組胺和抗組胺藥的基本知識

1、組胺和抗組胺藥的基本知識任務二組胺和抗組胺藥的基本知識學習目標知識目標(1)掌握常用Hi、H2受體阻斷藥的藥理作用及其應用；(2)熟悉Hi、H2受體阻斷藥的不良反應及用藥注意；(3) 了解組胺Hi、H2受體的生理活性。能力目標(1)能為患者的變態(tài)反應性疾病選擇合適的抗組胺藥物；(2)使用抗組胺藥時能識別藥物的不良反應，并為康復患者實施預防和治療措施。案例引導小李來自中部城市，趁假期來沿海度假。度假第3日口唇和眼瞼突然腫脹，全身大片風團，奇癢無比，不一會連呼吸也變得困難起來，急送到醫(yī)院，診斷為過敏性尊麻疹。案例分析：急性尊麻疹為常見的皮膚黏膜變態(tài)反應性疾病，其病理基礎是過敏原致體內(nèi)組胺Hi過度興

2、奮，肥大細胞等釋放過敏物質(zhì)，出現(xiàn)過敏癥狀。該患者可用抗組胺Hi受體藥(如氯苯那敏、酮替芬、西替利嗪等)進行治療，同時叮囑患者減少與過敏原接觸，如盡量少食海鮮，避免接觸塵蛾分布多、毛茸茸的物體等。一、組胺及組胺受體激動藥(一)概述組胺(histamine )是一種自體活性物質(zhì)，由組氨酸在組氨酸脫竣酶催化下脫竣而成。幾乎 在體內(nèi)所有組織中都含有組胺，以肥大細胞和嗜堿性粒細胞顆粒中為多見，故組胺在肥大 細胞較多的皮膚、胃腸黏膜、肺和支氣管黏膜組織中分布較高。目前發(fā)現(xiàn)組胺受體有四種亞型，分別為Hi、H2、H3和H4。激動Hi受體可引起肌醇磷脂水解增加和細胞內(nèi) Ca2+增加；激動H2受體使細胞內(nèi)cAMP

3、增加；激動H3受體則可能減少 Ca2+內(nèi)流；H4受體則有可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如精神分裂癥)的發(fā)病。組胺受體分 布及其激動效應見表 8-2-io表8 - 2 - i 組胺受體分布及其激動效應受體類型分 布霰動受體后效應|1支氣管.冏揚迎,子U甲部肌 皮膚血管、匕那九臂 心房肌 局室造中樞神穌末梢收解擴張、逋選件增加正性肌力負性相下黨醒反行目探里細胞 血管心室機 家用結出做分逮增加獷張正性肌力心率加快FT.中樞、外周神弊/精加之而謝節(jié)鍛朧力成及祥放|H.嗜讖性設第胞、骨曲、荊敢越化作用組胺(histamine )藥用組胺為人工合成品，口服無效，皮下或肌內(nèi)注射吸收迅速，但作用維持時間短?！舅幚?/p>

4、作用】對所有組胺受體亞型均有激動作用。激動Hi受體引起多種平滑肌收縮而小血管平滑肌松弛；激動H2受體產(chǎn)生較強的刺激胃酸分泌效應。.心血管系統(tǒng)(1)心臟 激動心臟組胺受體，減慢房室傳導，增強心房肌和心室肌收縮力。大劑量可 致心律失常。(2)血管與血壓 激動血管Hi受體和H2受體均可引起血管擴張。組胺在低濃度時首先激 動Hi受體，產(chǎn)生快速的血管擴張效應，增加毛細血管通透性，引起血壓短暫降低；大劑量 時激動H2受體，引起持續(xù)緩慢的血管擴張，血容量滲透入組織，導致強大的降壓效應。(3)血小板 血小板膜上存在 Hi受體和H2受體。激動Hi受體，可激活磷脂酶 A2,介導 花生四烯酸釋放，調(diào)節(jié)血小板內(nèi)Ca2

