖飼養(yǎng)。4）無菌動物（四級動物）：無可檢定的一切微生物體，無菌動物必須在規(guī)定潔凈級別的隔離系統(tǒng)內繁殖飼養(yǎng)。5）悉生動物（四級動物）：無菌動物體內植入已知微生物的實驗動物；悉生動物必須如無菌動物一樣在隔離系統(tǒng)內飼養(yǎng)。上述四個等級實驗動物評定標準，以及實驗動物飼養(yǎng)設施要求，國家實驗動物管理部門均已制定有相關標準。2中國生物制品規(guī)程要求有關預防及治療用制品生產及檢定實驗動物小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級動物；雞胚為SPF雞胚。由于到目前為止，能繁殖和供應清潔級以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國

57、內只有中檢所等少數(shù)幾家單位。要達到清潔級以上等級動物，不是建造有潔凈級別的動物飼養(yǎng)室就能達到的，其中還要有無特定病原體動物種群的選育系統(tǒng)和建立對實驗動物病原菌、病毒、寄生蟲等的各種檢定和檢測方法，對動物飼養(yǎng)人員、管理人員和檢測人員的系統(tǒng)培訓，涉及范圍很多，投資成本較高，不是短時間內就能實現(xiàn)的。再如日本、歐盟等國家和地區(qū)，到目前為止，對生產用胚數(shù)量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒有完全采用SPF雞胚。綜上，國家食品藥品監(jiān)督管理局擬在中國生物制品規(guī)程（2005年版）中考慮實施。三、設備檢查要點設備的設計、選型和安裝應有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護。3103生物制品生產使用的管道

58、系統(tǒng)、閥門和通氣過濾是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。藥品生產檢查淮南國承認公約（PIC）1992年頒布的藥品生產質量管理規(guī)范指南“廠房和設備”中要求：生物制品生產管路系統(tǒng)、閥門和通風口過濾器的設計都應便于清潔和滅菌。應鼓勵使用“原位清潔”和“原位滅菌”系統(tǒng)。發(fā)酵罐及其閥門應采用蒸汽徹底滅菌?？諝獬隹谶^濾器應是疏水的，并應驗證其預計使用壽命。歐洲共同體1992年頒布的藥品生產質量管理規(guī)范中亦有上述規(guī)定。2生物制品生產所用的各種反應罐、發(fā)酵罐及其管道等系統(tǒng)和閥門，在生產操作結束后，如不進行徹底清潔和滅菌，在容器、管道系統(tǒng)和閥門處極易殘留生物活性物質，是細菌或病毒生長繁殖的

59、物質基礎，必須及時進行清潔和滅菌。滅菌可以用化學消毒劑，如體積較小的容器、可拆卸閥門和軟管道等可以完全浸沒于化學消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應罐、發(fā)酵罐和不可拆卸的管道、閥門等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應采用蒸汽消毒滅菌。3由于通風口過濾的濾材多為紙板、纖維材料或發(fā)泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、環(huán)氧乙烷消毒、紫外線或輻射消毒等方法，但所用方法需經驗證。*3402注射用水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過濾，儲存是否采用80攝氏度以

60、上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。世界衛(wèi)生組織(WHO)1994年頒布的生物制品生產企業(yè)GMP檢查指南“注射用水系統(tǒng)”中規(guī)定，生物制品生產注射用水應是=80攝氏度循環(huán)貯存，如不是循環(huán)貯存，其注射用水貯存24小時后就要排放掉或轉作其他用途。WHO的上述要求與我國現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范的有關規(guī)定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認證檢查時判定“通過”或“不通過”的依據(jù)，只是希望生物制品生產企業(yè)，能通過努力，朝著WHO的規(guī)定要求去改進。該項規(guī)定中要求生產用注射用水4攝氏度下存放，但并未明確規(guī)定存放時限，這對生物制品生產不合適。因為，如果注射用水的儲存罐和運輸管道消毒滅菌