5、+水平，促進血小板聚集；激動H2受體，可增加血小板內(nèi)cAMP濃度，抑制血小板聚集。最終效應取決于兩者功能平衡變化的結果。.平滑肌能收縮多種平滑肌，主要與激動Hi受體有關。對各種平滑肌的敏感性不同，健康人支氣管平滑肌不敏感，但哮喘和其他肺部疾病患者對組胺的敏感性可增強i00i000倍，引起支氣管收縮甚至痙攣，小劑量時即可引起呼吸困難；此外，組胺還可影響胃腸平滑肌，大劑 量引起平滑肌收縮，導致腹瀉；作用于子宮平滑肌，可引起孕婦流產(chǎn)或早產(chǎn)。.胃腺在小劑量不影響血壓的使用情況下，組胺即可產(chǎn)生強大的胃腺刺激作用。組胺能激動胃壁 腺細胞H2受體，激活質(zhì)子泵，使胃酸分泌增加，還可作用于胃壁主細胞，增加胃蛋白

6、酶分 泌。.神經(jīng)系統(tǒng)激動外周神經(jīng)末梢的 Hi受體，可引起瘙癢和疼痛；激動中樞Hi受體可產(chǎn)生興奮作用。【臨床應用】 組胺無臨床治療價值，主要用于試驗診斷。(1)胃酸分泌試驗皮下注射磷酸組胺 0.250.5mg,用于鑒別胃酸缺乏的原因。因不良反應多，現(xiàn)已被五肽胃泌素所代替。(2)麻風病輔助診斷皮內(nèi)小劑量注射1 1 000磷酸組胺，可出現(xiàn) 豈重反應”。毛細血管擴張出現(xiàn)紅斑；毛細血管通透性增強，在紅斑位置形成丘疹；最后，通過神經(jīng)軸索反應導 致小動脈擴張，在水腫丘疹周圍出現(xiàn)不規(guī)則紅暈。麻風患者局部神經(jīng)受損，皮內(nèi)注射組胺 不產(chǎn)生三重反應”。(3)組胺氣霧吸入，可用做估計哮喘患者的非特異性支氣管過敏反應。【

7、不良反應及用藥注意】有顏面潮紅、頭痛、低血壓、心動過速、胃腸反應等，過量可引起休克。支氣管哮喘、消 化性潰瘍患者禁用，老年人及心血管疾病者慎用。(二)組胺受體激動藥組胺受體激動藥(histamine receptor agonist )是一類通過激動組胺受體而產(chǎn)生生理活性的 藥物。倍他斯汀(betahistine )【作用與應用】倍他斯汀可激動Hi受體，使血管擴張，該效應較組胺弱而持久。本品還可顯著增加腦部、 內(nèi)耳和前庭的血流量，減輕內(nèi)耳淋巴性水腫，消除內(nèi)耳性眩暈和耳鳴。臨床主要用于治療 內(nèi)耳眩暈癥、耳鳴、血管性頭痛及腦動脈硬化；也可用于缺血性腦血管疾病所致的體位性 眩暈；對各種原因引起的頭痛

8、均有緩解作用。【不良反應和用藥注意】口干、胃部不適、惡心、心悸、皮膚瘙癢等；消化性潰瘍、支氣管哮喘、嗜銘細胞瘤患者 慎用，孕婦、哺乳期婦女及小兒禁用；不宜與其他抗組胺藥物同服。倍他口坐(betazole )倍他陛可選擇性激動 H2受體，主要刺激胃酸分泌，可作為組胺替代品用于胃酸分泌試驗。有較輕的潮紅、乏力、頭痛等不良反應。二、抗組胺藥抗組胺藥(antihistamines )又稱組胺受體阻斷藥( histamine receptor antagonist ),它能 競爭性阻斷組胺與其受體結合，產(chǎn)生抗組胺作用。根據(jù)藥物對組胺受體的選擇性不同可分 為如下四類，其中臨床常用的為Hi受體阻斷藥和 H2

9、受體阻斷藥。(一)Hi受體阻斷藥臨床應用的Hi受體阻斷藥有50余種，這些藥物對 Hi受體有親和力而無內(nèi)在活性，能競爭 性阻斷組胺Hi激動后的效應。根據(jù) Hi受體阻斷藥有無鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用及應用時間的先 后分為兩代。第一代抗組胺藥易透過血腦屏障，阻斷中樞性的組胺受體，導致明顯的鎮(zhèn)靜 和抗膽堿作用，表現(xiàn)為安靜、嗜睡。第二代抗組胺藥不易透過血腦屏障，其中樞鎮(zhèn)靜和抗 膽堿作用弱，大多具有長效特點。常用 Hi受體阻斷藥的比較見表 8 2 2。表822 常用Hi受體阻斷藥的比較【藥理作用】(1)外周作用 阻斷外周Hi受體，緩解支氣管、胃腸道和子宮平滑肌的痙攣癥狀；降低 毛細血管的通透性，減少滲出，從而減輕

10、組織水腫；阻斷血管周圍的Hi受體，可對抗組胺引起的血管擴張和血壓下降。(2)中樞作用 Hi受體阻斷藥易透過血腦屏障進入腦內(nèi)，阻斷中樞性 Hi受體，產(chǎn)生中樞 抑制作用，引起鎮(zhèn)靜催眠效應。中樞抑制作用以異丙嗪、苯海拉明最強。(3)抗膽堿作用本類藥物多數(shù)具有抗膽堿作用，其中樞抗膽堿作用可產(chǎn)生防暈和鎮(zhèn)吐效應，外周抗膽堿作用可引起阿托品樣副作用。(4)其他作用 較大劑量的苯海拉明、異丙嗪等可產(chǎn)生局部麻醉作用和奎尼丁樣作用。某些具有抗5-HT作用的Hi受體阻斷藥(如賽庚咤)可預防偏頭痛發(fā)作?！九R床應用】(i)用于皮膚黏膜變態(tài)反應性疾病的治療。這是Hi受體阻斷藥最主要的用途。(2)止吐及防治暈動病。 Hi受

11、體阻斷藥對暈動病、妊娠嘔吐和放射病嘔吐等有鎮(zhèn)吐作用。由于這類藥物可以增加胎兒畸形發(fā)生率，目前不主張用于妊娠嘔吐的治療。(3)鎮(zhèn)靜催眠。(4)人工冬眠 異丙嗪常作為冬眠合劑的組分應用。【不良反應及注意事項】(i)中樞抑制癥狀常見癥狀有鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力、反應遲鈍等。機械操作者、駕駛員、高空作業(yè)者及精密儀器操縱人員應避免使用，以免發(fā)生意外。(2)消化道反應 厭食、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等。(3)其他不良反應心律失常、粒細胞減少、抗膽堿樣作用等，青光眼、尿潴留、幽門梗阻者禁用。臨床常用的Hi受體阻斷藥物有：異丙嗪、氯苯那敏、苯海拉明、酮替芬、氯雷他定、西替 利嗪、阿伐斯汀等。氯苯那敏(chlorphe

12、namine )氯苯那敏又名撲爾敏，常用其馬來酸鹽制劑。【作用與應用】本品具有中等程度的鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用。主要用于：過敏性鼻炎和上呼吸道感染引起的鼻充血；尊麻疹、枯草熱等，能緩解蟲咬所致的皮膚瘙癢和水腫；與非管體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥如阿司匹林、對乙酰氨基酚等配合使用，能緩解感冒癥狀。【不良反應和用藥注意】可有胸悶、喉痛、嗜睡、乏力、心悸等不良反應。過量則表現(xiàn)為尿潴留、厭食、上腹不 適、皮疹等。老年人適當減量，消化性潰瘍所致幽門狹窄、心血管疾病、青光眼、前列腺 增生等患者慎用。苯海拉明(diphenhydramine )【作用與應用】本品具有抗組胺、鎮(zhèn)靜催眠及鎮(zhèn)咳等作用。可阻斷 H1受體，抑制過

13、敏反應；直接作用于 延髓的咳嗽中樞，抑制咳嗽反射，加強鎮(zhèn)咳藥物的作用。主要用于：皮膚黏膜反應性疾?。患毙赃^敏反應，能減輕輸血或血漿所致的過敏反應；暈動病的防治；帕金森病和椎體外系癥狀； 牙科局部麻醉，1%苯海拉明溶液用于對常用局部麻醉藥過敏者； 鎮(zhèn)靜催眠，用于術前給藥；鎮(zhèn)咳。【不良反應和用藥注意】最常見的不良反應有呆滯、嗜睡、乏力、頭暈、嘔吐、胃腸不適、厭食等；偶見胸悶、咳 嗽、肌張力障礙等。老年人用藥后容易發(fā)生長時間的呆滯或頭暈，應注意防護。酮替芬(ketotifen )【作用與應用】具有很強的抗組胺 Hi受體和抑制過敏反應介質(zhì)釋放的作用，對肥大細胞和嗜酸性粒細胞均 有抑制作用，其抗組胺作用

14、為氯苯那敏的 10倍，屬長效抗組胺藥。臨床上主要用于治療 各種類型的支氣管哮喘，尤其是過敏性哮喘；滴鼻用于治療過敏性鼻炎?！静涣挤磻陀盟幾⒁狻客话憧笻i組胺藥。氯雷他定(loratadine )【作用與應用】本品不易透過血腦屏障，中樞抑制作用弱，抗膽堿作用也弱，可選擇性阻斷組胺Hi受體。臨床上用于緩解一些與 Hi受體有關的變態(tài)性疾病，如過敏性鼻炎、尊麻疹等?！静涣挤磻陀盟幾⒁狻坎涣挤磻l(fā)生率為 2%,主要有頭痛、嗜睡、乏力、口干、視覺模糊、血壓波動、心悸、 肝功能改變、癲癇發(fā)作、乳房腫大等。本品可透過胎盤屏障，亦可進入乳汁，孕婦及哺乳 期婦女慎用。（二）H2受體阻斷藥H2受體阻斷藥能選擇

15、性阻斷 H2受體，抑制胃酸分泌，臨床上主要用于治療胃和十二指腸 潰瘍（詳見抗消化性潰瘍藥”章節(jié)）。知識拓展組胺H3受體位于中樞和外周神經(jīng)末梢前膜，在中樞位于腦皮層、紋狀體和海馬等處。在外 周存在于豚鼠腸系膜動脈交感神經(jīng)末梢、豚鼠回腸、豚鼠氣管和人支氣管膽堿能神經(jīng)末梢，非腎上腺素能神經(jīng)末梢，以及大鼠肺、腹部皮膚和脾臟等處。匕受體激動時，除了可負反饋抑制組胺的合成與釋放外，還能抑制去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿和神經(jīng)肽的 釋放。因此，H3受體調(diào)節(jié)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、呼吸道、血管和心臟等的活動。組胺H4受體的分布與其他組胺受體有較大差異。在骨髓及肺等血細胞較密集的部分，組胺H4受體分布最豐富，尤

16、其是在嗜堿性粒細胞和中性粒細胞中。在脾臟和小腸等部位也有較多分布。另外，在大鼠和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也已檢測到組胺H4受體cDAN陽性信號的表達。根據(jù)組胺H4受體主要分布在免疫器官推測，它在免疫性疾?。ㄈ邕^敏反應、哮喘等）的過程中起著重要作用。另外，根據(jù)組胺1受體在中樞有分布，而且與抗精神病藥氯氮平有較高親和力，推測組胺 H4受體參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缇穹至寻Y）的發(fā)病。小結抗組胺藥物主要阻斷組胺 Hi和H2受體，產(chǎn)生與自體活性物質(zhì)組胺引起的相反的生理效應?？菇M胺藥物競爭性阻斷 Hi受體，可導致血管擴張、血壓下降、毛細血管通透性增加， 繼而引起組織水腫?？菇M胺藥物作用于中樞，還可引起中樞鎮(zhèn)靜作用。抗組胺藥物臨床上 主要用于皮膚黏膜變態(tài)反應性疾?。ㄈ缱鹇檎睿坝糜诜乐螘瀯硬『椭雇?。抗組胺藥物 競爭性阻斷H2受體，則引起平滑肌（如胃腸道、子宮、支氣管平滑肌